何愛(ài)明

福建師范大學(xué)福清分校生物與化學(xué)工程系，福建福清 350300

中藥經(jīng)皮給藥制劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代藥物經(jīng)皮吸收技術(shù)及方法研制的一類起全身治療作用的中藥外用制劑。中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery systems，TDDS)雖是古老的給藥方式，但真正發(fā)展起來(lái)還是在20世紀(jì)90年代，本文對(duì)近年來(lái)我國(guó)中藥透皮吸收的研究情況與存在的問(wèn)題進(jìn)行分析和綜述，旨在為中藥科研工作者提供參考。

1 TDDS的優(yōu)勢(shì)

TDDS是指藥物以一定速率透過(guò)皮膚，經(jīng)毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生藥效的一類制劑。避免胃腸道pH、酶、食物及其他藥物的相互作用而引起的胃腸道吸收困難，為無(wú)法口服給藥的患者，尤其是嘔吐和腹瀉患者提供一種替代途徑；可避免首過(guò)效應(yīng)，防止消化酶和肝藥酶引起的藥物失活；還可避免注射給藥帶來(lái)的不便；延長(zhǎng)單次給藥后的療效；并可隨時(shí)中止用藥；且可用于緊急情況下無(wú)應(yīng)答、無(wú)知覺(jué)的昏迷患者?！敖?jīng)皮給藥”技術(shù)的進(jìn)步反映了將皮膚作為給藥部位將藥物輸入體內(nèi)的最新成就，它可以用于治療全身性疾病和皮膚局部及其深部的疾病，具有安全、有效、穩(wěn)定和患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)[1]。這些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)吸引著眾多的國(guó)內(nèi)外制劑學(xué)家從事其研究，目前已成為第三代藥物制劑的研究熱點(diǎn)之一。

2 現(xiàn)代的中藥TDDS的研究

中藥經(jīng)皮吸收制劑具有其他劑型無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn)，它不但具備了以上的優(yōu)點(diǎn)，且中藥資源易得，成本低等優(yōu)點(diǎn)，尤其是以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論為基礎(chǔ)的經(jīng)絡(luò)穴位經(jīng)皮給藥系統(tǒng)在此領(lǐng)域具有很大的優(yōu)勢(shì)。它常分為三類：第一，中藥復(fù)方制劑，正在研究的有復(fù)方骨質(zhì)增生貼劑[2]、止咳平喘膜劑[3]、心安康貼劑[4]等一批復(fù)方制劑；第二，中藥中提取的有效成分制成的制劑，如青藤堿、磷酸川芎嗪、丹參素、丹參酮、阿魏酸、雷公藤甲素、麝香酮、脂蟾毒配基、葛根素、全緣千里光堿、黃芩苷等[5-7]；第三，透皮促進(jìn)劑，研究較多的為冰片、薄荷醇、桉葉油及其他從中藥中提取的精油?，F(xiàn)代的TDDS中，目前研究較多的劑型有軟膏劑、貼片、霜?jiǎng)⑼磕?、膜劑、離子透入劑等。

2.1 制備工藝的研究

藥物載體研究是TDDS制劑研究中的一項(xiàng)重要內(nèi)容，經(jīng)皮給藥制劑的基本類型主要有骨架擴(kuò)散型、微貯庫(kù)控釋型、黏膠控釋型、基質(zhì)型、復(fù)合基質(zhì)型等。基本結(jié)構(gòu)一般有5層，分別為背襯層、藥物貯庫(kù)、控釋膜、壓敏膠層和防黏層。根據(jù)處方藥物性質(zhì)可設(shè)計(jì)不同的分散狀態(tài)，如混懸液、固體粉末、凝膠、軟膏、乳濁液、脂質(zhì)體、包合物、固體分散體、黏膠分散物等，各層基質(zhì)的組成和性質(zhì)直接影響藥物在基質(zhì)中的理化特性與皮膚患處的生理功能。其中基質(zhì)型經(jīng)皮給藥控釋系統(tǒng)是一種新發(fā)展起來(lái)的控緩釋系統(tǒng)，雙層復(fù)合制劑在單層制劑的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，用內(nèi)層藥物的釋放作為補(bǔ)充，有效地解決了由于表面濃度降低帶來(lái)的釋藥速率的下降，在釋放度較大時(shí)仍能維持較平穩(wěn)的給藥速率，使復(fù)合系統(tǒng)的控釋作用優(yōu)于傳統(tǒng)的單層系統(tǒng)。

2.2 促進(jìn)中藥透皮吸收的研究

2.2.1 化學(xué)方法 由于皮膚角質(zhì)層的屏障作用，使許多藥物的皮膚滲量不能滿足治療要求，因此促進(jìn)透皮吸收的研究，受到廣泛重視。透皮促進(jìn)劑的加入成為首選，近年來(lái)，無(wú)論化學(xué)促進(jìn)劑還是中藥促透作用的研究都取得了很大進(jìn)展。冰片可以促進(jìn)外用皮質(zhì)激素(曲安縮松)、雙氮滅痛、甲硝唑、5-氟尿嘧啶、水楊酸、川芎嗪、醋酸曲安奈德等藥的透皮吸收[8]；薄荷醇可增加一些藥物的經(jīng)皮吸收，在離體裸鼠皮膚上，薄荷醇可明顯增加水楊酸和 5-氟尿嘧啶的透皮吸收率；在正常人前臂內(nèi)側(cè)皮膚，薄荷醇能使氟輕松和氯氟舒松的經(jīng)皮吸收增加，并存在明顯的量效關(guān)系，還可促進(jìn)水楊酸和撲熱息痛的透皮吸收[9]；桉葉油對(duì)多種藥物有良好的透皮促滲作用，起效時(shí)間短，皮膚刺激性小，制成貼劑后仍有很強(qiáng)的透皮吸收促進(jìn)作用，而且它具有清涼香氣，安全系數(shù)高，易為患者接受，能殺滅皮膚表面寄生蟲(chóng)、細(xì)菌、病毒等[10]。龍腦可以增加甲硝唑、5-氟尿嘧啶的透皮吸收[11]。當(dāng)歸所含揮發(fā)油對(duì)阿魏酸有較強(qiáng)的促透作用[12]。此外，多元促進(jìn)劑的應(yīng)用也逐漸增多。

2.2.2 物理方法 它特別適用于吸收促進(jìn)劑難以奏效的藥物，如多肽類及離子型藥物。物理方法目前基本上正處于研究和開(kāi)發(fā)階段。其中包括以下幾方面：①離子導(dǎo)入法，是通過(guò)皮膚上應(yīng)用適當(dāng)?shù)闹苯与娏鞫黾咏怆x的藥物通過(guò)皮膚進(jìn)入機(jī)體的過(guò)程；②電致孔導(dǎo)入法，是采用瞬時(shí)的高電壓(一般在100～500 V或更高)脈沖電壓在角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層中，形成暫時(shí)的，可逆的親水性孔道，孔道也可能在角化細(xì)胞膜上形成，從而增加藥物皮膚通透性，該法在皮膚上能形成可滲透性的孔道，這無(wú)疑為藥物的經(jīng)皮給藥，特別是對(duì)于那些采用傳統(tǒng)的被動(dòng)擴(kuò)散動(dòng)力和離子導(dǎo)入法無(wú)法實(shí)現(xiàn)的藥物具有很大的優(yōu)勢(shì)[13]；③超聲波導(dǎo)入法，是藥物分子在超聲波的作用下，通過(guò)皮膚或進(jìn)入軟組織的過(guò)程，已有報(bào)道的超聲波導(dǎo)入的大分子多肽藥物有胰島素、干擾素、紅細(xì)胞生長(zhǎng)素、豬血清清蛋白、促性腺激素類似物等；④光機(jī)械波法，是將激光脈沖打到靶物質(zhì)上使能量轉(zhuǎn)換成機(jī)械波，這種光機(jī)械波傳遞至藥物溶液并沖擊到皮膚上，對(duì)大分子藥物的透皮吸收有促進(jìn)作用，Lee等[14]曾對(duì)7名志愿者應(yīng)用單一光機(jī)械波經(jīng)皮給藥，無(wú)任何痛感，角質(zhì)層的屏障作用可在幾分鐘內(nèi)恢復(fù)如初，光機(jī)械波對(duì)表皮和真皮活性組織不構(gòu)成損害，提示這種光機(jī)械波是有開(kāi)發(fā)潛力的經(jīng)皮給藥新方法；⑤微針?lè)ǎ且糟t沉積于硅片上，應(yīng)用氟/氧化學(xué)為基礎(chǔ)的控制等離子體進(jìn)行深度蝕刻而成的一種做工極為精巧的微細(xì)針簇，使其足夠穿透人體皮膚的角質(zhì)層，但又不足以觸及神經(jīng)，體外試驗(yàn)微針的刺入，致使表皮留有1 μm大小的孔，這使得大分子經(jīng)皮給藥更容易透過(guò)[15]；⑥微粉超音速經(jīng)皮給藥法，是由液氦管、閥門(mén)、塞膜、藥物微粉腔和超音速噴口等幾部分組成的一種設(shè)計(jì)精巧的裝置，閥門(mén)打開(kāi)后，液氦迅速膨脹，形成強(qiáng)大高壓氣流沖破塞膜，將藥物微粉高速壓入皮膚表層，微粒被氮?dú)饬魍苿?dòng)而獲得的速度可高達(dá)750 m/s[2]。這種給藥方式的裝置國(guó)外已有商品(PowderJact)?。

2.2.3 藥劑學(xué)方法 改變藥物性質(zhì)的方法有脂質(zhì)體、傳遞體、前體藥物、β-環(huán)糊精包合物、納米技術(shù)、微乳技術(shù)等，但是目前僅限于西藥的研究，該方法在中藥經(jīng)皮給藥制劑中尚未見(jiàn)報(bào)道。

2.3 驗(yàn)證透皮的研究

2.3.1 體外試驗(yàn)法 有離體皮膚法、半透膜擴(kuò)散法、凝膠擴(kuò)散法和微生物擴(kuò)散法等，其中以離體試驗(yàn)法較為接近實(shí)際情況。翁偉宇[16]研究了川芎嗪在離體的小鼠、大鼠、裸鼠皮膚中的透過(guò)性，并考察了常用促透劑對(duì)川芎嗪透皮特性的影響。魏莉[17]考察了單味當(dāng)歸與丹參、冰片組成復(fù)方后的透皮特性。這些研究都為透皮制劑的開(kāi)發(fā)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.3.2 體內(nèi)試驗(yàn)法 目前多采用生理反應(yīng)法、放射性示蹤原子法和體液與組織器官中藥物含量的分析法。趙洪武[18]制備了含3H-小檗堿的如意金黃散膏藥，貼于大鼠皮膚后，血藥濃度開(kāi)始上升，8～24 h很快達(dá)到峰值，并有一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定在一定濃度范圍。

3 現(xiàn)代的中藥TDDS存在的問(wèn)題與展望

TDDS以其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，成為近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，但中藥復(fù)方制劑由于其固有的一些特點(diǎn)，嚴(yán)重限制了它的發(fā)展。筆者認(rèn)為主要是以下幾點(diǎn)原因。

3.1 中藥復(fù)方原因

中藥復(fù)方藥味較多，成分復(fù)雜，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)大多尚未明確，且大部分有效成分在藥材內(nèi)的量較低，亦給有效成分的測(cè)定帶來(lái)了較大的困難。另外，藥材的有效成分隨著產(chǎn)地、氣候、炮制工藝等因素的影響可能會(huì)有很大的差別，因此這對(duì)由不同藥味組成的復(fù)方質(zhì)量控制帶來(lái)了更大的挑戰(zhàn)。

3.2 中藥復(fù)方制劑原因

臨床應(yīng)用的大部分中藥復(fù)方經(jīng)皮制劑都是一些膏藥。其特點(diǎn)就是多以粗提物入藥，制備工藝簡(jiǎn)單粗放，從而使得制劑的穩(wěn)定性、生物利用度等指標(biāo)難以滿足要求。

3.3 經(jīng)皮制劑透皮研究原因

目前，中藥經(jīng)皮給藥存在局限性，只適合于通過(guò)皮膚進(jìn)入體內(nèi)能達(dá)到有效血藥濃度的藥物，中藥的體外及體內(nèi)滲透力學(xué)研究方法還不完善，在皮膚的選擇、接收液的選擇及用法、實(shí)驗(yàn)裝置的選擇上還與在體試驗(yàn)存在著較大差距，數(shù)學(xué)擬合模型方面不夠完善，影響了體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)相關(guān)性的研究。

3.4 經(jīng)皮給藥制劑的研究思路原因

從以上大量的文獻(xiàn)報(bào)道可以看出，中藥復(fù)方經(jīng)皮給藥制劑的研究只是針對(duì)某單一成分進(jìn)行，而且這中間很多都只是指標(biāo)成分，難以全面反映制劑的內(nèi)在質(zhì)量。中藥復(fù)方的有效性是各種成分協(xié)同作用的結(jié)果，現(xiàn)在的這種評(píng)價(jià)方式顯然難以體現(xiàn)中藥復(fù)方經(jīng)皮給藥制劑的真實(shí)結(jié)果。當(dāng)然，對(duì)于衡量透皮成分的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)該以藥物的有效性來(lái)評(píng)價(jià)。

3.5 展望

世界經(jīng)皮給藥技術(shù)的發(fā)展無(wú)疑給中藥的經(jīng)皮治療帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。中藥應(yīng)在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，結(jié)合經(jīng)絡(luò)穴位給藥，采用現(xiàn)代經(jīng)皮給藥的新技術(shù)和新方法，發(fā)揮藥物和穴位的雙重效應(yīng)，為腫瘤和慢性疾病的經(jīng)皮給藥治療打開(kāi)新的思路。因此，應(yīng)該合理改良劑型，采用新的提取方法和新型的透皮吸收促進(jìn)劑，使中藥的經(jīng)皮給藥更符合現(xiàn)代用藥發(fā)展的要求。

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