文劍波 黎 元

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primarycentralnervoussystem lymphoma,PCNSL)是一種僅發(fā)生于腦和脊髓，而沒有全身其他淋巴結(jié)或淋巴組織浸潤的非霍奇金淋巴瘤，PCNSL幾乎全為非霍奇金淋巴瘤，且絕大部分為B淋巴細胞型，極少數(shù)為T淋巴細胞型或非T非B細胞型，病理類型以彌漫大裂或無裂細胞為主，彌漫性大B細胞淋巴瘤最常見[1]。盡管PCNSL僅占所有顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤的1%～5%左右,但其強大的侵襲性往往導致預后較差，即使是免疫功能健全的病人在接受放射治療后中位生存期也只有9個月左右[2]。提高PCNSL患者的診斷準確性及改善預后一直是國內(nèi)外學者研究的熱點之一。先天性及獲得性免疫缺陷是目前該病唯一被確認的危險因素，特別是艾滋病病毒感染人群較正常人群有更大患病風險。根據(jù)近十年的研究，雖然PCNSL的發(fā)病率逐年升高，但是在免疫力缺陷人群的發(fā)病率卻有所減少，這可能是由于高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)在臨床治療艾滋病中的廣泛應用，使得艾滋病人群的PCNSL患病率有所減少[3]。還有研究報道，隨著腫瘤治療技術(shù)的不斷發(fā)展，PCNSL患者中，尤其是比較年輕的患者生存率較過去有了明顯的提高與改善[4,5]。無論是免疫功能健全的人群還是免疫缺陷的人群，如果能早期診斷，那么對指導臨床采取有效的治療方案提高患者生存率及改善預后將起到至關(guān)重要的作用。磁共振檢查技術(shù)在顱內(nèi)腫瘤的定位和定性上有較高的敏感性，對PCNSL的診斷、鑒別診斷、預后評估、評價治療方案等方面均有重大意義?，F(xiàn)將傳統(tǒng)磁共振手段與各種新興磁共振技術(shù)在診斷PCNSL上的成像原理、特點、現(xiàn)狀以及發(fā)展前景做一綜述。

1 MRI的常規(guī)檢查

在MRI常規(guī)檢查中，研究者觀察到PCNSL一般好發(fā)于幕上，主要是腦白質(zhì)以及側(cè)腦室旁，如丘腦、胼胝體及基底節(jié)等部位[6]，Kulker等人研究報告：在有免疫力的PCNSL患者中，單發(fā)病灶占65%，位于大腦半球的占38%，丘腦/基底節(jié)的占16%，胼胝體占14%，腦室周圍區(qū)占12%，小腦約為9%，很少累及硬腦膜。PCNSL在免疫功能健全的患者，既可以表現(xiàn)為單發(fā)病灶也可以表現(xiàn)為多發(fā)病灶，而免疫功能缺陷的患者其病灶往往表現(xiàn)為多發(fā)[7-9]。

1.1 MRI平掃的應用MRI平掃PCNSL一般表現(xiàn)為：T1WI上，病灶呈等或稍低信號；T2WI呈等或稍高信號，但相對于正常腦灰質(zhì)呈等或低信號影；病變鈣化或出血少見，病灶周圍水腫與其他顱內(nèi)腫瘤比較，水腫程度多較重，但占位效應多較輕[10,11]。這些基本影像表現(xiàn)可使PCNSL具有相對特異性，但在有些病例中T2WI呈正常信號，有研究者通過對這些有特殊表現(xiàn)的患者進行尸檢，認為這可能是因為腫瘤對周圍組織的浸潤輕微所致，所以MR表現(xiàn)陰性尚不能完全排除PCNSL診斷[12]。

1.2 MRI增強掃描的應用MRI增強掃描，病灶多明顯均勻強化，有學者認為這是因為PCNSL有較強的侵襲性，破壞血腦屏障導致對比劑的外漏。強化的程度與血腦屏障的破壞程度有關(guān)，而強化的方式則可能取決于PCNSL患者的自身免疫功能，國內(nèi)外大量病例研究顯示免疫缺陷的PCNSL患者，腫瘤囊變壞死較常見，病灶強化多呈“環(huán)狀”；而對于免疫功能健全的PCNSL患者，病灶囊變、壞死罕見，強化多呈典型的“馬蹄征”,“蝴蝶征”或“團塊狀”[13]。免疫缺陷的PCNSL具有侵襲室管膜的特性，這一特性在增強T1WI上可以被充分顯示。大量病例研究表明，常規(guī)MRI對PCNSL的診斷具有非常大的價值，但在常規(guī)MR檢查中PCNSL的影像表現(xiàn)往往不穩(wěn)定，而且缺乏較為特征性的影像學表現(xiàn)，這些缺點將成為以后研究的方向。目前常規(guī)MRI根據(jù)治療后T1WI上病灶大小變化，來評估PCNSL對放、化療的反應[14]。近年有學者發(fā)現(xiàn)，PCNSL經(jīng)過大劑量甲氨蝶呤化療后，如果MRI增強掃描病灶強化均勻，那么患者有較好的預后，但強化不均勻的患者預后一般較差[15]。還有學者發(fā)現(xiàn)PCNSL經(jīng)過化療后MRI平掃檢查，如果其病灶的T1WI信號升高說明腫瘤細胞對治療有反應，在未來的研究中可以進一步探索常規(guī)MRI檢查在評估PCNSL各種治療效果中的價值。

2 MR彌散加權(quán)成像檢查及ADC值的應用

2.1 DWI的應用磁共振彌散加權(quán)成像(diffusionweighted imaging,DWI)是目前唯一能夠檢查活體組織內(nèi)水分子擴散運動的無創(chuàng)技術(shù)。在擴散敏感磁場施加方向上，組織中自由水分子的擴散越自由，DWI上組織信號衰減越明顯。組織中水分子的擴散運動受組織細胞內(nèi)外間隙的比例影響，如腫瘤組織中腫瘤細胞密度或體積越大時，細胞外間隙相對較小，水分子的擴散就會被限制，所以腫瘤細胞的密度和體積是決定腫瘤水分子擴散的主要因素。PCNSL的病理特征是腫瘤細胞過度增殖而且組成腫瘤的大部分細胞都是體積較大的異型淋巴細胞，所以腫瘤組織內(nèi)水分子擴散受限，DWI呈高信號，ADC值減低。根據(jù)國外研究報道，PCNSL的ADC值一般為0.7～0.9.mm2/s,低于彌漫性星形細胞瘤、腦膜瘤和高級別的膠質(zhì)瘤。

2.2 ADC值的應用ADC值可以成為評估PCNSL活動性及治療效果的化學標記物。傳統(tǒng)評價淋巴瘤療效的方法是依據(jù)影像學檢查及體格檢查測量腫瘤體積縮小的程度,但該方法僅能顯示腫塊解剖學變化,對早期療效評估不敏感,也不能鑒別殘余有活性腫瘤組織和放化療后纖維化腫塊。DWI對治療后腫瘤微環(huán)境變化較敏感,可監(jiān)測腫瘤發(fā)展過程中組織成分的變化以及各種治療措施引起的病理學改變[16]，可同時評價形態(tài)學和病理生理學變化。水分子的橫向弛豫時間對生物系統(tǒng)內(nèi)水分子的運動狀態(tài)及所處的化學物理環(huán)境敏感。組織結(jié)構(gòu)的改變,如細胞和水分子的密度及空間分布，可以誘發(fā)組織內(nèi)水分子橫向弛豫率的改變,引起T2WI的信號強度變化。治療前腫瘤組織含大量的自由水，使得橫向弛豫時間延長，增加了其在T2WI上的信號強度。隨著病灶對治療方案的反應,腫瘤的細胞成分及水含量降低,膠原及纖維基質(zhì)成為影響信號強度的主要成分，使殘余腫塊在T2WI上信號強度減低，但由于壞死組織、不成熟的纖維組織、水腫及炎癥等均可引起T2WI信號強度輕度升高，致使T2WI信號強度在監(jiān)測腫瘤療效方面敏感度減低。Huang等研究表明非霍奇金淋巴瘤化療后T2WI信號強度減低，但滯后于ADC值升高；DWI依靠不同組織間水分子擴散的差異造成圖像信號衰減來反映組織的結(jié)構(gòu)特征。有效的抗腫瘤治療時腫瘤細胞溶解、壞死、凋亡致腫瘤細胞密度減低，細胞膜完整性破壞，細胞外間隙增加，而且針對腫瘤血管系統(tǒng)的治療導致組織微循環(huán)灌注減低,放、化療造成的間質(zhì)纖維成分增加,這些因素均可導致ADC值升高[17-18]。關(guān)于肝細胞癌、腦膠質(zhì)瘤、軟組織肉瘤、肝轉(zhuǎn)移瘤的研究均發(fā)現(xiàn)治療后有反應病變者ADC值升高，無應答者ADC值無升高[19-20]，提示ADC值可用于腫瘤療效監(jiān)測。治療前、后ADC值變化率可反映腫瘤治療效果。在治療過程中利用DWI觀察病變ADC值的變化，可監(jiān)測淋巴瘤的療效。另外，近期多項關(guān)于肝轉(zhuǎn)移瘤、宮頸癌的研究表明[16]治療前ADC值低的腫瘤較ADC值高的腫瘤對放、化療更敏感，治療效果更好；治療前ADC值與放、化療后腫瘤縮小率呈負相關(guān)，提示治療前ADC值可在一定程度上預測腫瘤療效。其原因可能是治療前高ADC值的腫瘤常含有較多壞死組織和(或)細胞膜被破壞的組織,致使腫瘤處于含氧量低、酸性、低灌注的環(huán)境，對放化療的敏感度降低有關(guān)[16]。

2.3 DTI的應用磁共振彌散張量成像(diffusiontensor imaging,DTI)是在DWI技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，唯一可以無創(chuàng)性觀察和評價白質(zhì)纖維束走行、完整性及屬性狀態(tài)的方法。顱內(nèi)腫瘤的DTI檢查，信號強度受細胞分化程度及細胞結(jié)構(gòu)的影響。盡管大部分顱內(nèi)腫瘤的DTI檢查，F(xiàn)A值都呈低信號，但依舊觀察到PCNSL的FA值大大低于膠質(zhì)瘤，這將有助于PCNSL的鑒別診斷。目前國內(nèi)外對PCNSL的DTI研究較少，DTI可以準確定位病灶與纖維束的空間關(guān)系，對PCNSL手術(shù)治療方案的選擇或有指導意義，可以提示外科醫(yī)生盡量減少對神經(jīng)纖維束的破壞，并且DTI在評價PCNSL對患者大腦功能的影響上有其獨特的潛力和優(yōu)勢。

3 MR灌注加權(quán)成像檢查

磁共振灌注成像(perfusion weightedimaging,PWI)主要用于組織微觀血流動力學的研究。腫瘤滋養(yǎng)血管的生長模式，一直是國內(nèi)外學者研究的熱門方向，PWI技術(shù)的出現(xiàn)為其提供了可視化的研究方法。PCNSL的病理過程決定了其腫瘤滋養(yǎng)血管生長速度及結(jié)構(gòu)特異性，而且PCNSL惡性程度高，易破壞血腦屏障，故病灶區(qū)必然有明顯血流改變。通過PWI檢查發(fā)現(xiàn)，PCNSL的rrCBV雖然升高但遠低于高級別星形細胞瘤和腦膜瘤。PCNSL的增強只反映血腦屏障的破壞程度，不能反映腫瘤血管的生成程度。由于PCNSL病變本身并無明顯血供，故PWI呈低灌注腫塊，腦血容量、腦血流量下降，平均通過時間、高峰時間延長，與高級別膠質(zhì)瘤的高灌注明顯不同[21]。近年，有研究指出未經(jīng)對比缺失矯正的CBV值是PWI檢查鑒別PCNSL和腦膠質(zhì)瘤最好的指標[22]。還有學者將PWI檢查應用于PCNSL病灶周圍缺血半暗帶的研究并且觀察到半暗帶的rrCBV輕度升高[23]。PWI檢查的眾多參數(shù)指標和對比方法對臨床明確PCNSL診斷、評估提供了新的有效的手段。

4 MR波譜成像檢查

磁共振波譜分析(magnetic resonancespectroscopy,MRS)是測定活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域化學成分唯一的無損傷技術(shù)，提供組織的代謝信息。不同代謝物分子結(jié)構(gòu)不同，分子中的質(zhì)子化學位移不同，從而進動頻率亦不同，MRS信號產(chǎn)生便是依據(jù)這一原理。PCNSL的MRS特征性表現(xiàn)為NAA中度降低，Cho升高，Cr降低，Cho/Cr及Cho/NAA升高，高Lip峰[24]。盡管多形性腦膠質(zhì)瘤也有上述表現(xiàn)，但有學者通過研究發(fā)現(xiàn)PCNSL的Lip峰遠遠高于各型腦膠質(zhì)瘤，這種波譜表現(xiàn)有學者解釋為腦膠質(zhì)瘤的Lip峰升高是由于細胞壞死，而PCNSL則是因為腫瘤內(nèi)巨噬細胞的大量聚集和異型淋巴細胞細胞膜的代謝旺盛。目前隨著計算機程序及數(shù)學模型的建立，各國學者對MRS研究的興趣，已經(jīng)從對代謝物的定性研究轉(zhuǎn)移到定量研究，這一轉(zhuǎn)變?yōu)殍b別PCNSL與其他顱內(nèi)腫瘤提供了新的思路，也為影像學在評價PCNSL活動性和治療效果提供代謝方面的依據(jù)。

5 小 結(jié)

通過回顧當前各種MR技術(shù)在診斷PCNSL中的應用研究，MR診斷的難點有：1、PCNSL發(fā)病率較低，可供研究病例獲得困難。2、PCNSL病理復雜，故影像表現(xiàn)不穩(wěn)定。3、PCNSL影像表現(xiàn)與其他顱內(nèi)腫瘤鑒別困難。4、PCNSL的預后評估與治療方案的選擇缺乏較為有效的觀察對象。盡管目前MR對PCNSL的診斷無法做到完全明確，但MR依舊是影像學診斷PCNSL的最佳手段并且有巨大的發(fā)展?jié)摿ΑR在診斷PCNSL可以概括為兩個方向：一個方向是借助新發(fā)明的MR技術(shù)，在傳統(tǒng)MR診斷基礎(chǔ)上不斷提供診斷基礎(chǔ)上不斷提供用于鑒別診斷的新信息。過去的研究大多都是沿著這個方向，這個方向的研究容易得出陽性結(jié)果，但一個新技術(shù)往往只能鑒別出少數(shù)幾個顱內(nèi)腫瘤，提供信息有限，而且過多的MR檢查必然造成資源浪費，實用性不高。另一個方向則是通過優(yōu)化實驗設(shè)計，引入新的程序、新的對比，不斷比較PCNSL和其他顱內(nèi)腫瘤的各種影像學參數(shù)，從而用最少的MR技術(shù)組合得到PCNSL最獨特、最穩(wěn)定的影像學表現(xiàn)。目前逐漸開始有研究者沿著這個方向開展研究，這個方向?qū)ρ芯空叩囊筝^高，實驗陽性結(jié)果較難獲得，但在臨床上其價值更大。

1.MohileNA,AbreyLE.Primary centralnervoussystem lymphoma.SeminRadiatOncol 2007;17:223-29.

2.HaldorsenIS,KrossnesBK,AarsethJH,etal.Increasing incidenceandcontinueddismal outcomeofprimarycentral nervoussystemlymphomain Norway1989-2003:timetrends ina15-yearnationalsurvey.Cancer2007;110:1803-14

3.Gonzalez-AguilarA,Soto-HernandezJL.Themanagement ofprimarycentralnervous system lymphomarelatedtoAIDS intheHAARTera[J]CurrOpin Oncol,2011,23(6):648-653.

4.GhesquieresH,DrouetY,SunyachMP,etal.Evidence oftime-dependentprognostic factorspredictingearlydeath butnotlong-termoutcomein primaryCNSlymphoma:astudy of91patients[J].Hematol Oncol,2013,31(2):317-324.

5.JuergensA,PelsH,Rogowski S,etal.long-termsurvival withfavorablecognitive outcomeafterchemotherapy inprimarycentralnervous systemlymphoma[J].Ann Neurol,2010,67(2):182-189.

6.HaldorsenIS,EspelandA,LarssonEM.Centralnervous system lymphoma:characteristic findingsontraditionaland advancedimaging[J].AJNRAm J Neuroradiol,2011,32(6):984-992.

7.CoulonA,LafitteF,Hoang- K,etal.Radiographicfindings in37casesofprimaryCNS lymphomainimmunocompetent patients[J].EurRdiol,2002,12(2):329-340.

8.RuizA,PostMJ,BundschuC,etal.Primarycentralnervous systemlymphomainpatients withAIDS[J].Neuroimaging ClinNAm,1997,7(2):281-296.

9.HaldorsenIS,KrakenesJ,KrossnesBK,etal.CTandMR imagingfeaturesofprimary centralnervoussystem lymphoma inNorway,1989-2003[J].AJNRAm JNeuroradiol,2009,30(4):744-751.

10. GliemrothJ,KehlerU,Gaebel C,etal.Neuroradiological findingsinprimarycerebral lymphomasofnon-AIDSpatients[J].ClinNeurosurg,2003,105(2):78-86.

11. TangYZ,BoothTC,Bhogal P,etal.Imagingofprimary centralnervoussystem lymphoma[J].ClinRadiol,2011,66(8):768-777.

12. LaiR,Rosenblum M K,Deangelis LM.PrimaryCNSlymphoma:awhole-braindisease?[J].Neurology,2002,59(10):1557-1562.

13. ZhangD,HuLB,HenningT D,etal.MRIfindingsof primaryCNSlymphomain26 immunocompetentpatients[J].KoreanJRadiol,2010,11(3):269-277.

14. ChesonBD,HorningSJ,CoiffierB,etal.Reportof aninternationalworkshopto standardizeresponsecriteria fornon-Hodgkinlymphomas.NCI SponsoredInternationalWorking Group[J].JClinOncol,1999,17(4):1244.

15. SungKH,LeeEH,KimYZ.Factorsinfluencingtheresponse tohighdosemethotrexate-based vincristineandprocarbazine combinationchemotherapyfor primarycentralnervoussystem lymphoma[J].KoreanMedSci,2011,26(4):551-560.

16. KohDM,ScurrE,CollinsD,etal.Predictingresponseof colorectalhepaticmetastasis:valueofpretreatmentapparent diffusioncoefficients.AJRAm JRoentgenol,2007,188(4):1001-1008.

17. MoffatBA,ChenevertTL,LawrenceTS,etal.Functional diffusionmap:anoninvasive MRIbiomarkerforearly stratificationofclinical braintumorresponse.Proc NatlAcadSciUSA,2005,102(15):5524-5529.

18. MoffatBA,HallDE,StojanovskaJ,etal.Diffusion imagingforevaluationof tumortherapiesinpreclinical animalmodels.MAGMA,2004,17(3-6):249-259.

19. MardorY,RothY,Ochershvilli A,etal.Pretreatment predictionofbraintumors responsetoradiationtherapy usinghighb-valuediffusionweightedMRI.Neoplasia,2004,6(2):136-142.

20. CuiY,ZhangXP,SunYS,etal.Apparentdiffusion coefficient:potentialimaging biomarkerforpredictionand earlydetectionofresponse tochemotherapyinhepatic metastases.Radiology,2008,248(3):894-900.

21. 黃彪，梁長虹，劉紅軍，等.中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)淋巴瘤和高級別星形細胞瘤MR灌注成像的對比研究[J]中華放射學雜志，2008，42(3)：276-280.

22. TohCH,WeiKC,ChangC N,etal.Differentiationof primarycentralnervoussystem lymphomasandglioblastomas:comparisonsofdiagnostic performanceofdynamic susceptibilitycontrastenhancedperfusionMRimaging withoutandwithcontrastleakagecorrection[J].AJNRAmJNeuroradiol,2013,34(6):1145-1149.

23. BlaselS,JurcoaneA,Bahr O,etal.MRperfusioninand aroundthecontrast-enhancement ofprimaryCNSlymphoma[J].J Neurooncol,2013,114(1);17-134.

24. LolliV,TampieriD,Melancon D,etal.Imaginginprimary centralnervoussystem lymphoma[J].NeuroradiolJ,2010,23(6):680-689.