李思文 綜述;趙 健，崔書中 審校

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，廣東廣州510095)

胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液的研究進(jìn)展

李思文 綜述;趙 健，崔書中 審校

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，廣東廣州510095)

胸腔熱灌注;惡性胸腔積液;療效

惡性胸腔積液是由腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜或原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤所致的胸膜腔積液，是晚期腫瘤患者的常見(jiàn)并發(fā)癥。任何部位的腫瘤均可能轉(zhuǎn)移至胸膜，腫瘤種植于胸膜引流淋巴阻塞是胸腔積液形成的主要原因，其中肺癌所致惡性胸腔積液居首位，其次乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌等，惡性胸腔積液嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生存期，其治療較為困難，且尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。胸腔熱灌注對(duì)治療惡性胸腔積液有獨(dú)特療效，歷經(jīng)數(shù)十年發(fā)展，其臨床應(yīng)用已得到廣泛認(rèn)可。本文旨在探討胸腔熱灌注在惡性胸腔積液技術(shù)進(jìn)展及療效，并進(jìn)行如下綜述。

1 胸腔熱灌注治療的定義

胸腔熱灌注治療屬于熱療的范疇，是指利用物理方法加熱灌注液，并將灌注液注入胸腔進(jìn)行熱傳遞，使胸腔處于一定的溫度并持續(xù)一段時(shí)間，最終實(shí)現(xiàn)殺滅腫瘤細(xì)胞及防治惡性胸腔積液的方法。在熱灌注操作中，聯(lián)合加入順鉑等化療藥物治療稱為胸腔熱灌注化療。

2 胸腔灌注熱療的適用范圍

2.1 適應(yīng)證 晚期惡性腫瘤伴發(fā)的胸腔積液;惡性心包積液;胸膜有彌漫性癌性結(jié)節(jié)者。

2.2 禁忌證 惡病質(zhì);有廣泛的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;伴有發(fā)熱，體溫＞38℃;伴有明顯感染者;有出凝血功能障礙者;嚴(yán)重的心肺功能障礙者。

3 胸腔熱灌注治療的作用機(jī)制

主要有以下幾點(diǎn):1)胸腔熱灌注通過(guò)熱效應(yīng)直接殺傷腫瘤細(xì)胞及誘導(dǎo)其凋亡。熱療后，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜、線粒體膜及溶酶體膜等脂層結(jié)構(gòu)溶解破壞，并且其細(xì)胞的DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯等多種分子功能受到干擾，直接導(dǎo)致細(xì)胞的功能紊亂和死亡［1－2］，但熱灌注本身不會(huì)使腫瘤細(xì)胞染色體DNA斷裂，而是通過(guò)改變?nèi)旧w的結(jié)構(gòu)，從而影響DNA修復(fù)來(lái)殺滅腫瘤［3］。熱療介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑很多，如激活機(jī)體細(xì)胞因子TNF－α、FAS－L［4］，抑制Bcl－2和Bax蛋白［5］，激活P53誘導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路［6］等，另外，Streckfus等［7］認(rèn)為，不同來(lái)源的腫瘤對(duì)熱療的應(yīng)答機(jī)制也存在極大的關(guān)聯(lián);2)胸腔熱灌注治療時(shí)可以調(diào)動(dòng)機(jī)體各種生物免疫活性分子，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和抗腫瘤效應(yīng)。如熱療可以增加NK細(xì)胞、T細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞進(jìn)入外周組織加強(qiáng)抗腫瘤功能［8－9］。并且，高熱可直接導(dǎo)致熱休克蛋白釋放，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答［10］，而熱休克蛋白引起的免疫應(yīng)答，則由熱休克因子刺激熱休克基因表達(dá)的結(jié)果［11］;3)胸腔熱灌注可引起胸內(nèi)抗纖溶和促進(jìn)纖維素凝聚的作用，增加纖維素在胸膜面沉積的可能，加上灌注液在胸腔的物理沖涮作用，共同加速胸膜纖維化，促進(jìn)臟壁層胸膜粘連和胸膜腔閉鎖。其還可以改善胸膜血液循環(huán)，促進(jìn)胸膜小靜脈及淋巴管內(nèi)堵塞的組織細(xì)胞碎片及癌栓的清除，有利于胸腔積液吸收［12－13］;4)胸腔熱灌注化療可以增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤作用，協(xié)同殺滅腫瘤細(xì)胞。Baek等［14］研究認(rèn)為熱化療可能通過(guò)曲古抑菌素 A減少A172細(xì)胞依賴生存的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子信號(hào)轉(zhuǎn)錄和STAT3的磷酸化水平，最終導(dǎo)致 A172細(xì)胞凋亡。Debes等［15］發(fā)現(xiàn)熱療可以協(xié)同增加烷基化藥物順鉑的毒副反應(yīng)，卻不增加拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑毒副反應(yīng)。

4 胸腔熱灌注技術(shù)方法的變遷

胸腔熱灌注方法的發(fā)展演變過(guò)程，實(shí)質(zhì)就是對(duì)熱療殺滅腫瘤細(xì)胞的機(jī)制探索和現(xiàn)代治療設(shè)備不斷改進(jìn)和發(fā)展的過(guò)程，根據(jù)應(yīng)用的技術(shù)方法和灌注模式的不同，目前胸腔熱灌注技術(shù)方法主要有以下幾種。

4.1 灌注液加熱后直接灌注法 此方法一般運(yùn)用在開胸手術(shù)的病例，先將惡性胸腔積液引流體外后，隨即將預(yù)熱的灌注液灌入患者胸腔，保留一定時(shí)間后放出或讓其自然吸收，治療過(guò)程中可結(jié)合體位的改變，使灌注液分布均勻，充分接觸。這類技術(shù)方法較簡(jiǎn)單，無(wú)需特殊設(shè)備，有一定療效。但由于機(jī)體具有體溫調(diào)節(jié)功能，且敞開胸腔，灌注液熱量丟失快，保持胸腔內(nèi)治療溫度的持續(xù)時(shí)間短，因此該法發(fā)展及療效均受限制。

Shigemura等［16］研究以手術(shù)聯(lián)合此技術(shù)治療肺癌合并胸膜轉(zhuǎn)移患者的療效，認(rèn)為此法可行、安全而有效。張萬(wàn)儒［17］以45℃的含順鉑60～80 mg的灌注液對(duì)惡性胸腔積液患者行胸腔局部熱療1 h，胸腔積液控制有效率為70.97%。Ried等［18］以42℃灌注液對(duì)惡性胸腔積液患者行直接胸腔熱灌注治療1 h，發(fā)現(xiàn)灌注液中順鉑濃度100 mg·m－2為佳，而150 mg·m－2卻不能使血藥濃度繼續(xù)升高。

4.2 胸腔灌注液內(nèi)生場(chǎng)持續(xù)加熱或高頻電磁場(chǎng)加熱灌注法 即胸腔留置灌注管后，讓患者仰臥于內(nèi)生場(chǎng)或高頻電磁場(chǎng)熱療機(jī)治療床上，待內(nèi)生場(chǎng)升溫后將溫?zé)岬墓嘧⒁汗嗳胄厍?，治療結(jié)束后放出灌注液。此法可使胸腔內(nèi)高溫維持一定時(shí)間，但胸腔內(nèi)實(shí)際溫度不能精確測(cè)量，且每次治療耗時(shí)較長(zhǎng)，在臨床上推廣較難。

懷淑君等［19］應(yīng)用內(nèi)生場(chǎng)加熱灌注法研究對(duì)比熱療聯(lián)合胸腔灌注順鉑與單純胸腔灌注順鉑治療惡性胸腔積液的臨床療效，發(fā)現(xiàn)以41.5℃的熱灌注化療，胸腔積液控制有效率85.7%，明顯高于單純胸腔灌注的43.9%。王戰(zhàn)營(yíng)等［20］采用高頻電磁場(chǎng)治療機(jī)對(duì)惡性胸腔積液患者行胸腔熱灌注化療，采用溫度為42～44℃灌注1 h，胸腔積液控制有效率為83.3%，優(yōu)于單純胸腔灌注的50.5%。熊銳華等［21］采用高頻熱療機(jī)治療33例惡性胸腔積液患者，以43℃灌注1 h，結(jié)果應(yīng)用奈達(dá)鉑80 mg胸腔積液控制有效率為89.5%，順鉑80 mg則為85.7%，兩者相近，但毒副反應(yīng)奈達(dá)鉑較少。上述研究提示鉑類化療藥物劑量有可能以每次80～100 mg更為適宜，奈達(dá)鉑效果更好。

4.3 恒溫水浴箱熱交換循環(huán)灌注法 即采用恒溫水箱或持續(xù)加溫灌注液到一定溫度，用動(dòng)力泵將灌注液泵到患者胸腔治療后，遂又將灌注液引流出體外通過(guò)外內(nèi)管路進(jìn)行熱量交換，進(jìn)而達(dá)到持續(xù)或間斷的循環(huán)灌注。這種方法改進(jìn)了灌注液的加熱方式，有效調(diào)節(jié)了灌注液溫度。此法彌補(bǔ)了單純加熱或內(nèi)生場(chǎng)加熱的不足，且胸腔灌注液處于流動(dòng)狀態(tài)，便于化療藥物與病灶充分接觸。但此法對(duì)灌注速度的調(diào)節(jié)要求較高，暴露出灌注緩慢又不能補(bǔ)充機(jī)體的熱量散失、灌注過(guò)快溫度又達(dá)不到設(shè)定的高度的缺點(diǎn)，往往不能達(dá)到持續(xù)灌注的目的，可控性較差。

康明強(qiáng)等［22］對(duì)循環(huán)胸腔熱灌注治療肺癌胸腔積液及其機(jī)制探討中，其運(yùn)用的胸腔熱灌注系統(tǒng)是這種治療方法的典型。他用人工經(jīng)皮胸腔內(nèi)插入溫度監(jiān)測(cè)探頭(誤差≤0.5℃)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)胸腔內(nèi)水溫，以90℃水箱作為調(diào)劑熱交換的熱源，并根據(jù)胸腔內(nèi)溫度調(diào)節(jié)循環(huán)泵流量保持胸腔內(nèi)水溫(43±0.5)℃，灌注治療時(shí)間為1 h。他發(fā)現(xiàn)經(jīng)治的45例惡性胸腔積液患者胸腔積液控制有效率達(dá)100%，并且生活質(zhì)量、生存期等均有提高。de Bree等［23］與Yellin等［24］以此種灌注模式對(duì)控制惡性胸腔積液研究也取得較滿意的效果。Refaely等［25］用這種灌注技術(shù)探索胸腺瘤胸膜轉(zhuǎn)移患者行胸腔熱灌注化療的療效，設(shè)置入腔溫度為40.3～43℃，認(rèn)為此法可延長(zhǎng)Ⅳa期胸腺瘤患者生存期，但其只是一個(gè)低樣本量的研究報(bào)道。

4.4 高精度持續(xù)循環(huán)熱灌注治療法 由于恒溫水浴箱熱交換循環(huán)灌注法的可控性較差，較難達(dá)到持續(xù)灌注，因此高精度持續(xù)循環(huán)灌注治療法應(yīng)運(yùn)而生。此方法要求專用的高精度控溫胸腔熱灌注化療設(shè)備，設(shè)備也采用內(nèi)外2條循環(huán)管路，內(nèi)外管路均為密閉的循環(huán)系統(tǒng)，經(jīng)過(guò)高精度溫度傳感器測(cè)定進(jìn)出胸腔灌注液溫度，由電腦調(diào)節(jié)加熱器補(bǔ)充內(nèi)循環(huán)管路的損失熱量。該系統(tǒng)自動(dòng)化操作，多點(diǎn)控溫，使得此種治療方法更簡(jiǎn)便，更客觀，更可靠。目前已有多種循環(huán)熱灌注機(jī)型投入臨床使用，裝置尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但各種機(jī)型設(shè)備的關(guān)鍵部分基本由灌注動(dòng)力泵、熱交換器、溫度監(jiān)測(cè)器、流量調(diào)節(jié)閥及管道系統(tǒng)等組成。

目前臨床應(yīng)用的高精度持續(xù)循環(huán)灌注機(jī)型有多種，各種系統(tǒng)治療效果有差異。如朱延光等［26］采用TRL型體腔循環(huán)熱灌注機(jī)，設(shè)置灌注溫度為41～42℃，個(gè)性化選擇化療藥及劑量，對(duì)28例惡性胸腔積液患者行胸腔循環(huán)熱灌注50～60 min，取得胸腔積液控制總有效率94%以上的良好效果，緩解期(6～22個(gè)月)延長(zhǎng)，腫瘤標(biāo)志物水平明顯下降。郭海周等［27］在探討最佳胸腔熱化療灌注模式中，采用RHL－2000A/B型體腔熱化療灌注機(jī)，設(shè)置灌注溫度42℃、時(shí)間至少1 h的模式，讓49例惡性胸腔積液患者接受胸腔熱化療，分為手術(shù)組18例(手術(shù)切除病變，術(shù)后連續(xù)灌注)、循環(huán)熱灌注組8例(胸腔閉式引流術(shù)，術(shù)后循環(huán)灌注)和非循環(huán)熱灌注組23例(胸腔穿刺術(shù)，術(shù)后保留灌注后持續(xù)引流)，發(fā)現(xiàn)各組總有效率分別為100.0%、88.8%、69.5%，得出胸腔內(nèi)熱灌注的治療模式以手術(shù)切除病變后連續(xù)循環(huán)灌注為佳的結(jié)論。有研究［28］認(rèn)為手術(shù)聯(lián)合42℃胸腔熱灌注化療1 h治療轉(zhuǎn)移瘤所致的惡性胸腔積液患者，療效滿意，前景廣闊。

5 胸腔熱灌注治療目前存在的問(wèn)題和前景展望

胸腔熱灌注治療的推廣應(yīng)用仍存在一些問(wèn)題。如:沒(méi)有測(cè)溫就沒(méi)有熱療，而人體輪廓、血流量變化影響熱量分布，因此測(cè)量胸腔內(nèi)灌注液溫度及其分布情況尚不清晰，無(wú)損、低廉、操作簡(jiǎn)便、精確度高的測(cè)溫方法仍需探究;隨著熱灌注在同一病例應(yīng)用次數(shù)的增加，機(jī)體對(duì)熱的敏感性降低，產(chǎn)生熱耐受，使得熱灌注應(yīng)用受限;胸腔熱灌注化療可促進(jìn)胸腔內(nèi)血管能吸收灌注液中的化療藥物成分，在灌注溫度低于43℃時(shí)，其控制胸腔積液療效亦佳，但作為一種局部而非全身治療的方法，會(huì)造成全身化療時(shí)藥物劑量的控制受到影響;胸腔熱灌注治療安全性雖高，但仍有一些不可避免的并發(fā)癥和毒副反應(yīng)。

胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液療效顯著，在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期等方面取得了很大成就。21世紀(jì)以來(lái)，胸腔鏡外科迅速發(fā)展，對(duì)胸膜腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤診斷有很高的敏感性及特異性［29］，在其輔助下行胸腔熱灌注治療，適應(yīng)證更廣，優(yōu)勢(shì)更明顯。如對(duì)有胸膜粘連或胸膜局限小病灶合并惡性胸腔積液的患者，行胸腔鏡直視下胸膜粘連松解、血塊清除，或胸膜局限病灶切除術(shù)后胸腔熱灌注化療，其個(gè)體化的治療方式更理想;其同時(shí)解決了惡性胸腔積液診治中的一些難題，避免了開胸手術(shù)給患者帶來(lái)的巨大創(chuàng)傷，有良好的應(yīng)用前景和推廣價(jià)值。

［1］ Song X，Kim HC，Kim SY，et al.Hyperthermia－enhanced TRAIL－and mapatumumab－induced apoptotic death is mediated through mitochondria in human colon cancer cells［J］.J Cell Biochem，2012，113(5):1547－1558.

［2］ Zintchenko A，Ogris M，Wagner E.Temperature dependent gene expression induced by PNIPAM－based copolymers:potential of hyperthermia in gene transfer［J］.Bioconjug Chem，2006，17(3):766－772.

［3］ Hunt CR，Pandita RK，Laszlo A，et al.Hyperthermia activates a subset of ataxia－telangiectasia mutated effectors independent of DNA strand breaks and heat shock protein 70 status［J］.Cancer Res，2007，67(7):3010－3017.

［4］ Vertrees RA，Das GC，Coscio AM，et al.A mechanism of hyperthermia－induced apoptosis in ras－transformed lung cells［J］.Mol Carcinog，2005，44(2):111－121.

［5］ Zhao J，Wang SZ，Tang XF，et al.Analysis of thermochemotherapyinduced apoptosis and the protein expressions of Bcl－2 and Bax in maxillofacial squamous cell carcinomas［J］.Med Oncol，2011，28 Suppl 1:S354－S359.

［6］ Ohnishi T.The role of the p53 molecule in cancer therapies with radiation and/or hyperthermia［J］.J Cancer Res Ther，2005，1(3): 147－150.

［7］ Streckfus CF，Brown RE，Bull JM.Proteomics，morphoproteomics，saliva and breast cancer:an emerging approach to guide the delivery of individualised thermal therapy，thermochemotherapy and monitor therapy response［J］.Int J Hyperthermia，2010，26(7):649－661.

［8］ Atanackovic D，Pollok K，F(xiàn)altz C，et al.Patients with solid tumors treated with high－temperature whole body hyperthermia show a redistribution of naive/memory T－cell subtypes［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2006，290(3):R585－R594.

［9］ Mukhopadhaya A，Mendecki J，Dong X，et al.Localized hyperthermia combined with intratumoral dendritic cells induces systemic antitumor immunity［J］.Cancer Res，2007，67(16):7798－7806.

［10］Calderwood SK，Theriault JR，Gong J.How is the immune response affected by hyperthermia and heat shock proteins?［J］.Int J Hyperthermia，2005，21(8):713－716.

［11］Yao J，Munson KM，Webb WW，et al.Dynamics of heat shock factor association with native gene loci in living cells［J］.Nature，2006，442(7106):1050－1053.

［12］Terra RM，Junqueira JJ，Teixeira LR，et al.Is full postpleurodesis lung expansion a determinant of a successful outcome after talc pleurodesis?［J］.Chest，2009，136(2):361－368.

［13］ Antony VB.Pathogenesis of malignant pleural effusions and talc pleurodesis［J］.Pneumologie，1999，53(10):493－498.

［14］Baek SY，Kim SR，Bae MK，et al.Trichostatin A increases the thermosensitivity of human glioblastoma A172 cells［J］.Neurosci Lett，2006，396(3):230－234.

［15］Debes A，Willers R，Gbel U，et al.Role of heat treatment in childhood cancers:distinct resistance profiles of solid tumor cell lines towards combined thermochemotherapy［J］.Pediatr Blood Cancer，2005，45(5):663－669.

［16］Shigemura N，Akashi A，Ohta M，et al.Combined surgery of intrapleural perfusion hyperthermic chemotherapy and panpleuropneumonectomy for lung cancer with advanced pleural spread:a pilot study［J］.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2003，2(4):671－675.

［17］張萬(wàn)儒.胸腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療治療肺癌胸腔積液療效分析［J］.中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2012，2(2):53－54.

［18］Ried M，Potzger T，Braune N，et al.Cytoreductive surgery and hyperthermic intrathoracic chemotherapy perfusion for malignant pleural tumours:perioperative management and clinical experience［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2013，43(4):801－807.

［19］懷淑君，王楊，馮三吉.熱療聯(lián)合胸腔灌注順鉑治療惡性胸水臨床觀察［J］.吉林大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2003，29(3):357－358.

［20］王戰(zhàn)營(yíng)，劉小淵，張蒔，等.胸腔灌注化療聯(lián)合深部熱療治療惡性胸腔積液［J］.實(shí)用醫(yī)藥雜志，2012，29(9):799－801.

［21］熊銳華，任慶，田秀榮，等.奈達(dá)鉑在惡性胸腔積液胸腔熱灌注化療中的應(yīng)用［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2012，39(19):1434－1436.

［22］康明強(qiáng)，周芲，林培裘，等.循環(huán)胸腔熱灌注治療肺癌胸水及其機(jī)制探討［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81(19):1176－1179.

［23］de Bree E，van Ruth S，Baas P，et al.Cytoreductive surgery and intraoperative hyperthermic intrathoracic chemotherapy in patients with malignant pleural mesothelioma or pleural metastases of thymoma［J］.Chest，2002，121(2):480－487.

［24］Yellin A，Simansky DA，Paley M，et al.Hyperthermic pleural perfusion with cisplatin:early clinical experience［J］.Cancer，2001，92 (8):2197－2203.

［25］Refaely Y，Simansky DA，Paley M，et al.Resection and perfusion thermochemotherapy:a new approach for the treatment of thymic malignancies with pleural spread［J］.Ann Thorac Surg，2001，72 (2):366－370.

［26］朱延光，劉文超，劉都戶，等.恒溫循環(huán)熱灌注化療防治體腔轉(zhuǎn)移癌的臨床應(yīng)用［J］.現(xiàn)代腫瘤學(xué)，2009，17(6):1165－1167.

［27］郭海周，李謙平，王建軍，等.惡性胸腔積液不同熱化療灌注模式的療效比較［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20(1):78－80.

［28］Isik AF，Sanli M，Yilmaz M，et al.Intrapleural hyperthermic perfusion chemotherapy in subjects with metastatic pleural malignancies［J］.Respir Med，2013，107(5):762－767.

［29］Ferrer J，Roldán J，Teixidor J，et al.Predictors of pleural malignancy in patients with pleural effusion undergoing thoracoscopy［J］.Chest，2005，127(3):1017－1022.

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.02.032

R730.6;R730.58

A

1673－5412(2014)02－0174－04

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):2012B061700048)

李思文(1986－)，男，碩士在讀，主要從事肺癌綜合治療方面的研究。E-mail:li_siwen1987@126.com

趙健(1963－)，男，博士，主任醫(yī)師，主要從事肺癌綜合治療方面的研究。E-mail:zj_hjh@163.com

2013－06－07)