王晶，廖曉凌，王伊龍，劉麗萍，趙性泉，王擁軍

北京市科委2011年度科技計(jì)劃重大項(xiàng)目——《缺血性腦卒中高危預(yù)警體系建立和規(guī)范研究》（No.D111107003111007）

100050 北京

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

王擁軍

yongjunwang1962@gmail.com

美國(guó)國(guó)際卒中大會(huì)（Internation a l Stroke Conference，ISC）是由美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）及其分支美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）聯(lián)合主辦的每年一度的國(guó)際會(huì)議，由于其參會(huì)者規(guī)模大、會(huì)議內(nèi)容豐富、研究水平高而堪稱為卒中領(lǐng)域的盛會(huì)。2014年2月12～14日第39屆美國(guó)國(guó)際卒中大會(huì)在加州美麗的海濱城市圣地亞哥（San Diego）隆重召開，共有來自世界各國(guó)的4000余位卒中領(lǐng)域的專家學(xué)者出席。會(huì)議日程幾乎涉及卒中基礎(chǔ)、臨床及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究等所有領(lǐng)域。除了常規(guī)的急性期治療、出血性疾病的管理、影像及血管評(píng)估和血管內(nèi)治療外，也包括了一些有前景的研究方向或方法，以及如何利用和解讀已有的臨床研究結(jié)果、拓展可能的研究方向等。本文總結(jié)了其中部分亮點(diǎn)研究，介紹如下。

1 鎂劑在卒中治療領(lǐng)域的應(yīng)用3期研究（The Field Administration of Stroke Therapy-Magnesium 3，F(xiàn)AST-MAG Phase 3）

鎂劑是一種神經(jīng)保護(hù)劑，早期臨床試驗(yàn)證實(shí)腦梗死后應(yīng)用鎂劑安全且具有潛在的保護(hù)作用。因此，來自加州大學(xué)洛杉磯分校（University of California at Los Angeles，UCLA）的Saver等[1]設(shè)計(jì)了一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn)，試圖揭示發(fā)病后2 h內(nèi)靜脈注射硫酸鎂是否能改善超急性期患者的功能結(jié)局。

入選標(biāo)準(zhǔn)包括：①洛杉磯院前卒中篩查評(píng)分（Los Angeles Prehospital Stroke Screen，LAPSS）考慮為卒中；②年齡40～95歲；③癥狀出現(xiàn)2 h內(nèi)用藥；④功能缺失持續(xù)≥15 min。從2005年1月至2012年12月，對(duì)所有入組患者急診隨機(jī)給予負(fù)荷劑量的鎂劑（4 g，＞15 min）或生理鹽水作為安慰劑對(duì)照。到達(dá)急診室后，繼續(xù)給予持續(xù)輸注鎂劑16 g或相當(dāng)劑量的安慰劑，輸注時(shí)間＞24 h。主要終點(diǎn)事件是90 d的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分。

最終入組1700例患者，平均年齡為69歲，其中女性占42.7%。結(jié)果顯示：應(yīng)用鎂劑及安慰劑對(duì)照組患者3個(gè)月的功能結(jié)局無明顯差異［mRS 0～2鎂劑組52.4%，安慰劑組52.8%，P=0.87；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分鎂劑組13.4±17.5，安慰劑組12.4±17.0，P=0.28］，兩組不良事件發(fā)生率相當(dāng)（鎂劑組51.2%，安慰劑組50.1%）。

該研究雖未證實(shí)院前應(yīng)用鎂劑對(duì)疑似卒中患者有益，但并沒有增加嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生。該研究結(jié)果提示：院前應(yīng)用硫酸鎂對(duì)疑似卒中患者無害。

2 尿酸聯(lián)合組織型纖溶酶原激活劑治療急性缺血性卒中的療效研究（Efficacy Study of Combined Treatment with Uric Acid and tissue type plasminogen activator in AcuteIschemic Strok，URICO-ICT）

尿酸是一種內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對(duì)缺血性腦組織具有神經(jīng)保護(hù)作用。本研究旨在分析尿酸是否可改善缺血性卒中患者的功能結(jié)局。

該研究是對(duì)在發(fā)病4.5 h內(nèi)應(yīng)用阿替普酶治療的急性缺血性卒中患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)?；颊甙凑?∶1分配的原則隨機(jī)輸注安慰劑或尿酸。最初的終點(diǎn)事件是90 d功能結(jié)局良好患者所占的比例，即mRS 0～1分，或既往mRS 2分的患者mRS評(píng)分仍然為2分。安全性終點(diǎn)事件包括死亡、癥狀性顱內(nèi)出血及痛風(fēng)發(fā)作。所有隨機(jī)的患者定義為治療意向人群（Intention To Treat population），正確診斷為卒中并開始使用治療藥物的患者定義為改良治療意向人群（modified Intention To Treat population），用于進(jìn)行主要的療效分析。

從2011年7月1日至2013年4月30日，共有1129例患者接受溶栓篩查，421例患者進(jìn)行隨機(jī)，411例患者納入改良治療意向人群，其中211例接受尿酸治療，200例接受安慰劑治療。90 d功能結(jié)局良好的比例在尿酸治療組中有一定趨勢(shì)，但兩組之間無顯著差異（尿酸組39.3%，安慰劑組33%，P=0.099）。安全終點(diǎn)事件兩組比較亦無顯著差異（36 h癥狀性顱內(nèi)出血：尿酸組4.3%，安慰劑組3.0%，P=0.489；90 d痛風(fēng)發(fā)生：尿酸組0.5%，安慰劑組2.0%，P=0.194；90 d死亡：尿酸組13.3%，安慰劑組15.5%，P=0.518）。亞組分析指出，對(duì)于基線期NIHSS評(píng)分≤10分［比值比（odds ratio，OR）1.37，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.01～1.86］、女性（OR 1.46，95%CI 1.03～2.07）及血糖較高（OR 1.74，95%CI 1.07～2.82）的患者，應(yīng)用尿酸更有益。

該試驗(yàn)提示我們：尿酸治療安全，且可預(yù)防卒中早期惡化，可能改善總體mRS評(píng)分，并且抗氧化能力較低的患者（女性）或氧化負(fù)擔(dān)較重的患者（高血糖、中度卒中）獲益更大。

3 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄引起的急性小卒中或TIA的研究--急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷的研究亞組分析

急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷的研究（Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE），是由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授及其團(tuán)隊(duì)共同完成的，前期結(jié)果已于2013年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上[2]。該研究指出，對(duì)發(fā)病24 h之內(nèi)的急性輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者，應(yīng)用氯吡格雷（負(fù)荷量300 mg，之后75 mg/d）聯(lián)合阿司匹林治療，與阿司匹林單獨(dú)治療比較，3個(gè)月后新發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低32%（缺血性或出血性）［危險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）0.68，95%CI 0.57～0.81］，而出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加。也就是說，在中國(guó)人群中，應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性高危TIA或輕型卒中，較阿司匹林單獨(dú)治療更有利于預(yù)防新發(fā)卒中的發(fā)生。

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial arterial stenosis，ICAS）是中國(guó)卒中發(fā)病的重要原因之一[3]。那么，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單獨(dú)治療ICAS患者，預(yù)后及功能結(jié)局有無差異呢？針對(duì)這個(gè)設(shè)想，劉麗萍教授在本次大會(huì)上報(bào)告了該亞組分析的結(jié)果。對(duì)所有急性輕型卒中或TIA的患者根據(jù)三維時(shí)間飛躍磁共振血管成像（three dimensional time-offlight magnetic resonance angiography，3D-TOF MRA）結(jié)果進(jìn)行了分析。ICAS的定義[3]是根據(jù)華法林及阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄（Warfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）試驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，指在MRA上，顱內(nèi)頸內(nèi)動(dòng)脈/椎動(dòng)脈/大腦中動(dòng)脈/基底動(dòng)脈（internal carotid artery/vertebral artery/middle cerebral artery/basilar artery，ICA/VA/MCA/BA）狹窄率達(dá)到50%以上。最終共有1089例患者納入該分析，其中608例患者有ICAS（55.83%），481例患者無ICAS（44.17%）。有ICAS的患者與無ICAS患者比較，90 d卒中復(fù)發(fā)率較高（12.47% vs 5.43%，P＜0.0001），神經(jīng)功能結(jié)局較差（mRS 0～2）（89.1% vs 97.02%，P＜0.0001）。 在伴有及不伴有ICAS的患者中，應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單藥治療比較，終點(diǎn)事件沒有明顯差異（伴有ICAS：聯(lián)合治療11.26%，單藥治療13.60%；HR 0.79，95%CI 0.47～1.32；不伴ICAS聯(lián)合治療5.33%，單藥治療5.52%；HR 1.12，95%CI 0.56～2.25；交互作用P=0.5224）。同時(shí)，臨床相關(guān)出血事件也相當(dāng)（伴有ICAS：聯(lián)合治療3.03%，單藥治療0.80%，HR 2.83，95%CI 0.57～14.11；不伴ICAS：聯(lián)合治療5.33%，單藥治療5.52%，HR 1.02，95%CI 0.35～2.97；交互作用P=0.2769）。

該亞組研究的結(jié)果提示：有ICAS的輕型卒中或TIA患者，卒中復(fù)發(fā)率較高。但是在伴有或不伴有ICAS患者中，應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，與阿司匹林單藥治療比較，結(jié)局無明顯差異。

4 隱匿性卒中和未發(fā)現(xiàn)的心房顫動(dòng)（Cryptogenic Stroke and Underlying Atrial Fibrillation，CRYSTAL AF）

目前約有30%的缺血性卒中發(fā)病機(jī)制為隱源性。心房顫動(dòng)，是這類卒中最常見的原因之一，但因其發(fā)生可能是陣發(fā)性、無癥狀性的，且最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間尚不明確，因此常規(guī)檢查方法可能將其遺漏。RiChard等設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心的臨床研究，旨在評(píng)價(jià)長(zhǎng)程置入式心電監(jiān)測(cè)裝置（insertable cardiac monitor，ICM）在發(fā)現(xiàn)隱源性卒中患者有無心房顫動(dòng)方面是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)心電監(jiān)測(cè)裝置。

該試驗(yàn)入組4 0歲以上隱源性卒中患者，90 d內(nèi)由計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實(shí)為腦梗死，機(jī)制不明（亦除外既往明確診斷心房顫動(dòng)的患者）。檢查包括12導(dǎo)聯(lián)心電圖、24 h心電監(jiān)測(cè)（如Holter）、經(jīng)食管超聲檢查（transesophageal echocardiography，TEE）以及完善頭頸CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）或MRA檢查以除外動(dòng)脈源性，55歲以下患者還需篩查血液有無高凝狀態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括既往有心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)病史；存在抗凝治療的禁忌證或指征；有安裝起搏器或埋藏式復(fù)律除顫器指征者。所有入組患者隨機(jī)分成兩組。一組安裝ICM（n=221），一組安裝標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)裝置（n=220）。兩組患者均于1個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月進(jìn)行隨訪，以后每6個(gè)月隨訪一次，直至研究結(jié)束。隨訪主要記錄有無心臟異常癥狀、治療方案有無變化、有無卒中或TIA復(fù)發(fā)、mRS評(píng)分及健康狀況［歐洲五維健康量表（EuroQol-5 Dimensions，EQ-5D）］。

結(jié)果顯示，ICM在隱源性卒中患者監(jiān)測(cè)心房顫動(dòng)方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)裝置，HR在6個(gè)月、12個(gè)月及36個(gè)月分別為6.43、7.32及8.78。使用ICM監(jiān)測(cè)的患者，6個(gè)月、12個(gè)月及36個(gè)月的心房顫動(dòng)發(fā)現(xiàn)率分別為8.9%、12.4%及30%，而應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)裝置患者心房顫動(dòng)發(fā)現(xiàn)率分別為1.4%、2.0%及3.0%，二者差異具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且ICM監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)的心房顫動(dòng)患者中，92.3%的患者曾有過1天心房顫動(dòng)持續(xù)超過6 min的記錄，97%的患者在發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)后開始應(yīng)用抗凝藥物。

該研究結(jié)果提示：在隱源性卒中患者中有必要進(jìn)行長(zhǎng)期持續(xù)的心電監(jiān)測(cè)。

5 靜脈溶栓或血管內(nèi)介入治療對(duì)伴有頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞的急性缺血性卒中治療的研究-3（intravenous thrombolysis or endovascular therapy for acute ischemic stroke associated with cervical internal carotid artery occlusion-3，ICARO-3）

目前對(duì)顱外頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞所致急性腦梗死靜脈溶栓治療的風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估尚不清楚。該研究旨在比較對(duì)顱外頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞所致的急性腦梗死患者，應(yīng)用血管內(nèi)介入治療及重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療哪種效果更好。

該研究是一項(xiàng)回顧性、病例對(duì)照的多中心研究，將發(fā)病6 h內(nèi)進(jìn)行血管內(nèi)介入治療及發(fā)病4.5 h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療的患者進(jìn)行對(duì)比分析。血管內(nèi)介入治療可根據(jù)情況聯(lián)合機(jī)械碎栓或取栓。以90 d mRS評(píng)分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。將mRS評(píng)分分為良好（0～2分）及欠佳（3～6分）兩組。以死亡及任何顱內(nèi)出血事件作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

最終每組納入324例患者，各組性別、年齡及卒中嚴(yán)重程度均匹配。頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞由頸動(dòng)脈彩色超聲、CTA、MRA或血管造影證實(shí)。其中，血管內(nèi)介入治療組有105例（32.4%）功能結(jié)局良好，而靜脈溶栓組只有89例（27.4%）功能結(jié)局良好（OR 1.25，95%CI 0.88～1.79）。共有132例患者死亡，其中血管內(nèi)介入治療組有57例（17.6%），靜脈溶栓組有75例（23.1%）（OR 0.61，95%CI 0.40～0.93）。兩組患者中嚴(yán)重致殘或死亡（mRS 5～6）的比例大致相當(dāng)（30.5% vs 32.4%，P=0.67）。血管內(nèi)介入治療組出血事件發(fā)生率明顯高于靜脈溶栓組（37.0% vs 17.3%，P=0.0001）。

該研究提示我們：急性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者血管內(nèi)介入治療效果與靜脈溶栓效果相當(dāng)，但增加了顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。雖然顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但死亡率未增加，相反還有明顯下降。血管內(nèi)介入治療組患者嚴(yán)重致殘及死亡患者比例較靜脈溶栓組比較無明顯差異。

6 目標(biāo)：縮短門到用藥時(shí)間計(jì)劃（Target：Stroke計(jì)劃）

對(duì)急性腦梗死患者靜脈應(yīng)用rt-PA具有時(shí)間依賴性，因此指南推薦門到用藥（door-toneedle，DTN）時(shí)間≤60 min，但既往有研究指出，美國(guó)僅有不到30%的患者能滿足該時(shí)間要求。為了彌補(bǔ)此項(xiàng)不足，AHA/ASA及其合作組織于2010年啟動(dòng)Target：Stroke計(jì)劃[4]，旨在協(xié)助醫(yī)院使更多的患者DTN時(shí)間≤60 min（初步目標(biāo)≥50%）。

Target：Stroke計(jì)劃制訂了10個(gè)關(guān)鍵策略來縮短DTN時(shí)間，并提供臨床決策支持工具，推動(dòng)醫(yī)院參與執(zhí)行策略并分享最佳方案。最后比較實(shí)施該計(jì)劃前2003-2009年及計(jì)劃后2010-2013年DTN≤60 min的患者年度比率及功能結(jié)局。

這10個(gè)關(guān)鍵的最佳實(shí)踐策略是：①急救系統(tǒng)提前通知醫(yī)院；②迅速識(shí)別并通知卒中小組成員；③為整個(gè)卒中小組成員配備獨(dú)立呼叫系統(tǒng)；④配備卒中工具包，包括臨床決策、卒中特定的醫(yī)療組套、指南、醫(yī)院專門流程、臨床路徑、NIHSS評(píng)分及其他工具；⑤快速進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查并報(bào)告；⑥如果必需，迅速進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查（包括快速血糖）；⑦為疑似卒中患者提前配備預(yù)混的t-PA；⑧可在急診室或影像科迅速給予靜脈t-PA；⑨團(tuán)隊(duì)合作；⑩每例患者的DTN時(shí)間及其他相關(guān)數(shù)據(jù)的及時(shí)反饋。

最終共有來自1030家GWTG-Stroke醫(yī)院71 169例接受rt-PA治療的患者（其中計(jì)劃前27 303例，計(jì)劃后42 743例）納入該研究。中位DTN時(shí)間從計(jì)劃前的74 min下降到計(jì)劃后的59 min（P＜0.0001），DTN≤60 min的百分比由計(jì)劃前的29.6%（Q4 2009）上升到計(jì)劃后的53.3%（Q3 2013）（P＜0.0001），年度比率由計(jì)劃前的每年1.32%增加到計(jì)劃后的每年6.24%（P＜0.0001）。實(shí)施計(jì)劃后的臨床結(jié)局明顯改善。

過度地關(guān)注DTN時(shí)間可能導(dǎo)致匆忙的評(píng)估、對(duì)患者進(jìn)行不恰當(dāng)?shù)姆峙?、給藥錯(cuò)誤、出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性更大，但該研究指出，對(duì)急性缺血性卒中患者更快地恢復(fù)再灌注治療不僅可行，而且實(shí)際上可以減少并發(fā)癥并改善預(yù)后。

該研究提示我們：Target：Stroke計(jì)劃實(shí)施后，DTN時(shí)間顯著縮短，應(yīng)用t-PA的時(shí)限大幅改善，提前1年完成研究目的。同時(shí)發(fā)現(xiàn)可降低院內(nèi)死亡率、顱內(nèi)出血及t-PA治療的并發(fā)癥，改善患者的生活質(zhì)量。

讀者可登陸www.strokeconference.org以獲得對(duì)該會(huì)議內(nèi)容的進(jìn)一步了解。下一屆國(guó)際卒中會(huì)議將于2015年2月11～13日在美國(guó)納什維爾召開，相關(guān)信息詳見網(wǎng)站。

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