吳 軍 沈 豐 曹銀輝 葛海蓉

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，因其早期缺乏特異性癥狀，確診時(shí)50%以上患者已無手術(shù)機(jī)會，而進(jìn)展期胃癌對化學(xué)治療相對敏感，因此化療是其主要治療手段。但老年晚期胃癌患者多有伴隨疾病，對化療耐受性較差。我們采用口服替吉奧膠囊，效果肯定，不良反應(yīng)輕，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我科于2011年3月至2012年3月收治的老年晚期胃癌患者30例，均經(jīng)胃鏡病理學(xué)檢查確診，病理類型為腺癌，確診時(shí)介于Ⅲb～Ⅳ期，不能手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。30例中男性17例，女性13例，年齡66～83歲，中位年齡71歲。所有病例心、肝、腎、肺等功能無明顯異常，血常規(guī)檢查無明顯異常，Karnofsky評分60分以上，預(yù)期生存期3個月以上。所有病例均有至少1個以上可測量病灶，且無嚴(yán)重并發(fā)癥(如消化道出血、梗阻、穿孔等)。病例隨機(jī)均分為觀察組和對照組，2組病例一般資料比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組予以口服替吉奧膠囊，其中體表面積<1.25 m2者，初始劑量為40 mg/次，每日2次，體表面積1.25 ～1.50 m2者，劑量為50 mg/次，每日2次，體表面積>1.50 m2者，初始劑量為60 mg/次，每日2次，連續(xù)服用14天，停7天，為1個周期。對照組予FOLFOX4方案治療，奧沙利鉑85 mg/m2，首日靜脈滴注2 h以上，亞葉酸鈣200 mg/m2，第1～2天靜脈滴注，氟尿嘧啶400 mg/m2，第1～2天靜脈推注，然后600 mg/m2，第1～2天持續(xù)22 h靜脈滴注，每2周重復(fù)1次，為1個周期。2組病例均在治療3個周期后進(jìn)行療效評估。

1.3 療效評價(jià)

按照世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]進(jìn)行評定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，總有效率為CR+PR。不良反應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行評定，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用χ2檢驗(yàn)，P值<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

30例均可進(jìn)行療效評價(jià)。觀察組15例中CR 0例，PR 6例，SD 7例，PD 2例，總有效率40.0%；對照組15例中CR 0例，PR 5例，SD 7例，PD 3例，總有效率33.3%。2組有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2 不良反應(yīng)

觀察組主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，分別為白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少，但與對照組比較，血液學(xué)毒性發(fā)生率低且輕，其中白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少發(fā)生率2組比較，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組中非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、食欲減退及腹瀉、手足麻木、肝腎功能異常，大部分程度僅為Ⅰ～Ⅱ度。2組相比，在手足麻木、惡心嘔吐、食欲減退及腹瀉等方面不良反應(yīng)發(fā)生率，2組比較，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在血小板減少及肝腎功能異常方面，2組比較，P>0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

在我國，胃癌的發(fā)病率和死亡率高居各種惡性腫瘤之首,每年新確診胃癌患者達(dá)30多萬，約占全球的1/3，死亡者占所有惡性腫瘤死亡人數(shù)的23%[3]，嚴(yán)重威脅國民身體健康。由于早期胃癌缺乏特異性癥狀及有效的篩查機(jī)制，約2/3的胃癌在確診時(shí)已屬于不可切除的進(jìn)展期胃癌，失去了手術(shù)治療機(jī)會。即使能夠行胃癌根治術(shù)的患者，也有50%以上在5年內(nèi)出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此以化療為主的綜合治療已成為晚期胃癌的重要治療手段。

胃癌對化療藥物相對敏感，聯(lián)合化療的有效率為30%～50%，5-FU單藥或與鉑類聯(lián)合應(yīng)用方案，目前仍然是治療胃癌的基本用藥。近年來，隨著紫杉類、奧沙利鉑、伊立替康等新藥的不斷開發(fā)，化療藥物有效率有所提高，患者生存期有所延長。幾項(xiàng)Ⅲ期臨床研究選用含多西他賽、奧沙利鉑、希羅達(dá)、伊立替康及S1方案，中位生存期僅接近或略超過1年[4]。晚期胃癌目前仍缺乏公認(rèn)的高效低毒的“金標(biāo)準(zhǔn)”方案。

盡管晚期胃癌至今尚無標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的化療方案，但目前5-FU仍然是公認(rèn)的基本治療藥物[5]。5-FU是抗代謝類腫瘤藥，為細(xì)胞周期特異性藥物，主要抑制S期細(xì)胞，但半衰期短(10～20 min)，為時(shí)間依賴性藥物，易被正常器官和腫瘤組織產(chǎn)生的二氫嘧啶脫氫酶快速降解(達(dá)85%以上)而失活[6]。

替吉奧是近年來新型的1種氟脲嘧啶類抗癌藥物，口服后經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為5-FU，從而起到抗癌效果。有關(guān)實(shí)驗(yàn)表明：替吉奧服用后，其毒性僅為5-FU的1/4～1/7，化療指數(shù)卻為5-FU的2倍[7]。替吉奧最早在日本研發(fā)上市，2004年被推薦聯(lián)合DDP作為胃癌治療基本方案，目前已成為日本治療胃癌的首選藥物，治療晚期胃癌有效率達(dá)44%[8]。替吉奧由替加氟(FT)、吉美拉西(CDHP)和奧替拉西鉀(OXO)通過1∶0.4∶1合成，F(xiàn)T作為5-FU的前體藥物，口服吸收好，具有優(yōu)良的生物利用度，能在體內(nèi)經(jīng)肝微粒體的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)作用轉(zhuǎn)化為5-FU，從而發(fā)揮抗癌作用[9]。CDHP則能夠選擇性抑制肝二氫嘧啶脫氫酶(DPD)，阻止5-FU在體內(nèi)的分解代謝，使5-FU在血漿和腫瘤組織中能夠更長時(shí)間地保持較高的穩(wěn)定血藥濃度，從而增強(qiáng)其抗腫瘤活性，克服了5-FU半衰期短、代謝快的不足。此外，OXO作為S-1的重要成分之一，口服給藥后在消化道分布濃度高，對消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORPT)有選擇性拮抗作用，并通過抑制ORPT阻止5-FU磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU脫氧核苷酸(5-FUMR)，從而降低5-FU在胃腸道的毒性及不良反應(yīng)。與5-FU相比，替吉奧因能持續(xù)維持較高的血藥濃度進(jìn)而取得更佳的療效，因抑制了5-FU的磷酸化而降低了5-FU在消化道的不良反應(yīng)，口服給藥途徑較之靜脈持續(xù)滴注更方便。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，日本目前晚期胃癌的化療，80%使用替吉奧[10]。日本對S-1進(jìn)行了較長時(shí)間大規(guī)模的臨床研究。Koizumi等在完成的一項(xiàng)進(jìn)展期胃癌Ⅱ期臨床研究中(SPIRITS試驗(yàn))發(fā)現(xiàn)，S-1總有效率為46%[11]。FLAGS試驗(yàn)為一項(xiàng)Ⅲ期多中心研究，招募1053例進(jìn)展期胃癌患者，比較順鉑聯(lián)合S-1與順鉑聯(lián)合5-FU方案作為一線治療的療效，主要研究終點(diǎn)是總生存率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，S-1組的總生存率并沒有比5-FU組高，但是，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于5-FU組，S-1組中彌漫型胃癌患者的生存率有所提高[12]。JCOG 9912研究[13]比較5-FU、伊立替康聯(lián)合順鉑或S-1 3種方案作為一線治療方案治療進(jìn)展期胃癌的療效。結(jié)果顯示，3組中位生存時(shí)間分別為10.8個月、12.3個月和11.5個月。在S-1不良反應(yīng)及對生存影響方面，有研究提示：在亞洲患者中，S-1的不良反應(yīng)主要為粒細(xì)胞減少、貧血[14]。S-1聯(lián)合順鉑作為新輔助化療方案，Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率僅為7%[15，16]。S-1最常見Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振和血液學(xué)毒性，總發(fā)生率約6%[17]。Boku等[18]報(bào)道S-1單一給藥與連續(xù)5-Fu靜脈給藥治療無法切除的或轉(zhuǎn)移性胃癌相比較，S-1具有一定優(yōu)勢(P<0.01)。

本組研究表明，口服單藥替吉奧膠囊與目前常規(guī)化療(氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類-FOLFOX方案)的總有效率相近，療效比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在不良反應(yīng)方面，無論血液學(xué)毒性或非血液學(xué)毒性，口服替吉奧均優(yōu)于后者，尤其在神經(jīng)毒性方面，優(yōu)勢更為明顯。

綜上所述，口服單藥替吉奧治療老年晚期胃癌，療效肯定，不良反應(yīng)輕微，口服給藥方便，患者依從性好，值得進(jìn)一步推廣使用。

[1] Miller A B,Hoogstraten B,Staquet M,et al.Reporting results of cancer treatment〔J〕.Cancer,1981,47(1):207.

[2] 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)〔M〕.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:28.

[3] 于世英.臨床腫瘤學(xué)〔M〕.北京:科學(xué)出版社,2006:164.

[4] Wesolowski R,Lee C,Kim R.Is there a role for second-line chemotherapy in adavanced gastric cancer？〔J〕.Lancet Oncol,2009,10(9):903.

[5] 秦叔逵,龔新雷.晚期胃癌化療的現(xiàn)狀和新進(jìn)展〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志,2006,11(9):641.

[6] M Malet-Martino,R Martino.Clinical studies of three oral prodrugs of 5-Fluorouracil(Capecitabine,UFT,S-1):a review〔J〕.The oncologist,2002,7(4):288.

[7] Koizumi W.S-1 plus cisplatin vel～us S-1 alone for first line treatment of advanced gastric cancer.(SPIRI TS trial):a phaseⅢ trial〔J〕.Lancet Oncol,2008,9(3):215.

[8] 王東建.單藥替吉奧治療老年晚期胃癌患者的療效觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2012,27(2):203.

[9] 劉 莉，鄭 盈，張智勇，等.替吉奧單藥口服治療老年晚期胃癌的臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2011,26(3):294.

[10] 白坂哲彥，佃守犬山，夫他新規(guī).經(jīng)口抗癌劑TS-1(S-1)〔J〕.癌癥化學(xué)療法，2001，28(6):855.

[11] Koizumi W，Kurihara M，Nakano S，et al.PhaseⅡ study of S-1，a novel oral derivative of 5-fluorouracil，in advanced gastric cancer.For the S-1 Cooperative Gastric Cancer Study Group〔J〕.Oncology，2000，58(3):191.

[12] Ajani JA，Rodriquez W，Bodoky G，et al.Multicenter phaseⅢcomparison of cisplatin/S-1 with cisplatin/infu-sional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study:the FLAGS trial〔J〕.J Clin Oncol，2010，28(9):1547.

[13] Fuse N，F(xiàn)ukuda H，Yamada Y，et al.Updated results of randomized phaseⅢstudy of 5-fluorouracil alone versus combination of irinotecan and cisplatin versus S-1 alone in advanced gastric cancer(JCOG 9912)〔J〕.J Clin Oncol (Meeting Abstracts)，2009，27(15s):4514.

[14] Kawai H，Ohtsu A，Boku N，et al.Efficacy and safety profile of S-1 in patients with metastatic gastric cancer in clinical practice:results from a post-marketing survey〔J〕.Gastric Cancer，2003，6(Suppl 1):19.

[15] Kochi M，F(xiàn)ujii M，Kanamori N，et al.Neoadjuvant chemotherapy with S-1 and CDDP in advanced gastric cancer〔J〕.J Cancer Res Clin Oncol，2006，132(12):781.

[16] Satoh S，Hasegawa S，Ozaki N，et al.Retrospective analysis of 45 consecutive patients with advanced gastric cancer treated with neoadjuvant chemotherapy using an S-1/CDDP combination〔J〕.Gastric Cancer，2006，9(2):129.

[17] Sakuramoto S，Mitsuru S，Toshiharu Y，et al.Adjuvant c-hemotherapy for gastric cancer with S-1，an oral fluoropy-rimidine〔J〕.N Engl J Med，2007，357(18):1810.

[18] Boku N，Yamamoto S，F(xiàn)ukuda H，et al.Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S-1 in metastatic gastric cancer:a randomised phase 3 study 〔J〕.Lancet Oncol，2009，10(11):1063.