羅蓓，譚健鍬，梁勇前 （.佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院藥劑科，廣東 佛山5800；.澳門特別行政區(qū)鏡湖醫(yī)院心內(nèi)科，中國(guó) 澳門550；.佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 佛山5800）

伊曲康唑（itraconazole，ITA）屬于新型廣譜三氮唑衍生物抗真菌藥物，其作用機(jī)制主要是選擇性干擾真菌細(xì)胞色素P450酶的活性，阻斷真菌正常代謝中的羊毛固醇合成麥角固醇，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜損傷而抑制真菌生長(zhǎng)［1］。ITA 注射劑主要用于治療芽生菌病、組織胞漿菌病，以及不能耐受兩性霉素B或經(jīng)兩性霉素B治療無(wú)效的曲霉病，其口服劑型因?yàn)槲帐芟拗疲袁F(xiàn)較少用于深部真菌感染的治療，但對(duì)于皮膚癬菌所致的足趾或／和手指甲癬的治療，ITA 口服劑型仍是理想的選擇?？赡苡捎谶@個(gè)原因，很多醫(yī)院將此藥的口服劑型列入了非限制使用級(jí)抗菌藥物，使門診患者更方便地得到治療。近年來(lái)，ITA 引起的不良反應(yīng)（ADR）時(shí)有發(fā)生，包括一些嚴(yán)重的ADR。為了研究其ADR 發(fā)生的規(guī)律，促進(jìn)臨床合理用藥，筆者通過(guò)文獻(xiàn)檢索收集相關(guān)ADR 報(bào)道，進(jìn)行了一系列分析，供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 檢索《中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)》對(duì)1994 年1月－2012年12月的CNKI期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，其中包括中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)文獻(xiàn)資料。在檢索到的81篇文獻(xiàn)中篩選出符合衛(wèi)生部檢測(cè)中心指定的ADR 診斷標(biāo)準(zhǔn)的一次文獻(xiàn)62 篇，共計(jì)121例。其中《海峽藥學(xué)》報(bào)道例數(shù)最多，44例，其次是《中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志》和《中華皮膚科雜志》各8例，其余61例分布在其他33種期刊上。

1.2 方法 采用回顧性研究方法，總結(jié)以上121例ADR 文獻(xiàn)報(bào)道，收集患者性別、年齡、劑型、用法用量、ADR 表現(xiàn)、累及系統(tǒng)、應(yīng)對(duì)ADR 措施、ADR 轉(zhuǎn)歸情況等相關(guān)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，用χ2檢驗(yàn)判定。所有統(tǒng)計(jì)分析均為雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性水平定為0.05。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS11.0計(jì)算機(jī)軟件處理。

2 結(jié)果

2.1 治療真菌感染病例分布情況 121例真菌感染病例病種分布情況見(jiàn)表1，其中以甲真菌病所占比例最大，其次是皮膚真菌感染、泌尿生殖系統(tǒng)真菌感染等。在張紅娟的43例ADR 報(bào) 道［2］與 張 德 良 的6 例 報(bào) 道［3］中，未 對(duì) 患 者 真 菌 感 染的類型進(jìn)行詳細(xì)記錄，所以這49例病例暫不列入統(tǒng)計(jì)，其余72例真菌感染病例分布情況見(jiàn)表1。

表1 ITA 治療原患疾病分布Tab 1 Category of diseases treated by itraconazole

2.2 年齡與性別的分布 在所收集的121 例ITA 所致ADR 中，男49例，女72例，年齡最小者為4歲，年齡最大者為79歲。所有病例具體年齡與性別分布情況見(jiàn)表2。

表2 ITA 致ADR 性別與年齡分布［例（%）］Tab 2 Distribution of gender and age for the patients with ADR induced by itraconazole［case（%）］

2.3 藥物劑型的分布 在121例ADR 中，確定應(yīng)用了口服劑型的有77例，應(yīng)用注射劑的只有1例。在張紅娟［2］的43例ADR 報(bào)道中，未對(duì)藥物劑型進(jìn)行詳細(xì)記錄，所以這43例病例暫不列入藥物劑型分布統(tǒng)計(jì)，其余78例藥物劑型分布情況：口服劑型77例（98.72%），注射劑1例（1.28%）。

2.4 藥物用法用量的分布 在121例ADR 中，確定用法用量的有70例，另51例未對(duì)藥物用法用量進(jìn)行詳細(xì)記錄，所以這51例病例未列入用法用量分布統(tǒng)計(jì)，其余70例用法用量分布情況：就每日給藥一次而言，100 mg組的ADR 發(fā)生率（63.6%，7／11）明顯高于200 mg組（35.6%，21／59）（P＜0.05）；就 每 日 給 藥 兩 次 而 言，100 mg 組 的ADR 發(fā) 生 率（39.4%，4／11）明 顯 低 于200 mg 組（64.4%，38／59）（P＜0.05）。

2.5 出現(xiàn)ADR 時(shí)間的分布 在121例ADR 中，ADR 發(fā)生的時(shí)間以用藥時(shí)間大于7 d的病例最多，服藥當(dāng)天出現(xiàn)ADR的病例最少。所有病例具體出現(xiàn)ADR 時(shí)間分布情況：＜1 d，6 例（4.96%）；1～2 d，43 例（35.54%）；3～6 d，24 例（19.83%）；≥7 d，48例（39.67%）

2.6 ADR 累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布 在121例ADR 中，累及系統(tǒng)最多的是皮膚及附件，占ADR 總數(shù)的43.80%，其次是泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及胃腸系統(tǒng)等。所有病例出現(xiàn)ADR 累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布情況見(jiàn)表3。

2.7 ADR 轉(zhuǎn)歸情況分布 對(duì)于收集的121例ADR，總體預(yù)后較好，基本痊愈，其中有94 例進(jìn)行了及時(shí)停藥并對(duì)癥處理，有24例只是及時(shí)停藥，未做相應(yīng)處理，有3例未明確記錄處理情況。118例記錄處理情況的病例轉(zhuǎn)歸情況分布見(jiàn)表4。就短于1 個(gè)月而言，單純停藥組的轉(zhuǎn)歸率（79.2%，19／24）明顯低于停藥并對(duì)癥治療組（94.7%，89／94）（P＜0.05）；就超過(guò)1個(gè)月而言，單純停藥組的轉(zhuǎn)歸率（20.8%，5／24）明顯高于停藥并對(duì)癥治療組（5.3%，5／94）（P＜0.05）。

表3 ITA 致ADR 累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布Tab3 Distribution of systems and clinical manifestations involving in ADR caused by itraconazole

表4 ITA 致ADR 轉(zhuǎn)歸情況分布Tab 4 prognosis of ADR induced by itraconazole

3 討論

3.1 治療甲真菌病報(bào)告ADR 數(shù)量多的原因分析 由表1分析可知，ITA 用于治療甲真菌病較其他部位真菌感染多，其次是治療其他皮膚真菌感染。由于ITA 抗菌譜廣，親脂性強(qiáng)，口服能較快進(jìn)入甲根、甲板、甲床及甲板之間的組織，而且能維持較長(zhǎng)時(shí)間的MIC，所以治療甲真菌病時(shí)通常能取得理想的效果。目前ITA 治療甲真菌病現(xiàn)多采用間歇沖擊療法，降低了其不良反應(yīng)發(fā)生率，但由于臨床應(yīng)用頻率較用于其他真菌感染多，所以伊曲康唑致ADR 還是多見(jiàn)于治療甲真菌病。除治療甲真菌病及其他皮膚真菌感染外，另外16例用于治療其他系統(tǒng)真菌感染時(shí)也出現(xiàn)了不同程度的ADR，也應(yīng)該引起我們的重視。

3.2 年齡與性別差異分析 由表2分析可知，ITA 致ADR的高發(fā)年齡段集中在30～49歲的人群中，且女性數(shù)量是男性數(shù)量的一倍，這可能與女性對(duì)藥物敏感性強(qiáng)，耐受性差有關(guān)［21］。但I(xiàn)TA 的ADR 發(fā)生率是否確實(shí)與性別有很大相關(guān)性，由于無(wú)法統(tǒng)計(jì)應(yīng)用ITA 的男女患者構(gòu)成比例，所以仍有待進(jìn)一步探討。李忠亮等［22］報(bào)道，口服伊曲康唑膠囊后，男性、女性在藥物吸收速率上存在一定差異。這種差異可能由于生理差異而引起的藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程和藥理效應(yīng)。這在一定程度上影響了男、女性ADR 的發(fā)生率。有研究報(bào)道［23］，甲真菌病的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而升高。在我國(guó)，很多老年人更關(guān)注威脅健康的其他疾患，僅把甲真菌病看做美容方面的問(wèn)題，所以老年人就診率偏低。因此，在表2 中，ITA 致ADR 在年齡較大人群的數(shù)量較30～49歲的人群數(shù)量明顯減少。

3.3 藥品劑型差異分析 ITA 致ADR 多見(jiàn)于口服劑型，這可能與臨床應(yīng)用口服劑型致ADR 報(bào)道較多有關(guān)。目前在我國(guó)上市的ITA 口服劑型有片劑、膠囊、口服液3種。在明確記錄ITA 劑型的78例報(bào)道中，只有1例由黃科報(bào)道［24］，治療4歲急性淋巴細(xì)胞白血病患兒深部真菌感染，應(yīng)用了ITA注射劑，用藥1 d后出現(xiàn)多形紅斑皮疹，所累及的系統(tǒng)也是所收集ITA 致ADR 的報(bào)道中最多見(jiàn)的。由此推斷，ITA 致ADR 所累及的系統(tǒng)或器官、臨床表現(xiàn)等受ITA 劑型的影響并不十分明顯，需要收集更多注射劑型的ADR 報(bào)道進(jìn)一步分析。

3.4 關(guān)于用法用量對(duì)于ADR 的影響 在明確記錄用法用量的70例出現(xiàn)ADR 的患者中，均能按說(shuō)明書規(guī)定的正確劑量用藥，說(shuō)明ITA 引起ADR 并非超劑量應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)的。其中給藥劑量為200 mg的59例，占總數(shù)84.29%，可見(jiàn)劑量增大，將明顯增加ADR 的發(fā)生概率。通過(guò)比較100 mg組和200 mg組的ADR 發(fā)生率，我們發(fā)現(xiàn)，同等劑量下，每日給藥兩次比每日給藥一次的ADR 發(fā)生概率多，接近一倍，可見(jiàn)給藥間隔縮短，也會(huì)明顯增加ADR 的發(fā)生概率。這可能與藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)。由于收集的樣本量的限制，給藥劑量、給藥間隔與ADR 發(fā)生概率的具體數(shù)量關(guān)系，還有待對(duì)將來(lái)報(bào)道的ADR 進(jìn)一步收集統(tǒng)計(jì)。

121例ADR 患 者，于 用 藥1～2 d 與 用 藥7 d 后 發(fā) 生ADR 的概率較高，其中服藥7 d后發(fā)生ADR 最多，為48例，占39.67%，用藥1 d內(nèi)發(fā)生ADR 概率最小，為6例?？梢?jiàn)，用藥1～2 d與用藥7 d后是ADR 發(fā)生高峰時(shí)段，這兩段期間需要特別注意患者用藥后的身體情況。李和蓮報(bào)道［15］與任少華報(bào)道［16］的低血鉀反應(yīng)均是患者接受ITA 治療14 d以上出現(xiàn)的；汪傳輝報(bào)道［17］與徐萍報(bào)道［18］累及心血管系統(tǒng)的ADR 患者也均是接受ITA 治療14 d以上出現(xiàn)的。因此，對(duì)于用藥療程較長(zhǎng)的患者，建議定期做相關(guān)檢查。另外，在這121例ADR 報(bào)道中用藥3～6 d發(fā)生ADR 的概率明顯少于用藥1～2 d與用藥7 d后發(fā)生ADR 的概率，由于樣本量有限，這個(gè)發(fā)現(xiàn)是否有意義，還需要將來(lái)進(jìn)一步收集研究。

3.5 ADR 累及的系統(tǒng)和器官的機(jī)制 鄒玉娟等［25］提出ITA 肝毒性機(jī)制是其主要在肝臟中代謝，產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物，對(duì)肝細(xì)胞無(wú)選擇性損害。而吳終慧等［26］對(duì)此提出質(zhì)疑，因?yàn)槟壳吧腥狈Ω位顧z的直接證據(jù)支持，所以關(guān)于ITA 肝毒性反應(yīng)機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。無(wú)論結(jié)果怎樣，當(dāng)發(fā)生肝膽系統(tǒng)損害時(shí)還是應(yīng)立即停藥并給予護(hù)肝治療使癥狀消失。徐萍報(bào)道［18］ITA 致Q－T 間期延長(zhǎng)伴扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速可能與患者處于低鉀狀態(tài)導(dǎo)致鉀通道受阻有關(guān)，應(yīng)及時(shí)給予補(bǔ)鉀等治療措施。張彩霞等［27］報(bào)道，患者偶爾出現(xiàn)的胃部不適，輕度惡心，頭痛等輕度不良反應(yīng)，均能耐受，堅(jiān)持完成口服治療，未出現(xiàn)肝、腎功能損害情況。另，據(jù)吳終慧等［26］報(bào)道ITA 導(dǎo)致內(nèi)分泌ADR 出現(xiàn)，可能與其影響雄性激素合成或抑制腎上腺皮質(zhì)功能有關(guān)，而所致低鉀血癥、水腫可能與其抑制醛固酮功能有關(guān)。其中較少見(jiàn)的ADR 有陳學(xué)軍報(bào)道［28］的手足癬患者用藥75 d后出現(xiàn)的斑禿，患者停藥后逐漸恢復(fù)；曾繁碧報(bào)道［4］的霉菌性陰道炎患者用藥1 d后出現(xiàn)的罕見(jiàn)的Stevens－Johnson綜合征，即惡性大皰性紅斑。朱玉周［29］認(rèn)為，伊曲康唑的高親脂性、親角質(zhì)性特點(diǎn)，使其在脂肪組織、網(wǎng)膜、皮膚、指（趾）甲及子宮內(nèi)膜、宮頸和陰道黏膜中濃度較高。因此，這在一定程度上使得ADR 大多發(fā)生在皮膚和附件。所以建議臨床醫(yī)生及護(hù)士在患者接受ITA治療期間應(yīng)密切注意觀察，對(duì)有過(guò)敏史、高敏體質(zhì)患者更應(yīng)慎用。

3.6 轉(zhuǎn)歸 由表4分析可知，對(duì)于ADR 的處理，給予停藥并對(duì)癥處理的轉(zhuǎn)歸時(shí)間比單純停藥要明顯縮短，可見(jiàn)積極的對(duì)癥處理對(duì)ADR 較快轉(zhuǎn)歸有很大幫助。其中在明確記錄ADR 處理情況的118例中，做停藥并對(duì)癥處理2周至1個(gè)月轉(zhuǎn)歸的患者最多，接近一半。其中，ADR 導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂時(shí)，基本幾天內(nèi)就能轉(zhuǎn)歸，而累及到神經(jīng)系統(tǒng)ADR 轉(zhuǎn)歸時(shí)間均在10 d以上或更長(zhǎng)，累及到肝膽系統(tǒng)轉(zhuǎn)歸時(shí)間則需要更長(zhǎng)。在鄧英輝等報(bào)道［8］中，64歲甲癬患者，服藥7 d后出現(xiàn)雙下肢水腫、急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎及雙上肢紅色斑丘疹，予停藥并對(duì)癥處理1個(gè)月后皮疹逐漸消退，但腎炎需要繼續(xù)治療。對(duì)于累及到內(nèi)分泌系統(tǒng)的ADR，例如女性患者月經(jīng)紊亂，也常需要較長(zhǎng)時(shí)間恢復(fù)，例如盛琪報(bào)道［30］的34 歲足癬患者，服藥7 d后出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，予停藥并對(duì)癥處理后數(shù)月才逐漸恢復(fù)正常。通過(guò)比較單純停藥和停藥加對(duì)癥治療對(duì)ADR 轉(zhuǎn)歸的影響，我們發(fā)現(xiàn)停藥并及時(shí)對(duì)癥治療，可以在較短的時(shí)間內(nèi)使ADR 獲得緩解。

綜上所述，本次收集病例中ITA 致ADR 涉及多種系統(tǒng)、器官，表現(xiàn)形式多樣，預(yù)后均較理想。ADRD 的發(fā)生與患者年齡、性別、用藥劑量、給藥間隔、用藥時(shí)間等有一定關(guān)系，雖然目前開(kāi)展了很多關(guān)于ITA 的研究工作，但對(duì)于其口服后藥動(dòng)學(xué)、生物利用的個(gè)體差異尚待更深入的研究。在正常劑量下出現(xiàn)的ADR，建議權(quán)衡利弊后再?zèng)Q定是否繼續(xù)用藥；若患者能耐受可以繼續(xù)用藥，同時(shí)積極對(duì)癥治療。若患者不能耐受則應(yīng)立即停藥，當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)終止治療。為提高ITA 臨床療效和減少甚至避免ADR 的發(fā)生，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，選擇合理的給藥方式、用法用量及給藥間隔，注意藥物相互作用。值得注意的是，ITA 藥物相互作用導(dǎo)致的嚴(yán)重的ADR，如范存忠［31］報(bào)道1例與特非那丁合用后發(fā)生的心臟毒性反應(yīng)，并進(jìn)一步提示伊曲康唑與咪唑類抗真菌藥、紅霉素類、西咪替丁、排鉀利尿劑和二性霉素B合用應(yīng)慎重。總之，我們只有系統(tǒng)掌握了ADR 發(fā)生的一般規(guī)律及特點(diǎn)，才能在臨床上有的放矢地合理應(yīng)用該藥，減少甚至可以避免ADR 的發(fā)生。

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