郭 遙， 袁斯明

綜 述

Klippel-Trenaunay綜合征：回顧與進(jìn)展

郭 遙， 袁斯明

Klippel-Trenaunay綜合征； 靜脈畸形； 先天性靜脈畸形組織肥大綜合征

Klippel-Trenaunay綜合征(klippel-trenaunay syndrome, KTS)于1900年由法國醫(yī)師Maurice Klippel和Paul Trenaunay首次描述并命名，表現(xiàn)為毛細(xì)血管畸形、靜脈畸形、骨及軟組織肥大三聯(lián)征。KTS是一種低流量、混合性脈管畸形，可全身受累，如四肢、腸道、泌尿生殖系統(tǒng)等，同時(shí)常伴有淋巴管畸形，多累及下肢，致骨和軟組織增生肥大。筆者現(xiàn)對(duì)KTS的臨床表現(xiàn)和診斷、發(fā)病機(jī)制以及治療綜述如下。

1 臨床表現(xiàn)與診斷

KTS發(fā)病率為0.002%～0.005%，主要表現(xiàn)為典型的臨床三聯(lián)征，即毛細(xì)血管畸形、肢體骨及軟組織增生肥大和靜脈畸形[1]，發(fā)病無明顯性別傾向性[2]。淋巴管病變包括淋巴管肥大、淋巴管發(fā)育不全和淋巴水腫，在KTS患者中普遍存在[3]。在KTS患者中，還可以看到靜脈畸形向肢體深部浸潤，累及深靜脈，也可累及腹腔與骨盆的臟器等罕見部位，造成直腸、泌尿生殖系統(tǒng)出血，肌肉及腹膜后血腫。KTS患者還可同時(shí)并發(fā)髂靜脈、頸內(nèi)靜脈及下腔靜脈缺失等先天畸形[4]。

Oduber等[5]將KTS患者的臨床表現(xiàn)歸納為兩大類，即先天性脈管畸形和生長紊亂，前者包括：毛細(xì)血管畸形、靜脈畸形、動(dòng)靜脈畸形(僅包括微小動(dòng)靜脈瘺)和淋巴管畸形；后者包括：骨組織生長紊亂和軟組織生長紊亂，表現(xiàn)為長度維度異常，生長紊亂常發(fā)生在同時(shí)伴有脈管畸形的區(qū)域，也可單獨(dú)發(fā)生在其他區(qū)域。Oduber等提出同時(shí)具有脈管畸形(通常為毛細(xì)血管畸形和靜脈畸形)和生長紊亂的患者即可診斷為KTS綜合征。值得注意的是，KTS需要與Parkes Weber綜合征(PWS)鑒別[3]。PWS由WB Parkes于1907年描述，表現(xiàn)為擴(kuò)張的靜脈和動(dòng)脈以及毛細(xì)血管畸形，并伴有肢體肥大。KTS和PWS的表現(xiàn)雖有相似之處，但KTS是一種低流量脈管畸形，PWS則是高流量脈管畸形。后者存在大量動(dòng)靜脈瘺，毛細(xì)血管畸形外形更加彌散，顏色較KTS淺，為粉紅色，同時(shí)往往也無淋巴管畸形和Servelle靜脈[6]。PWS治療困難，預(yù)后較差，患者往往伴發(fā)心衰和肢端缺血。而KTS大多發(fā)展緩慢，預(yù)后較好[7]。

2 發(fā)病機(jī)制

長期慢性的靜脈畸形，靜脈回流功能受阻，以及淋巴管畸形、淋巴水腫，導(dǎo)致患者軟組織增生肥大，肢端畸形，同時(shí)容易并發(fā)皮膚和膀胱的淋巴微囊泡[3]。KTS的靜脈畸形或靜脈曲張?jiān)诔錾鷷r(shí)，可能不明顯，隨著年齡增大而日益顯現(xiàn)[7]。靜脈曲張往往發(fā)生在下肢外側(cè)末端靜脈(servelle靜脈)，這支靜脈本應(yīng)在出生后迅速閉鎖。其緊貼皮下，壁厚而僵硬，無靜脈瓣，沿腿外側(cè)緣向上，匯入股深靜脈或髂內(nèi)靜脈。雖然表淺靜脈曲張，但KTS患者的隱靜脈功能往往正常，提示靜脈曲張的誘因可能更多的是先天的血管壁缺陷，如靜脈瓣缺失、血管壁僵硬彈力減弱，而非靜脈系統(tǒng)的長期慢性高壓[3]。

根據(jù)對(duì)KTS的病理學(xué)研究，有學(xué)者對(duì)KTS發(fā)病機(jī)制提出以下4種假說[5]：①先天性脊髓發(fā)育異常。對(duì)脊神經(jīng)節(jié)段分布區(qū)域毛細(xì)血管的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)減弱，導(dǎo)致動(dòng)靜脈吻合網(wǎng)的膨大，由此引起典型的皮膚損害以及骨靜脈畸形，使血流量增加，骺旁軟骨肥大。②單純血管發(fā)生障礙。所有的病變都可以用在胚胎某個(gè)特定時(shí)期的畸變而導(dǎo)致血管發(fā)生異常來解釋，局部的增生肥大則可以認(rèn)為是血液動(dòng)力學(xué)改變的結(jié)果。③深靜脈畸形。深靜脈畸形由于血液聚集瘀滯，造成靜脈血流緩慢、高壓和更多的靜脈畸形；由于血液淤積，導(dǎo)致受累肢端被動(dòng)肥大。④泛發(fā)的中胚層發(fā)育異常。中胚層的發(fā)育異常不僅導(dǎo)致血管發(fā)生異常，而且對(duì)于毛細(xì)血管網(wǎng)的調(diào)節(jié)同樣失控，導(dǎo)致脈管畸形發(fā)生，其他如骨肥大、皮膚損害，同樣可以用血管發(fā)生異常來解釋。Whelan曾報(bào)道1例KTS患兒存在5號(hào)染色體長臂與11號(hào)染色體短臂的易位突變，雖后來篩查發(fā)現(xiàn)大部分KTS患者并無此染色體變異[4]，但他的發(fā)現(xiàn)為研究KTS的發(fā)病機(jī)制提供了線索。位于5號(hào)染色體長臂的VG5Q基因(又稱AGGF1基因)表達(dá)一種強(qiáng)效血管生成因子VG5Q，主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及破骨細(xì)胞等。當(dāng)血管發(fā)生時(shí)，VG5Q分泌增多，輔助血管內(nèi)皮細(xì)胞形成毛細(xì)血管，并促進(jìn)其增殖。而抑制VG5Q表達(dá)時(shí)，可觀察到靜脈毛細(xì)血管網(wǎng)的形成受到抑制。VG5Q在毛細(xì)血管網(wǎng)形成中有著重要作用[8]。Tian等[9]發(fā)現(xiàn)KTS患者中，VG5Q基因存在的E133K突變顯著增強(qiáng)了VG5Q的成血管作用，造成毛細(xì)血管過度增生，認(rèn)為VG5Q基因可能是KTS的一種易感基因。而Barker等[10]發(fā)現(xiàn)，健康人群中VG5Q基因的E133K突變率達(dá)到2.2%～3.3%，認(rèn)為在KTS患者中，E133K變異可能只是基因多態(tài)性的一種表現(xiàn)，與KTS的發(fā)病并無直接關(guān)系。到目前為止，關(guān)于KTS的發(fā)病基因研究仍未得出統(tǒng)一的結(jié)論。

上述基于病理學(xué)和遺傳學(xué)的研究或假說仍不能很好地解釋KTS患者的發(fā)病機(jī)制，只能解釋KTS患者的某些表現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為，KTS是一種多基因遺傳病，當(dāng)只是其中一種致病基因變異時(shí)，可能并不會(huì)表現(xiàn)出臨床癥狀，但隨著多種致病基因同時(shí)變異，KTS患者可出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀。而如果這些變異發(fā)生在胚胎時(shí)期，變異的體細(xì)胞基因則不會(huì)通過配子傳遞給下一代，這可以解釋為何KTS患者無家族聚集現(xiàn)象[5]。

3 治療

KTS患者臨床表現(xiàn)差異很大，病情輕微的患者可能并不需要立刻治療。硬化栓塞療法是治療靜脈畸形的常用方法。通過經(jīng)皮局部注射乙醇、聚桂醇泡沫等栓塞劑，破壞血管壁，使畸形血管萎縮硬化。此方法創(chuàng)傷較小，可單純治療較小的脈管畸形，也可縮小畸形面積，為后期手術(shù)治療做準(zhǔn)備。硬化栓塞療法主要的并發(fā)癥是栓塞劑形成的微小栓子進(jìn)入全身血液循環(huán)引起異位血管栓塞，以及不恰當(dāng)注射引起的皮膚萎縮壞死[11]。

加壓療法作為一種保守治療方式，借助穿著彈力衣、彈力褲、彈力繃帶，或者使用充氣加壓裝置，通過物理加壓的方法，使局部壓力達(dá)到20～30 mmHg。這種治療方式應(yīng)用廣泛，對(duì)于淺靜脈曲張和淋巴水腫有一定的療效[11]。

手術(shù)治療作為一種經(jīng)典的治療方法和積極的干預(yù)措施，侵入性大，損傷大，伴隨出血、感染風(fēng)險(xiǎn)等。術(shù)前需明確靜脈畸形狀況、血管吻合情況及相應(yīng)禁忌證，當(dāng)患者癥狀嚴(yán)重時(shí)，比如明顯的肢端肥大，及采取其他措施不能有效控制病情時(shí)，可以選擇手術(shù)治療，包括靜脈畸形的高位結(jié)扎，表淺靜脈剝離，乃至移除整段畸形的靜脈[11]。

而另一種新的微創(chuàng)手術(shù)，射頻熱消融聯(lián)合泡沫硬化劑治療KTS，則通過利用導(dǎo)管進(jìn)入隱靜脈相關(guān)靜脈(Servelle靜脈)，通過高頻熱消融技術(shù)，將較大的扭曲異常的靜脈栓塞后，再在超聲引導(dǎo)下，注射泡沫硬化劑，栓塞其余殘支。在微創(chuàng)的同時(shí)，更加安全有效地栓塞畸形的血管，使得在面對(duì)復(fù)雜的KTS患者時(shí)，提供了一種新的選擇[12]。

其他治療方式如激光，除了個(gè)別報(bào)道可以通過靜脈內(nèi)激光消融治療KTS患者曲張的畸形靜脈外[13]，目前主要為治療葡萄酒色斑，即皮膚表面的毛細(xì)血管畸形的一線療法，現(xiàn)多采用持續(xù)性Nd:YAG激光，波長1064 nm，能夠穿透皮膚表面達(dá)5～7 mm，在若干療程后，可有效縮小斑塊面積，但往往不能完全消除斑塊。在治療肢體末端的葡萄酒色斑時(shí)，由于血流供應(yīng)較小，激光治療帶來的皮膚損害也較其他部位嚴(yán)重。如果毛細(xì)血管畸形無肥大、出血等癥狀時(shí)，往往不需要治療[14]。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81272989)

210002 江蘇 南京，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院 燒傷整形科

郭 遙(1991-)，男，四川成都人，碩士研究生.

袁斯明,210002,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院 燒傷整形科,電子信箱：yuansm@163.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2014.12.016

2013-08-17)