姚 婷 金志春

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)研究生，武漢 430065

2湖北省婦幼保健院，武漢 430070

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指妊娠28周內(nèi)連續(xù)發(fā)生兩次或兩次以上的自然流產(chǎn)，發(fā)病率約1%～5%[1]，是婦產(chǎn)科中較難防治的疾病，其病因復(fù)雜，排除染色體異常、內(nèi)分泌失調(diào)、生殖道解剖異常、生殖道感染、血凝功能異常、環(huán)境因素和自身免疫性疾病導(dǎo)致RSA外，約有50%RSA患者病因不明，臨床上稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)。目前，對(duì)于URSA病因研究雖然取得一定的進(jìn)展，但某些病理機(jī)制尚未闡明，因此，對(duì)URSA的病因及發(fā)病機(jī)制的探討顯得十分重要，同時(shí)也為URSA的臨床診治提供靶點(diǎn)。本文現(xiàn)對(duì)URSA的發(fā)病原因及防治進(jìn)行綜述如下。

1 URSA可能的發(fā)病原因

1.1 URSA與母胎界面免疫耐受

1.1.1 HLA與URSA Stearns等[2]認(rèn)為人類白細(xì)胞抗原(HLA)主要是通過(guò)以下兩種途徑導(dǎo)致URSA的發(fā)生：一是母體特異性HLA位點(diǎn)，即母體自身存在一些疾病易感基因位點(diǎn)或者連鎖單元體，導(dǎo)致母體對(duì)胚胎抗原反應(yīng)不足或過(guò)于強(qiáng)烈等不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)；二是母胎雙方Ⅱ類HLA分子特別是HLA-DQ抗原相容性增大，即母胎共享若干個(gè)共同抗原，胚胎與母體細(xì)胞表面抗原相似但又不完全相同，母體錯(cuò)將胚胎細(xì)胞視為外來(lái)細(xì)胞、自身異?；蚰[瘤細(xì)胞而殺傷，導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。

1.1.2 NK細(xì)胞與URSA 妊娠后子宮自然殺傷細(xì)胞(uNK細(xì)胞)持續(xù)存在于孕早期和蛻膜中，因此，uNK細(xì)胞的毒性殺傷作用如出現(xiàn)亢進(jìn)，將可能成為胚胎損傷的致命因素。張建平[3]提出URSA患者是免疫耐受機(jī)制被破壞的結(jié)果，NK細(xì)胞正是部分原因，研究揭示RSA患者存在的外周血NK細(xì)胞和子宮NK細(xì)胞，一旦被激活則將發(fā)揮細(xì)胞毒性，成為胚胎損傷流產(chǎn)發(fā)生的直接原因。

1.1.3 調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞與URSA CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg )在維持正常妊娠和導(dǎo)致病理妊娠中起著重要作用。梅珊珊等[4]研究提示，妊娠時(shí)胚胎可誘導(dǎo)母體淋巴細(xì)胞活化和Treg增殖，并可能誘導(dǎo)母體轉(zhuǎn)錄因子Foxp3表達(dá)增高，從而使CD4+CD25+Treg亞群CD4+CD25highT細(xì)胞的表達(dá)進(jìn)一步增加，并發(fā)揮正常的免疫調(diào)節(jié)功能；流產(chǎn)時(shí)，母體Foxp3的表達(dá)則下降到非孕正常狀態(tài)，推測(cè)URSA患者外周血CD4+CD25highT細(xì)胞表達(dá)的下降，與母體外周血Foxp3表達(dá)的降低密切相關(guān)。

1.1.4 輔助性T細(xì)胞與URSA 輔助性T細(xì)胞Th1與Th2的平衡失調(diào)可能導(dǎo)致妊娠失敗以及某些妊娠并發(fā)癥的發(fā)生[5-6]，趙靜等[7]研究顯示，URSA患者外周血Th1/Th2模式中，Th1/Th2平衡偏向Th1，給予主動(dòng)免疫治療后，Th1/Th2向Th2偏離，發(fā)揮免疫抑制作用，使得妊娠成功。而有研究[8]發(fā)現(xiàn)Th2型細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致自然流產(chǎn)的發(fā)生。Peck等[9]研究發(fā)現(xiàn)Th1/Th2/Treg/Th17四種細(xì)胞及其細(xì)胞因子相互作用，共同維持和調(diào)節(jié)體內(nèi)的免疫平衡，而這四種細(xì)胞平衡失調(diào)可能導(dǎo)致URSA的發(fā)生。

1.1.5 CXCL12與URSA 蘇英花等[10]通過(guò)對(duì)正常早孕婦女和有RSA病史的早孕婦女之間絨毛及蛻膜組織中趨化因子12(CXCL12)的表達(dá)進(jìn)行比較，研究結(jié)果揭示URSA患者絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞及蛻膜中CXCL12的表達(dá)下降，URSA的發(fā)生可能是由滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)蛻膜的侵蝕不足以及母胎免疫失衡而引起。

1.1.6 TLR4與URSA Toll樣受體(TLR)中的TLR4能活化母胎界面的免疫細(xì)胞，并釋放Th1型及Th2型細(xì)胞因子[11]。翟洪波等[12]研究明確了TLR4與URSA有相關(guān)性，提出了TLR4可能是通過(guò)釋放過(guò)量的Th1型細(xì)胞因子，導(dǎo)致Th1/Th2失衡，從而引發(fā)URSA這一假設(shè)。由此可間接說(shuō)明TLR4作為引發(fā)URSA的關(guān)鍵部位，Th1/Th2平衡向Th1傾斜是URSA發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。

1.1.7 TSLP與URSA 近年來(lái)van Roon等[13]體外研究發(fā)現(xiàn)，人胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(hTSLP)能促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)的激活并促使其成熟，而激活的DC能誘導(dǎo)胸腺CD4+CD8-CD25-Treg增殖分化為具有強(qiáng)大免疫抑制功能的Foxp3+CD4+CD25+Treg。據(jù)相燕潔等[14]研究及國(guó)外有關(guān)URSA的研究結(jié)果，推測(cè)正常孕婦妊娠免疫耐受的形成是外周血或蛻膜中抗原遞呈細(xì)胞和免疫效應(yīng)細(xì)胞等多種免疫活性細(xì)胞相互作用、相互協(xié)調(diào)的結(jié)果，而這種細(xì)胞間的相互作用、相互協(xié)調(diào)受TSLP的調(diào)控，如果孕婦外周血或蛻膜中TSLP的表達(dá)異常，則可導(dǎo)致妊娠免疫耐受失調(diào)，而引發(fā)流產(chǎn)。

1.2 抗甲狀腺抗體

邱麗茵等[15]認(rèn)為甲狀腺抗體升高者可能有潛在的免疫功能異常，雖甲狀腺激素未表現(xiàn)異常，但甲狀腺已受損害，且處于亞臨床階段。也有研究認(rèn)為妊娠期胎兒細(xì)胞經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)移到母體甲狀腺的微嵌合狀態(tài)，可能導(dǎo)致抗甲狀腺抗體對(duì)胎盤(pán)反應(yīng)性增高，出現(xiàn)胎盤(pán)功能降低，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。Ticconi等[16]認(rèn)為抗甲狀腺自身抗體，尤其是甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)，與RSA的發(fā)生密切相關(guān)，可能是RSA患者母胎免疫系統(tǒng)異常表達(dá)更為一般的表現(xiàn)方式，且與體內(nèi)甲狀腺激素水平無(wú)關(guān)。

1.3 胎盤(pán)血供與URSA

近年來(lái)的研究表明，許多URSA的發(fā)生與胎盤(pán)組織中血管增生平衡和胎兒血液供應(yīng)不足有密切關(guān)系。Krussel等[17]研究證實(shí)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)可促進(jìn)胚胎在著床過(guò)程中的血管形成；而可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(sFlt)為VEGF受體的一種，Nakatsukasa等[18]研究證實(shí)sFlt-1可拮抗VEGF并阻斷其生物學(xué)活性，故其與VEGF結(jié)合后可抑制其促血管生長(zhǎng)的作用。周瓊等[19]研究表明妊娠早期胚胎是在一個(gè)相對(duì)缺氧的環(huán)境中發(fā)育的，在缺氧條件下sFlt-1 mRNA表達(dá)明顯升高，增加的sFlt-1降低了VEGF在胎盤(pán)血管網(wǎng)絡(luò)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮誘導(dǎo)血管生成作用，引起血管生成障礙，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎停育。龐麗紅等[20]研究表明sFlt-1表達(dá)異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有相關(guān)性，其表達(dá)水平升高可能參與RSA發(fā)生的病理生理過(guò)程。

1.4 男方精子與URSA

URSA病因?qū)W研究主要集中于女性因素的探討，男性因素，特別是精子的異常也可能會(huì)影響到胚胎的發(fā)育，進(jìn)而發(fā)生流產(chǎn)。劉成軍等[21]采用精子染色質(zhì)擴(kuò)散試驗(yàn)(SCD)，以DNA斷裂指數(shù)(DFI)為指數(shù)，分別測(cè)定URSA男方與無(wú)流產(chǎn)史男方精子的DFI，研究結(jié)果表明URSA可能與精子DNA損傷存在一定關(guān)系。Shamsi等[22]的研究結(jié)果與其相符，但Bellver等[23]認(rèn)為精子DNA損傷與URSA沒(méi)有關(guān)系。目前，對(duì)于精子DNA損傷與自然流產(chǎn)的關(guān)系的報(bào)道較少，且樣本量較小，存在爭(zhēng)議，仍需要大樣本從分子遺傳等多角度做進(jìn)一步的探討。

1.5 相關(guān)激素水平與URSA

1.5.1 基礎(chǔ)性激素水平與URSA URSA與基礎(chǔ)性激素水平的相關(guān)性很少有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。王瓊等[24]收集143例URSA患者的基礎(chǔ)內(nèi)分泌資料，將其與206例因男方因素行IVF治療并已獲得生育的患者的基礎(chǔ)內(nèi)分泌資料進(jìn)行對(duì)照研究，研究表明只有雌二醇(E2)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，URSA患者的基礎(chǔ)內(nèi)分泌異常提示可能存在的卵巢功能早期衰退，是URSA的重要病因之一。

1.5.2 游離睪酮指數(shù)與URSA Cocksedge等[25]研究表明對(duì)于RSA患者，測(cè)定游離睪酮指數(shù)(FIT)能很好的預(yù)知下次妊娠的妊娠結(jié)局。李麗瑋等[26]研究了常規(guī)性激素測(cè)定不能發(fā)現(xiàn)病因的URSA與FTI的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組比較URSA患者的FTI值顯著增高，推測(cè)高FTI可能是部分URSA的重要發(fā)生機(jī)制之一。

2 URSA的相關(guān)治療

2.1 抗凝及主動(dòng)免疫療法

林其德[27]將免疫型URSA分為自身免疫型及同種免疫型，對(duì)于自身免疫型URSA患者，主張根據(jù)血凝、血小板聚集、抗磷脂抗體三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，進(jìn)行阿司匹林、低分子肝素、小劑量腎上腺素聯(lián)合使用。對(duì)于同種免疫型患者，主張采用個(gè)體化——小劑量——短療程主動(dòng)免疫治療方案，選用來(lái)源于丈夫或無(wú)關(guān)第三健康個(gè)體的淋巴細(xì)胞，每次注射細(xì)胞數(shù)為10～20×106個(gè)，孕期治療監(jiān)測(cè)自身抗體和血凝指標(biāo)，并有指征的增加抗血小板聚集和抗凝聯(lián)合治療，其治療免疫型URSA成功率達(dá)90%以上，且無(wú)水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂、高血壓等毒副作用。李大金等[28]主張給予小劑量淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法，并適當(dāng)聯(lián)合使用清熱利濕，養(yǎng)血活血或清熱利濕、益腎活血等中藥治療免疫型URSA，可獲得較好的臨床療效。

2.2 免疫平衡調(diào)節(jié)法

根據(jù)促炎/抗炎細(xì)胞平衡概念，對(duì)于一些URSA患者的治療研究主要集中在腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等用于抑制所謂的“過(guò)度的免疫反應(yīng)”。Winger等[29]研究結(jié)果揭示，低分子肝素(LMWH)聯(lián)合靜脈用丙種球蛋白(IVIG)(54%，20/37)或TNF-α及IVIG(71%，12/17)的妊娠結(jié)局明顯好于單獨(dú)使用LMWH(19%，4/21)，TNF-α拮抗劑與IVIG似乎是一種治療URSA的很有前途的藥物，但其是否能普遍安全地應(yīng)用，值得進(jìn)一步研究。Scarpellini等[30]研究結(jié)果揭示，G-CSF治療組的妊娠結(jié)果(82.8%，n=35)明顯優(yōu)于安慰劑組(48.5%，n=33)，G-CSF雖然可以改善URSA的妊娠結(jié)果，但仍需大量實(shí)驗(yàn)來(lái)證明G-CSF的療效及安全性。

2.3 心理干預(yù)治療

URSA患者因多次流產(chǎn)不能妊娠成功給自己心理上造成了嚴(yán)重的壓力，致使她們?cè)絹?lái)越緊張、焦慮，而這些不良的情緒應(yīng)激，影響受精、植入、胚胎形成及胎兒生長(zhǎng)，因此心理干預(yù)治療顯得尤其的重要。顏友良等[31]結(jié)合已有的心理干預(yù)經(jīng)驗(yàn)，采用認(rèn)知法、放松療法、音樂(lè)療法等方法對(duì)RSA患者進(jìn)行心理干預(yù)，結(jié)果證實(shí)治療后對(duì)妊娠結(jié)局有一定的改善，心理干預(yù)能有效改善患者的恐懼、悲觀心理，提高了臨床療效[32]。

總之，對(duì)于URSA的病因及治療的研究雖取得一定的進(jìn)展，但仍有很大部分RSA患者的發(fā)病原因不明，缺乏有效的防治方法。如何明確URSA患者的發(fā)病機(jī)制以及治療的有效性和安全性仍需進(jìn)一步探索。

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