吳巖峰，丁紅，劉慶萍，王輝

1 概述

抗凝治療（anticoagulant therapy）是栓塞類疾病非常重要的治療手段，涉及臨床多個(gè)學(xué)科。例如，急性心肌梗死的抗凝治療能夠顯著降低不穩(wěn)定心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死患者急性期和長(zhǎng)期的缺血風(fēng)險(xiǎn)；心房顫動(dòng)患者的抗凝治療能夠預(yù)防心源性卒中；外科術(shù)后或妊娠期、產(chǎn)褥期合并深靜脈血栓形成的預(yù)防等[1-2]。目前臨床常用的抗凝藥物包括肝素、華法林等傳統(tǒng)藥物，以及一些新型的口服抗凝藥物，如達(dá)比加群（dabigatran）、利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）等[3]。不同抗凝藥物的作用機(jī)制及途徑各不相同，并且血栓栓塞性疾病的病因不同，結(jié)合患者本身的異質(zhì)性，導(dǎo)致抗凝治療經(jīng)常面臨著抗凝不足導(dǎo)致致命的血栓形成，抗凝過度導(dǎo)致出血，嚴(yán)重危及生命的風(fēng)險(xiǎn)。因此如何進(jìn)行個(gè)體化的抗凝治療有著非常重要的臨床意義[4]。

隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，近年來藥物代謝的基因效應(yīng)在抗凝治療個(gè)體化管理方面越來越受到重視。本文章就與華法林等抗凝藥物治療效應(yīng)密切相關(guān)的基因研究做一綜述，為基因指導(dǎo)下的抗凝治療做初步探討。

2 華法林的藥物基因組學(xué)

2.1 細(xì)胞色素P45 0酶 細(xì)胞色素P45 0酶（cytochrome P450，CYP450）是一種以血紅素為輔基的b族細(xì)胞色素超家族蛋白酶，參與藥物在肝內(nèi)降解的第Ⅰ相反應(yīng)。它由10個(gè)家族（1～4、7、11、17、19、21、26）組成，其中1～4家族主要參與藥物及外來活性物質(zhì)的代謝，后6種家族常參與一些重要的內(nèi)源性物質(zhì)的生物合成與代謝[5]。涉及藥物代謝的細(xì)胞色素P450主要為CYP1、CYP2、CYP3家族中的7種亞型：CYP3A4（占P450代謝藥物的47%），CYP2D6（28%），CYP2C9（10%），CYP2C19（5%），CYP2E1（4%），CYP2B6（4%），CYP1A2（2%）。其中關(guān)于抗凝治療研究最多的是CYP2C9亞型。CYP2C9★2和CYP2C9★3等位基因最先被發(fā)現(xiàn)與華法林的抗凝治療劑量相關(guān)，攜帶這兩種等位基因的個(gè)體華法林的起效及維持劑量均小于不攜帶者[6]。Lal等[7]研究發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C9★2和CYP2C9★3的多態(tài)性分別使酶的活性降低30%和80%，攜帶這兩種等位基因的個(gè)體服用華法林鈉后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時(shí)間較長(zhǎng)，具有較低的華法林鈉需求劑量，且在使用初期有較高出血危險(xiǎn)性。這需要在抗凝治療過程中減少對(duì)CYP2C9★2和CYP2C9★3基因突變個(gè)體的華法林鈉的使用劑量。CYP2C9基因多態(tài)性在不同種族以及地區(qū)人群中的分布存在顯著差異性[8]。許強(qiáng)等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在亞洲人群相對(duì)于歐美人群對(duì)華法林的治療反應(yīng)更為敏感，即安全治療窗更窄，You等[10]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）值控制在1.8～2.5時(shí)，患者的血栓及出血事件發(fā)生率最低。而最新的一項(xiàng)Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C9★3對(duì)于出血事件的影響在亞洲人群［風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）1.88，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.31～2.69］和高加索人群（HR 1.90，95%CI 1.18～3.05）中相似[11]。這就需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量在各種種族及地區(qū)人群中加以研究。

近期研究發(fā)現(xiàn)，代謝維生素E活性的細(xì)胞色素P450酶CYP4F2的基因多態(tài)性也能影響華法林的用藥劑量。Caldwell等[12]研究表明CYP4F2可解釋約2%的華法林劑量個(gè)體差異。而在意大利的高加索人群中可解釋約6%的華法林劑量個(gè)體差異[13]。在中國(guó)漢族人群中[14]，CYP4F2 rs2108622位點(diǎn)共檢出C和T兩種等位基因，CC、TT和CT三種基因型，TT基因型個(gè)體所需華法林抗凝維持劑量最高為（4.7±0.99）mg/d，其次是CT基因型為（3.70±0.85）mg/d，最后為CC基因型（2.46±0.75）mg/d。這與國(guó)外研究[12]發(fā)表TT基因型患者的劑量比CC基因型患者高1 mg/d的結(jié)果相近。一項(xiàng)針對(duì)華法林長(zhǎng)期隨訪的社區(qū)人群研究發(fā)現(xiàn)，CYP4F2★3突變個(gè)體在3年的隨訪過程中出血事件顯著減少（OR 0.62，95%CI 0.43～0.91），然而并未發(fā)現(xiàn)CYP2C9、VKORC1基因多態(tài)性與長(zhǎng)期隨訪出血事件的相關(guān)性[15]。這可能與既往許多研究?jī)H針對(duì)抗凝治療初始階段進(jìn)行觀察，隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

2.2 多藥耐藥基因 人類多藥耐藥基因（multiple drug resistance，MDR）（也稱ABCB1）主要包括MDRl和MDR3，MDRl起主導(dǎo)作用，MDRl基因定位于7號(hào)染色體長(zhǎng)臂（7q21.1），互補(bǔ)脫氧核糖核酸（complementary deoxyribonucleic acid，cDNA）全長(zhǎng)4669 bp，包含28個(gè)外顯子，編碼1280個(gè)氨基酸，表達(dá)產(chǎn)物為P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）[16]。MDR1功能相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）有T129C、C1236T、G2677T/A以及C3435T，其中C3435T位點(diǎn)研究較多。De Oliveira等[17]在巴西人群研究發(fā)現(xiàn)，T3435T基因型個(gè)體需要的華法林劑量更高43.0（30.8～74.0）mg，其次為C3435T基因型39.0（28.0～49.0）mg和C3435C基因型33.0（23.4～48.5）mg。另一項(xiàng)關(guān)于MDR基因多態(tài)性單倍體分析的研究也發(fā)現(xiàn)，MDR1 2677GG、3435CC組成的單倍體個(gè)體需要的醋硝香豆素劑量更小，而攜帶2677TT/3435TT和2677GT/3435TT個(gè)體需要?jiǎng)┝縿t較多[18]。攜帶MDR1基因多態(tài)性影響華法林代謝的機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面[16]：①發(fā)生多態(tài)后的亮氨酸密碼子是稀有密碼子，通過影響翻譯效率來影響P-gp蛋白的表達(dá)；②單個(gè)核苷酸的改變影響信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）的折疊，從而影響核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）的剪接；③與其他功能多態(tài)連鎖不平衡，真正作用的是其他位點(diǎn)，其只是起到指示作用。

2.3 維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1 維生素K環(huán)氧化物還原酶（vitamin K epoxide reductase，VKOR）可以使無活性的氧化性維生素K還原為有活性的還原性維生素K，從而使維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝蛋白C和S不斷活化[19]。而華法林正是通過抑制VKOR的活化發(fā)揮抗凝作用[19]。編碼VKOR的一個(gè)重要亞單位基因啟動(dòng)子區(qū)存在-1639G/A多態(tài)性發(fā)生突變則會(huì)影響華法林的使用劑量。研究較多的是維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1（vitamin K epoxide reductase complex 1，VKORC1）c-1639G＞A多態(tài)性。VKORC1基因有10個(gè)常見的位于非編碼區(qū)的SNPs，其中5個(gè)高度連鎖不平衡的SNP位點(diǎn)與華法林用量的個(gè)體差異相關(guān)，將這5個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行單體型分析，分為A、B兩組單體型，A組與華法林低劑量相關(guān)，B組與高劑量相關(guān)[20]。而在歐洲人中A組單體型的頻率為37%～42%，而亞洲人中A組單體型的頻率高達(dá)85%～89%[20]。在中國(guó)人中發(fā)現(xiàn)A組單體型的頻率為86.9%[21]。在印度人群中[8，22]，VKORC1AA基因型與抗凝治療劑量效應(yīng)關(guān)系相關(guān)，攜帶AA基因型個(gè)體只需較低劑量的華法林即可使INR達(dá)標(biāo)。在加拿大人群中進(jìn)一步驗(yàn)證了VKORC1基因多態(tài)性與華法林的治療效應(yīng)相關(guān)[23]。因此，VKORC1多態(tài)性不僅能解釋個(gè)體間的用量差異，還能解釋亞洲人的平均用量低于歐洲人的原因。最新一項(xiàng)系統(tǒng)綜述及Meta分析共納入22項(xiàng)研究[11]，包括6272例應(yīng)用華法林治療的血栓性疾病患者，研究發(fā)現(xiàn)VKORC1 c-1639 G＞A（rs9923231）的GA、AA與1個(gè)月內(nèi)華法林治療過量相關(guān)。但并未發(fā)現(xiàn)其與出血事件相關(guān)，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)在不同種族人群中的差異性。其原因與入選文獻(xiàn)所包含的種族來源有關(guān)。

2.4 維生素K依賴性γ-谷氨酸基羧化酶 維生素K依賴性γ-谷氨酸基羧化酶（γ-glutamyl carboxylase，GGCX）基因編碼的GGCX是一類位于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體的微粒體膜酶。高加索人群中發(fā)現(xiàn)GGCX的內(nèi)含子中CAA重復(fù)序列的增長(zhǎng)會(huì)降低華法林的敏感性從而使其維持劑量增加[24]。而在非裔美國(guó)人群中CAA重復(fù)序列的突變率是2.6%（其頻率是高加索人群的10倍）[24]。攜帶這一重復(fù)序列的個(gè)體也需要較高的華法林維持劑量[24]。這一重復(fù)序列導(dǎo)致華法林維持劑量增加的機(jī)制并不明確，可能與較高的重復(fù)序列增加了相應(yīng)酶的活性，從而導(dǎo)致凝血因子活化作用增強(qiáng)，進(jìn)而使得華法林的需求量增加[24]。此外，rs699664、rs12714145等位點(diǎn)也都有一定的研究[24-25]，但其結(jié)果并不一致，可能與入選種族、地區(qū)或樣本量等因素相關(guān)。今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量在更廣泛的人群中加以研究。

2.5 其他基因多態(tài)性 其他可能影響華法林劑量效應(yīng)關(guān)系的基因包括：載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因、微粒體環(huán)氧化物水解酶基因（microsomal epoxide hydrolase 1，EPHX1）、炎癥細(xì)胞因子（inflammatory cytokine gene polymorphisms）基因多態(tài)性等。APOE編碼的APOE為一個(gè)含有199個(gè)氨基酸的糖蛋白，它存在于乳糜微粒（chylomicrons，CM）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）中，對(duì)肝臟攝入維生素K有影響。一項(xiàng)關(guān)于APOE基因多態(tài)性研究共納入92例接受華法林治療的患者，其中的46例在83 d內(nèi)達(dá)到華法林穩(wěn)定濃度，而另外46例則需要更長(zhǎng)的時(shí)間，他們之間APOE ε3/ε3基因型的差異存在顯著性（37% vs 59%， P=0.037）[26]。微粒體環(huán)氧化物水解酶是參與外源性化學(xué)物質(zhì)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化第二時(shí)相反應(yīng)的一種重要代謝酶，其編碼的基因是EPHX1[27]。Wadelius等[27]研究發(fā)現(xiàn)EPHX1rs4653436多態(tài)性與華法林的劑量效應(yīng)關(guān)系相關(guān)，與GGCX和血清類黏蛋白2（orosomucoid）基因一起解釋約10%的個(gè)體差異。炎癥細(xì)胞因子也被發(fā)現(xiàn)與華法林劑量效應(yīng)關(guān)系相關(guān)。Yoon等[28]在韓國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)TGFB1、IL1B細(xì)胞因子基因多態(tài)性能夠影響華法林的維持劑量，TGFB1 CC和IL1B TT能夠解釋48.8%的個(gè)體差異性，但其結(jié)果有待擴(kuò)大樣本或在其他種族地區(qū)人群中進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.6 基因多態(tài)性的相互作用及劑量模型的建立華法林藥物基因組學(xué)正從單基因多態(tài)性向多基因多態(tài)性聯(lián)合研究轉(zhuǎn)變，同時(shí)研究也發(fā)現(xiàn)CYP、MDR、VKOR1等基因多態(tài)性可能存在協(xié)同作用。Issac等[29]研究發(fā)現(xiàn)MDR1C3435T、EPHX1 H139R、PZ A-13G基因多態(tài)性并不影響華法林的維持劑量。但是進(jìn)行交互作用分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，攜帶MDR1 TT/EPHX1 RH、RR/PZ AA個(gè)體與攜帶MDR1 CC/EPHX1RH、RR/PZ AA個(gè)體相比，其維持劑量增加［中位數(shù)（25%～75%）：49.0（42.0～59.5）mg/w vs 35.0（24.5～42.0）mg/w]（P=0.014）。此外，除了基因影響華法林劑量差異外，飲食、環(huán)境、年齡、性別等也是華法林個(gè)體劑量差異的因素。目前，單純的理論研究正轉(zhuǎn)向基于基因多態(tài)性的構(gòu)建華法林維持劑量群體模型研究。盡管CYP2C9、VKORC1、MDR1、年齡、性別等因素不能完全解釋華法林劑量需求的個(gè)體差異，但很多研究顯示通過CYP2C9、VKORC1、MDR1基因型劑量方程的建立仍然可以提高華法林劑量的準(zhǔn)確性，減少經(jīng)驗(yàn)性用藥所帶來抗凝不足或過度抗凝的風(fēng)險(xiǎn)，提高個(gè)體抗凝治療安全性。在一項(xiàng)意大利高加索人群研究中[30]，共納入CYP2C9、VKORC1、CYP4F2、年齡、性別等遺傳和非遺傳因素探討對(duì)于華法林劑量效應(yīng)關(guān)系的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)華法林的劑量受到下列因素的影響，從高到低依次為VKORC1-1639 G＞A（29.7%）、CYP2C9★3（11.8%）、年齡（8.5%）、CYP2C9★2（3.5%）、性別（2.0%）、CYP4F2★3（1.7%），而這些因素能解釋58.4%的華法林劑量個(gè)體差異。而在一項(xiàng)中國(guó)漢族人群中的研究中[31]，共入選VKORC1、CYP2C9、GGCX、EPHX1、APOE5種基因多態(tài)性，其中與華法林穩(wěn)定劑量相關(guān)的有VKORC1、CYP2C9和GGCX，多元回歸分析提示對(duì)華法林用量個(gè)體差異有顯著影響的因素有年齡、體重、VKORC1、CYP2C和GGCX，該模型可解釋華法林穩(wěn)定劑量個(gè)體差異57.8%的原因。VKORC1、CYP2C9、GGCX、年齡、體重對(duì)華法林用量個(gè)體差異的貢獻(xiàn)分別是30.2%、22.8%、1.5%、4.7%和6.7%。Ozer等[32]在一項(xiàng)研究中納入土耳其高加索人群患者，并檢測(cè)了CYP2C9、VKORC1、CYP4F2（rs2108622）和EPHX1（rs2292566）多態(tài)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CYP2C9、VKORC、CYP4F2以及年齡入選回歸方程，能夠解釋39.3%劑量個(gè)體差異。既往預(yù)測(cè)模型的建立都提示遺傳因素是影響華法林個(gè)體間用量差異的主要因素，華法林穩(wěn)定劑量預(yù)測(cè)算法可提高臨床上華法林使用的有效性和安全性。

3 新型口服抗凝劑的藥物基因組學(xué)

新型的口服抗凝藥物包括達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班等，其主要機(jī)制是直接作用于凝血因子，抑制凝血酶或Ⅹa因子而起到抗凝作用。達(dá)比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是達(dá)比加群的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑?？诜?jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群，適用于有非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中減低卒中和全身栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。最新的長(zhǎng)期抗凝治療的隨機(jī)評(píng)價(jià)（Randomized Evaluation of Longterm Anticoagulation Therapy，RE-LY）試驗(yàn)中[33]，Paré等對(duì)2944例受試者進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association，GWAS）。研究的主要安全結(jié)局是任何原因的出血（包括大出血和輕微出血），其中1490例有達(dá)比加群藥物濃度數(shù)據(jù)。對(duì)達(dá)比加群峰谷濃度進(jìn)行基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)肝羧酸酯酶1（carboxylesterase 1，CES1）基因單核苷酸多態(tài)性rs2244613與達(dá)比加群谷濃度相關(guān)，ABCB1基因SNP rs4148738和CES1基因SNP rs8192935與峰值濃度相關(guān)。在受試者中，CES1基因SNP rs2244613的每一個(gè)次要等位基因與較低的谷濃度相關(guān)（每個(gè)等位基因降低15%），有較低的出血風(fēng)險(xiǎn)，也有減少大出血風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。華法林與達(dá)比加群的相互作用與攜帶狀態(tài)明顯相關(guān)，次要等位基因攜帶者服用達(dá)比加群治療要比華法林治療出血風(fēng)險(xiǎn)小，而對(duì)于非次要等位基因攜帶者兩藥出血風(fēng)險(xiǎn)無差別，其與缺血事件無關(guān)。SNP rs4148738和rs8192935與出血或缺血事件均無關(guān)。該研究得出結(jié)論攜帶CES1 rs2244613次要等位基因的患者占32.8%，可降低達(dá)比加群活性代謝物的作用時(shí)間，攜帶該基因多態(tài)性則出血風(fēng)險(xiǎn)較低。這就提示常規(guī)基因分型有助于臨床進(jìn)一步權(quán)衡達(dá)比加群劑量，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，進(jìn)而在藥物安全性和有效性達(dá)到平衡[34]。利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制因子Ⅹa而中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成[3]。利伐沙班主要通過CYP代謝，因此CYP相關(guān)亞型[35]，尤其是CYP3A4/5和CYP2J2相關(guān)編碼基因多態(tài)性的變化可能影響其代謝。此外與達(dá)比加群相類似，利伐沙班是P糖蛋白的代謝底物，ABCB1基因多態(tài)性可能也影響利伐沙班的抗凝劑量效應(yīng)關(guān)系及出血風(fēng)險(xiǎn)。阿哌沙班通過高選擇性直接抑制Ⅹa因子來抑制凝血酶和血栓形成，因其無需抗纖維蛋白酶輔助，對(duì)Ⅹa因子的抑制更加徹底[3]。阿哌沙班也是通過CYP代謝，因此CYP相關(guān)編碼基因可能與其抗凝效應(yīng)相關(guān)。由于新型口服抗凝劑尚未廣泛實(shí)用，相關(guān)藥物基因組學(xué)研究并不多，今后仍需在更大人群中加以研究，以探討基因在抗凝治療中的作用。

總之，隨著藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展和華法林等抗凝藥物藥理作用分子機(jī)制的逐步闡明，全基因組關(guān)聯(lián)研究的發(fā)展，會(huì)有越來越多的關(guān)聯(lián)基因在不同種族和地區(qū)人群間被發(fā)現(xiàn)。而隨著外顯子及全基因組測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，一些新的基因和突變位點(diǎn)將會(huì)被確認(rèn)[36]，從而使接受華法林等抗凝藥物治療的個(gè)體藥物基因組學(xué)更為精確，用藥更為合理，真正達(dá)到個(gè)體化治療的目的。

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【點(diǎn)睛】

抗凝藥物的基因組學(xué)影響抗凝治療的劑量效應(yīng)關(guān)系，可以為急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心房顫動(dòng)、靜脈血栓形成、肺栓塞等栓塞類疾病的個(gè)體化治療提供依據(jù)。