龐秀峰 李紀(jì)明 李瑩

綜 述

MicroRNAs在心力衰竭中的研究進(jìn)展

龐秀峰 李紀(jì)明 李瑩

作者單位：200120 上海市，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心內(nèi)科

MiRNAs； 心臟疾?。?心力衰竭； 診斷標(biāo)志物； 治療靶點(diǎn)

MiRNAs存在多種形式，最初是pri-miRNA。miRNAs相對(duì)應(yīng)的基因來(lái)源于染色體非編碼區(qū)，在細(xì)胞核內(nèi)由RNA聚合酶Ⅱ（RNA polymeraseⅡ，RNApolⅡ）轉(zhuǎn)錄生成長(zhǎng)度為100～1000 nt的初級(jí)miRNA（primary miRNA，pri-miRNA）。pri-miRNA在雙鏈RNA特異的核酸酶Drosha及DGCR8（Di－Geogecritical region-8）結(jié)合蛋白作用下，被剪切成長(zhǎng)70～90 nt的具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的前體miRNA（precursor miRNA，pre-miRNA）。pre-miRNA在GTP依賴的核質(zhì)/細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin5的作用下，從細(xì)胞核運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)，在細(xì)胞質(zhì)中，ATP依賴的核酸內(nèi)切酶Dicer將pre-miRNA剪切成19～22 nt的雙鏈miRNA[1]。其中 DICER-LIKE1a蛋白促進(jìn)miRNA成熟，DICER-LIKE1b蛋白則轉(zhuǎn)而控制miRNA的靶位調(diào)控作用。隨后雙鏈miRNA解旋，其中一條鏈被降解，另一條鏈被PPD（PAZ and Piwi domain）蛋白家族成員識(shí)別，形成RNA-蛋白復(fù)合體，并最終進(jìn)入RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物（RNA-induced silencing complex，RISC）中，形成非對(duì)稱RISC復(fù)合物[2-4]。miRNAs的表達(dá)方式各不相同。部分線蟲(chóng)和果蠅的miRNA在各個(gè)發(fā)育階段的全部細(xì)胞中都有表達(dá)，而其他的miRNA則依據(jù)某種更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈幌嗪蜁r(shí)相的表達(dá)模式（a more restricted spatial and temporal expression pattern）——在不同組織、不同發(fā)育階段中miRNA的水平有顯著差異。目前人們發(fā)現(xiàn)的與心力衰竭有關(guān)的miRNA包括 miRNA-208a、miRNA-21、miRNA-1 和 miRNA-133，miRNA-21、miRNA-499、miRNA-186、miRNA-423-5p、miRNA-126 和 miRNA-195。

1 MiRNAs

上述 miRNAs研究較多的有 miRNA-208a、miRNA-21、miRNA-133 和 miRNA-1、miRNA-499、miRNA-423-5p、miRNA-126，現(xiàn)分別闡述如下。

1.1 miRNA-208a MiRNA-208a是目前發(fā)現(xiàn)的唯一心臟特異性表達(dá)的miRNA，由a-肌球蛋白重鏈（a-MHC）基因的27位內(nèi)含子編碼，僅在應(yīng)激作用下調(diào)劑β肌球蛋白重鏈（β-MHC），是心衰發(fā)展過(guò)程中聯(lián)接應(yīng)激信號(hào)與下游基因和蛋白表達(dá)的組織特異性節(jié)點(diǎn)[5]。Vanderheyden等[6]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)不同物種來(lái)說(shuō)，不管是下調(diào) Myh6（α-肌球蛋白重鏈）或者是上調(diào)Myh7（β-肌球蛋白重鏈）得到的結(jié)果是相同的，即對(duì)心肌有保護(hù)作用，抵抗心肌肥大的發(fā)生。Callis等[7]和van Rooij等[8]都發(fā)現(xiàn)，盡管在多種心臟壓力存在的情況下，遺傳缺失miR-208基因的小鼠不能在基線產(chǎn)生明顯的表型，然而miRNA-208基因無(wú)效的小鼠基本無(wú)明確的心肌肥厚或心肌纖維化的表現(xiàn)，同時(shí)也無(wú)法下調(diào)Myh7的表達(dá)。Rusty等[9]研究發(fā)現(xiàn)，給予實(shí)驗(yàn)小鼠全身運(yùn)用一種反義寡核苷酸，會(huì)導(dǎo)致該小鼠心臟的miRNA-208a基因有效而持久地沉默；并通過(guò)皮下注射miR-NA-208a抑制劑抑制其作用來(lái)治療高血壓誘導(dǎo)的心力衰竭達(dá)爾高血壓大鼠，其結(jié)果是可以劑量依賴性阻止病理性肌球蛋白的轉(zhuǎn)換及心肌重塑，從而提高心功能、總體健康及生存率。轉(zhuǎn)錄分析表明，miRNA-208a抑制劑能顯著影響心臟基因的表達(dá)。血漿分析表明，循環(huán)血中miRNAs的水平會(huì)因?yàn)橥ㄟ^(guò)miRNA-208a抑制劑的治療而發(fā)生重大變化。這些研究表明，miRNA-208a能導(dǎo)致心肌肥厚及心力衰竭的發(fā)生，反義寡核苷酸治療有調(diào)整心肌miRNAs表達(dá)情況的潛能，有效證實(shí)了miRNA-208a能作為調(diào)整心衰發(fā)展過(guò)程中心臟功能及重塑的有效治療靶點(diǎn)。甲狀腺功能亢進(jìn)能促進(jìn)心肌肥厚從而導(dǎo)致心力衰竭，血管緊張素Ⅰ受體（AT1R）已被證明參與這一過(guò)程。最近的研究以發(fā)現(xiàn)，有miRNAs在逆轉(zhuǎn)心功能方面起重大作用。在此基礎(chǔ)上，Diniz等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能亢進(jìn)組miR-208b/β-MHC的表達(dá)是下調(diào)的，與此相反，miRNA-208a/a-MHC是上調(diào)的，同時(shí)提示AT1R參與提高了甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致心功能不全患者心肌的miNAR-208a/a-MHC的水平，但是未參與miNAR-208b/β-MHC的下降。

1.2 miRNA-21 關(guān)于miRNA-21對(duì)心肌細(xì)胞的影響仍然存在著一定的爭(zhēng)議，Patrick等和Thum等分別得出了兩個(gè)完全相反的結(jié)論。Thum等[11,12]之前研究表明，嚙齒動(dòng)物運(yùn)用膽固醇改良的miRNA-21抑制劑后明顯抑制了心肌肥大的發(fā)生及伴隨的心肌纖維化反應(yīng)。然而Patrick等[13]表示，盡管最近許多證據(jù)表明miRNA-21在嚙齒動(dòng)物心衰調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用，然而他們的研究表明，miRNA-21基因序列切除小鼠的心臟表型無(wú)明顯變化。其機(jī)制可能是通過(guò)與靶基因FASL及轉(zhuǎn)錄因子受體相互作用，從而引起心肌抗凋亡途徑，但還需進(jìn)一步證實(shí)。導(dǎo)致這兩位研究者研究結(jié)果差異的原因可能是兩者選用的抑制劑或者運(yùn)用的途徑不同。另外，Roy等[14]發(fā)現(xiàn)，miRNA-21在成纖維細(xì)胞中通過(guò)作用于磷酸酶和張力蛋白類似物（PTEN）來(lái)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白的表達(dá)。Cardin等[15]通過(guò)對(duì)研究心肌梗死后心力衰竭的大鼠發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后心力衰竭的大鼠能夠?qū)е路款澬姆恐厮?，敲除大鼠心房miRNA-21基因后能抑制心房纖維化及房顫的進(jìn)展，從而得出結(jié)論，miRNA-21是房顫的重要分子信號(hào)，同時(shí)也表明它是從分子方面干預(yù)房顫的潛在靶點(diǎn)。

1.3 miRNA-1和miRNA-133 研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-133的上調(diào)能抑制心肌肥厚和心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。Belevych等[16]通過(guò)實(shí)時(shí)定量RT-PCR實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，心力衰竭心肌細(xì)胞中成熟miRNA-1及miRNA-133的表達(dá)水平比對(duì)照組顯著升高，并通過(guò) Western blot分析發(fā)現(xiàn)，B56a、B56調(diào)節(jié)器 和PP2A的酶催化亞單位這些miRNA-1和miR-133的假定靶點(diǎn)在心衰心肌中比對(duì)照組顯著減少，可能是因?yàn)閙iRNA-1和miRNA-133的假定靶點(diǎn)減少，從而導(dǎo)致心肌肥厚及心力衰竭發(fā)展。Duisters等[17]從4個(gè)方面明確了miRNA-133和miRNA-30c是通過(guò)調(diào)節(jié)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）來(lái)控制心衰心肌細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變。首先他發(fā)現(xiàn)在2個(gè)嚙齒動(dòng)物的心臟病模型中和1個(gè)人的病理性左室肥大的心肌中以上兩種miRNAs的表達(dá)與CTGF的量呈負(fù)相關(guān)。第二，在人工培養(yǎng)的心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞中，敲除這兩個(gè)基因?qū)?huì)使CTGF的數(shù)量增加。第三，在過(guò)表達(dá)miRNA-133或者miRNA-30c時(shí)，在減少CTGF水平的同時(shí)產(chǎn)生的膠原也減少。第四，他們發(fā)現(xiàn)CTGF是這些miRNAs的直接靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兪侵苯优cCTGF的3’非編碼區(qū)相互作用的。這四點(diǎn)結(jié)合起來(lái)得出結(jié)論，miRNA-133和 miRNA-30在限制CTGF產(chǎn)生方面起著重要作用。Ellison等[18]曾發(fā)現(xiàn)，IGF-1/PI3K-Akt信號(hào)通路在心肌生理重構(gòu)方面起到重要的作用。為了啟動(dòng)IGF-1信號(hào)細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，激活的內(nèi)在受體酪氨酸激酶磷酸化細(xì)胞內(nèi)的一些底物如胰島素受體底物1和SH2包含蛋白，這些底物能招募和激活包括PI3K/Akt通路在內(nèi)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。而IGF-1信號(hào)通路調(diào)節(jié)異常也會(huì)參與病理性心肌肥大[19]。最近的一些研究顯示，miRNAs在心臟的病理學(xué)及生理學(xué)條件下介導(dǎo)IGF-1通路的效應(yīng)中擔(dān)當(dāng)重要的角色。在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的大鼠和生理性心肌肥大的Akt轉(zhuǎn)基因小鼠的心肌中miRNA-1和 miRNA-133的表達(dá)是下調(diào)的[20,21]。從上述的研究結(jié)果得出結(jié)論，miRNA-1和 miRNA-133通過(guò)IGF-1/PI3K-Akt信號(hào)通路影響心肌的生理性重構(gòu)，當(dāng)Akt表達(dá)增加會(huì)產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)使miRNA-1和 miRNA-133表達(dá)下降。Danowski等[22]的研究卻發(fā)現(xiàn)如下結(jié)果：83例因冠狀動(dòng)脈疾病行搭橋手術(shù)的患者中，通過(guò)比較心臟指數(shù)、血管壓力及miRNA-133的表達(dá)量與心力衰竭之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，心力衰竭越嚴(yán)重（NYHA心功能分級(jí)），miRNA-133的表達(dá)量越下降，且NT-proBNP＞1800 pg/ml的患者miRNA-133的表達(dá)量比NT-proBNP＜300 pg/ml的患者低25%。并且通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，心力衰竭嚴(yán)重程度與miRNA-1的表達(dá)無(wú)關(guān)。糖尿病導(dǎo)致的心肌病是一系列復(fù)雜的事件導(dǎo)致心力衰竭及心肌纖維化。Chen等[23]研究發(fā)現(xiàn)，鏈尿霉素誘導(dǎo)的糖尿病動(dòng)物心臟中miRNA-133的表達(dá)急劇下降，伴隨著其下降升高的是在轉(zhuǎn)錄中激活的EP300 mRNA和纖維化的標(biāo)記因子［轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、纖維連接蛋白（FN1）和COL4A1］。有趣的是，在糖尿病小鼠的心臟中心肌特有的miRNA-133a基因超標(biāo)可以顯著減輕去心肌纖維化同時(shí)抑制ERK1/2和SMAD-2的磷酸化，從而得出結(jié)論：miRNA-133a是治療糖尿病導(dǎo)致的心肌纖維化及其導(dǎo)致的心功能不全的潛在靶點(diǎn)。

1.4 miRNA-499 研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-499是心肌肌球蛋白myh7b的內(nèi)含子基因，它們和miRNA-208a、miRNA-208b之間組成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，這些miRNAs與它們的宿主MHC基因通過(guò)一樣的轉(zhuǎn)錄事件和信號(hào)通過(guò)來(lái)共同表達(dá)和調(diào)節(jié)。miRNA-499在通過(guò)規(guī)范化識(shí)別肌纖維來(lái)啟動(dòng)慢肌纖維基因程序和壓制快肌纖維基因程序中起著很大作用[7]。在心臟中提高miR-499的水平能通過(guò)調(diào)節(jié)即早反應(yīng)基因部分改變心肌的應(yīng)激反應(yīng)，并通過(guò)劑量依賴的方式導(dǎo)致心肌肥大和心肌病，尤其是在壓力超負(fù)荷情況下[24]。miRNA-499在人的和鼠科動(dòng)物的肥大心肌和心肌病心肌中的表達(dá)是增加的，并足以導(dǎo)致鼠科動(dòng)物心力衰竭，而且加速對(duì)超負(fù)荷壓力的適應(yīng)不良。miRNA-499這種有害影響反映了直接和間接mRNA調(diào)控的累積結(jié)果，即對(duì)心肌酶和磷酸酶通路的調(diào)節(jié)和對(duì)心肌蛋白翻譯后修飾高階效應(yīng)。另外，Matkovich等通過(guò)全基因組RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物和RNA序列識(shí)別了67種直接的和間接的心肌mRNAs靶點(diǎn)，包括Akt和MAPKs。心肌蛋白質(zhì)組學(xué)確定改變蛋白磷酸化與miR-499的心肌病型有關(guān)，包括HSP90和PP1α[25]。

1.5 miRNA-423-5p Tijsen等用12名健康人和12個(gè)心衰患者的血清做了一個(gè)miRNA陣列，從這個(gè)陣列中選擇出16個(gè)miRNAs，在39名健康人和50例有呼吸困難（其中30例被診斷為心力衰竭引起的呼吸困難，20例被診斷為非心力衰竭引起的呼吸困難）患者中做了二次臨床研究。研究發(fā)現(xiàn)，在心衰患者的血清中miRNA-423-5p尤其豐富。通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，miRNA423-5p是心衰的診斷預(yù)言者（曲線下面積0.91，P＜0.001），而且miRNA423-5p與NT-proBNP和NYHA分級(jí)密切相關(guān)。但是miRNA423-5p的升高是心肌缺血產(chǎn)物隨后釋放入血導(dǎo)致的，還是其他作用機(jī)制使其升高的仍然是個(gè)未解之謎。另外有5種miRNAs（miRNA129-5p、miRNA18b、HS-202.1、miRNA622、miRNA1254）在心衰患者中升高，但在非心衰引起的呼吸困難患者中也有輕微升高。從上述研究得出結(jié)論，以上6種miRNAs在心衰患者中的表達(dá)都是升高的，且其中miRNA423-5p對(duì)于心衰臨床診斷關(guān)系最密切。對(duì)于其他5種來(lái)說(shuō)，雖然在非心力衰竭引起的呼吸困難組也有輕微升高，像NT-proBNP在肺臟右心超負(fù)荷患者中也會(huì)輕微升高一樣，也可能作為循環(huán)血中心衰診斷的生物標(biāo)記物，但仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)[26]。Goren等[27]也證明，心衰患者血清的miRNA-423-5p表達(dá)較健康人高，敏感性及特異性達(dá)90%，說(shuō)明血清中miRNA423-5p指標(biāo)可作為心衰患者診斷標(biāo)記物并可評(píng)估預(yù)后。另外，Dickinson等[28]通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR分析也發(fā)現(xiàn)，miRNA-423-5p在高血壓導(dǎo)致的心力衰竭患者血液循環(huán)中的表達(dá)水平顯著升高。Fan等[29]研究中，45例擴(kuò)張性心肌病導(dǎo)致心力衰竭的患者與39例年齡與性別無(wú)差異的健康人比較發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)張性心肌病導(dǎo)致心力衰竭患者血清中miRNA-423-5p的表達(dá)水平明顯升高，而且血清中miRNA-423-5p的濃度與NT-proBNP的表達(dá)水平呈正相關(guān)，循環(huán)血中miRNA-423-5p水平可作為擴(kuò)張性心肌病導(dǎo)致的心力衰竭患者的診斷標(biāo)記物。

1.6 miRNA-126 有趣的是，最近的一項(xiàng)研究表明，缺血性心臟衰竭患者循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞中含有豐富的miRNA-126[30]，miRNA-126對(duì)缺血誘導(dǎo)的血管生成和控制內(nèi)皮細(xì)胞功能起到重要的作用[31,32]。miRNA-126的血清水平和BNP呈負(fù)相關(guān)的，而且是通過(guò)NYHA分級(jí)與升高的miRNA-126之間的關(guān)系表明其臨床療效[33]。盡管有幾個(gè)研究都表明，miRNA-126能使心衰患者的內(nèi)皮功能惡化和影響血管再生，但是通過(guò)減少miR-126水平的生物學(xué)意義仍有待決定。另一研究表明，在充血性心力衰竭患者中缺少循環(huán)CD34+細(xì)胞和血管生成中的angiomiRNA-126和-130a，減少miRNA-126的表達(dá)被認(rèn)為是一個(gè)限制它們提高心肌心血管形成和可作為miRNA-126模擬轉(zhuǎn)染靶點(diǎn)功能的能力[34]。但是miRNA-126在心衰中的表達(dá)沒(méi)有特異性，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)miRNA-126的表達(dá)會(huì)受到年齡的影響，而且研究發(fā)現(xiàn)，在包括肝臟疾病、心肌梗死等許多其他心血管疾病中的表達(dá)和正常對(duì)照都有差異。Liu等[35]對(duì)106位慢性心力衰竭患者和30位健康人隨訪24個(gè)月或心血管原因死亡為終點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)miRNA-126和miRNA-508-5p與缺血性心臟病和非缺血性心臟病的慢性心力衰竭患者都有密切關(guān)系，在慢性心力衰竭患者的內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）中miRNA-126和miRNA-508-5p的表達(dá)水平是慢性心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素；對(duì)其信號(hào)通路進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，miRNA-126和miRNA-508-5p最可能通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成這條通路來(lái)影響慢性心力衰竭患者的預(yù)后。因此，miRNA-126和miRNA-508-5p在慢性心力衰竭的診斷中發(fā)揮重要作用，同時(shí)可能成為防止心力衰竭的發(fā)生及治療慢性心力衰竭的新靶點(diǎn)。

2 結(jié)論和展望

MiRNA自發(fā)現(xiàn)以來(lái)一直是研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，也取得了一定的成果，特別是在其與心臟疾病的關(guān)系方面。如miRNA心衰模型心肌中差異表達(dá)的有哪些？某些miRNA在這些疾病的發(fā)揮作用的機(jī)制？這些問(wèn)題為miRNA在心力衰竭中的診斷和治療都提供了新思路，可能會(huì)成為科學(xué)家們研究的又一熱點(diǎn)問(wèn)題，為以后心臟疾病的診斷和治療開(kāi)辟新的道路。最初miRNA的表達(dá)研究都是在心肌中進(jìn)行的，而研究最后的服務(wù)對(duì)象是患者，而患者的心肌組織標(biāo)本的獲取很難。研究發(fā)現(xiàn)miRNA可以游離于外周血中，并且能穩(wěn)定存在，并且能抵抗4℃～80℃的凍融，具備疾病分子生物標(biāo)志物的某些優(yōu)點(diǎn)，因此研究者開(kāi)始探索外周血中miRNA的表達(dá)情況。研究者對(duì)比了心衰和非心衰外周中miRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn) miRNA-435-5p、miRNA-129-5P、miRNA-675、miRNA-18b、miRNA-1254、miRNA-622、HS-202.1，其中miRNA-435-5P和miRNA-18與血清BNP呈正相關(guān)，提示其可能是心衰的潛力標(biāo)志物。這些研究使我們能把關(guān)于對(duì)miRNAs的研究進(jìn)一步運(yùn)用于臨床提供的研究基礎(chǔ)。但是還存在一些問(wèn)題，如這些miRNAs的靶點(diǎn)及作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

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Micro-RNAs’research progress in heart failure

MiRNA； Heart disease； Heart failure； Diagnostic marker； Therapeutic targets

浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目資助（項(xiàng)目編號(hào)：PWRq2011-01）

李瑩，E-mail：yingcnli@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.04.017

R541.6

A

1672-5301（2014）04-0347－05

2013-12-30）