康建，闞全程，張曉堅(jiān)，杜書章 （鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州450052）

強(qiáng)直性脊椎炎（ankylosing spondylist，AS）是一種慢性炎癥性的風(fēng)濕性疾?。?］，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外肘關(guān)節(jié)，并可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和強(qiáng)直。目前，用于改善強(qiáng)直性脊柱炎病情的抗風(fēng)濕藥主要是柳氮磺吡啶（SASP）、甲氨蝶呤（MTX）、來(lái)氟米特（LEF）、雷公藤多苷、生物制劑等，藥物不良反應(yīng)較大，個(gè)體依從性差。白芍總苷（total glucosides of paeony，TGP）是從中藥白芍干燥根部提取的有效成分，具有雙向免疫調(diào)節(jié)、抗炎和鎮(zhèn)痛作用，多項(xiàng)臨床研究［3－16］發(fā)現(xiàn)TGP能有效治療AS，且與其他治療藥物相比具有較多優(yōu)勢(shì)。為更好地為臨床提供使用TGP治療AS的科學(xué)依據(jù)，本文對(duì)國(guó)內(nèi)、外應(yīng)用白芍總苷治療AS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randon clinical trial，RCT）文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，對(duì)白芍總苷治療AS的療效與安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 符合1984年修訂的紐約AS分類標(biāo)準(zhǔn)2的AS患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上輔助使用白芍總苷，口服每次0.6 g，每日3次，連續(xù)使用3～6個(gè)月。對(duì)照組常規(guī)使用SASP等藥物治療AS。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) （1）總有效率；（2）Schoher；（3）紅細(xì)胞沉降率（ESR）；（4）C反應(yīng)蛋白（CRP）水平；（5）Bath AS疾病活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）；（6）Bath AS功能指數(shù)（BASFI）；（7）胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 檢索策略 檢索采取主題詞與自由詞結(jié)合的方式。檢索詞為帕芙林、白芍總苷（甙）、強(qiáng)直性脊柱炎、total glucosides of paeony、TGP、ankylosing spondylist、AS、randomize dcontrolled trial。計(jì) 算 機(jī) 檢 索Cochrane 圖 書 館、PubMed、EMBASE、CBM、CNKI、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（維普），檢索時(shí)間限定為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2012年12月止。

1.3 資料提取 由2名評(píng)價(jià)者分別獨(dú)立完成，通過(guò)瀏覽標(biāo)題和摘要去除不相關(guān)研究，根據(jù)“納入標(biāo)準(zhǔn)”嚴(yán)格篩選合格的研究。由2位經(jīng)訓(xùn)練合格的評(píng)論員按照統(tǒng)一的提取表格獨(dú)立提取包括文獻(xiàn)題目、作者、出處、研究時(shí)間、隨機(jī)方法、失訪情況、組間患者基線可比性、干預(yù)和對(duì)照措施、各組人數(shù)、統(tǒng)計(jì)方法、療效指標(biāo)、研究結(jié)果等資料，交叉核對(duì)后如存在分歧則征求第3位研究者的意見(jiàn)，經(jīng)大家一起討論后解決。如實(shí)驗(yàn)報(bào)告不詳或資料缺乏，通過(guò)郵件與作者聯(lián)系獲取。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)RCT 的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)包括：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）是否做到分配隱藏，分配隱藏是否充分；（3）是否實(shí)施盲法，盲法實(shí)施對(duì)象為試驗(yàn)對(duì)象、醫(yī)務(wù)人員還是結(jié)果測(cè)量者；（4）是否描述退出試驗(yàn)及失訪的情況，如有失訪或退出是否采用意向治療（ITT）分析；（5）基線資料是否可比。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），各效應(yīng)量均以95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)判斷各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)組內(nèi)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床同質(zhì)性時(shí)（P≥0.05，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型，若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05，I2＞50%）時(shí)，分析異質(zhì)性來(lái)源，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，可進(jìn)行敏感性分析。當(dāng)各組間存在明顯的臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，則不合并，進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 檢索出白芍總苷治療AS的文獻(xiàn)126篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)及重復(fù)檢出文獻(xiàn)83篇，進(jìn)一步排除研究對(duì)象、干預(yù)措施和研究結(jié)果不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)25篇，排除4篇與其他文獻(xiàn)存在重復(fù)報(bào)道病例的文獻(xiàn)，最后有14篇文獻(xiàn)共922例病患者納入本研究，其中試驗(yàn)組474例，對(duì)照組448例。納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 納入研究的14項(xiàng)RCT 均采用隨機(jī)分配方法，但未對(duì)分配方法進(jìn)行詳細(xì)表述；3項(xiàng)未詳細(xì)表述分配隱藏的方案；所有研究不知是否采用盲法；1項(xiàng)研究描述退出試驗(yàn)及失訪情況，但未對(duì)失訪及退出作出意向性分析。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本情況Tab 1 Basic characteristics of included studies

圖1 24周時(shí)白芍總苷組與對(duì)照組比較的總有效率的Meta分析圖Fig 1 Meta analysis of the total effective rate of TGP group compared with control group after 24 weeks of treatment

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Methodological quality of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 6個(gè)研究［4，8，11－12，14－15］報(bào)道了治療24周時(shí)的總有效率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝8%，P＝0.36），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示2 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝4.91，95%CI（2.76，8.74），P＜0.000 01］。見(jiàn)圖1。

2.3.2 Schoher 7 個(gè) 研 究［4－5，8－11，15］報(bào) 道 了 治 療24 周 時(shí) 的Schoher，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝30%，P＝0.20），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD ＝－0.04，95%CI（－0.25，0.16），P＝0.67］。

2.3.3 ESR 9 個(gè) 研 究［3－5，8－11，14－15］報(bào) 道 了 治 療24 周 時(shí) 的ESR，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝89%，P＜0.000 01），經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析后，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示2 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［WMD ＝－0.91，95%CI（－5.44，3.62），P＝0.69］。

2.3.4 CRP 6個(gè)研究［4－5，8－11］報(bào)道了治療24周時(shí)的CRP，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝85%，P＜0.000 01），經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析后，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD ＝－1.91，95%CI（－4.34，0.52），P＝0.12］。

2.3.5 BASDAI 4 個(gè) 研 究［3，6，13，16］報(bào) 道 了 治 療12 周 時(shí) 的BASDAI，各 研 究 間 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 異 質(zhì) 性（I2＝95%，P ＜0.000 01），經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析后，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta 分析結(jié)果顯示2 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD＝－1.61，95%CI（－2.99，－0.24），P＝0.02］。

2.3.6 BASFI 3 個(gè) 研 究［6，13，16］報(bào) 道 了 治 療12 周 時(shí) 的BASFI，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝95%，P＜0.000 01），經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析后，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示2 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［WMD ＝－4.17，95%CI（－8.23，－0.12），P＝0.04］。

2.3.7 胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率 11個(gè)研究［1－3，5－9，11，3－14］報(bào)道了治療觀察期末的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝40%，P＝0.08），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝0.45，95%CI（0.31，0.63），P＜0.000 01］。

2.4 偏倚分析和敏感性分析 針對(duì)每個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)均采用漏斗法做了偏倚分析，結(jié)果顯示沒(méi)有偏倚；采用變換效應(yīng)模型和剔除個(gè)別低質(zhì)量研究的方法做了Meta分析結(jié)果的敏感性分析，Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

3 討論

所納入研究在治療24周時(shí)的總有效率Meta分析結(jié)果顯示TGP治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，治療24周時(shí)的Schoher、ESR、CRP等指標(biāo)2組間無(wú)明顯差異，治療12周時(shí)的BASDAI、BASFI等指標(biāo)2組間無(wú)明顯差異，治療觀察期末的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率組間有明顯差異。Meta分析結(jié)果提示，在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)用白芍總苷治療強(qiáng)直性脊柱炎，6個(gè)月療程的總有效率有明顯提高，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較少，而其他疾病評(píng)價(jià)指標(biāo)的改善沒(méi)有明顯變化。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入14篇臨床研究，納入研究的質(zhì)量差異較大，多數(shù)研究存在方法學(xué)質(zhì)量不足的問(wèn)題，無(wú)一篇文獻(xiàn)描述是否實(shí)施分配隱藏，因此可能造成選擇性偏倚，以上因素都可能對(duì)Meta分析結(jié)果造成影響，從而導(dǎo)致由于納入研究的質(zhì)量限制，使得結(jié)果的論證強(qiáng)度有所降低。

納入的14篇臨床研究共922名強(qiáng)直性脊柱炎患者，數(shù)量仍屬偏少，評(píng)價(jià)病情的治療療程不同且較短，因此要想得到更為可靠的證據(jù)，尚需多中心、大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)。

綜上所述，白芍總苷治療強(qiáng)制性脊柱炎具有良好的療效和耐受性，胃腸道不良反應(yīng)有所減輕，為臨床醫(yī)生藥物治療強(qiáng)直性脊柱炎提供了新的參考依據(jù)。

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