彭喜意 譚小進(jìn) 唐振旺

.綜述.

冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制及防治研究進(jìn)展

彭喜意 譚小進(jìn) 唐振旺

冠狀動(dòng)脈疾??； 血管擴(kuò)張； 動(dòng)脈硬化； 機(jī)制； 治療

冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張(coronary artery ectasia，CAE)為心外膜冠狀動(dòng)脈的局限性或彌漫性擴(kuò)張，管徑擴(kuò)大超過(guò)臨近正常段或大于正常值上限的1.5～2.0倍。大約20%～30%的CAE患者被認(rèn)為是先天性的［1］。目前關(guān)于CAE的發(fā)病機(jī)制仍不明確，有關(guān)其病因、臨床意義和預(yù)后也知之甚少。隨著近年來(lái)無(wú)創(chuàng)影像學(xué)檢查技術(shù)的不斷發(fā)展，以及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和抗凝劑、硝酸酯和鈣通道阻滯劑等藥物的應(yīng)用，將有助于提高CAE的診斷、治療和預(yù)后。

1 CAE的病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 動(dòng)脈粥樣硬化

50%的CAE可能是由動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)展而來(lái)的［1］。CAE可能是一種變異型動(dòng)脈粥樣硬化病變。嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)，在細(xì)胞外基質(zhì)降解中發(fā)揮重要作用，這種作用累及血管中層和外膜時(shí)，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈重構(gòu)和擴(kuò)張。然而，令人不解的是，嚴(yán)重的糖尿病似乎并不會(huì)有這種炎癥效應(yīng)。

1.2 系統(tǒng)性動(dòng)脈病

CAE已被證實(shí)與動(dòng)脈系統(tǒng)的其他部分如腹主動(dòng)脈和周圍動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤形成類似，因此提示CAE可能代表了整個(gè)動(dòng)脈系統(tǒng)管壁的缺陷。CAE的先天性異常與其他異常如二葉式主動(dòng)脈瓣、主動(dòng)脈根部擴(kuò)張、動(dòng)脈瘤、肺動(dòng)脈瓣狹窄和心室中隔缺損相關(guān)［2］。類似的研究證據(jù)還顯示，CAE與下肢靜脈曲張有一定聯(lián)系。

1.3 川崎病

川崎病是一種急性的自限性系統(tǒng)性動(dòng)脈炎，可導(dǎo)致CAE，全世界均有發(fā)病，是引起兒童CAE的最常見(jiàn)原因之一，約15%～25%的未經(jīng)治療的川崎病患兒在急性期后的3～6個(gè)月會(huì)出現(xiàn)CAE。此外，川崎病與冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)也有一定的聯(lián)系。川崎病在亞洲比西方更常見(jiàn)［2］，如日本5歲以下兒童的發(fā)病率為每10萬(wàn)174例，而美國(guó)兒童的發(fā)病率為每10萬(wàn)19例。

1.4 大動(dòng)脈炎

大動(dòng)脈炎是指主動(dòng)脈及其主要分支及肺動(dòng)脈的慢性進(jìn)行性非特異性炎變，較少累及冠狀動(dòng)脈，每年的發(fā)病率為每100萬(wàn)2.6例。在一項(xiàng)包含62例同時(shí)患有大動(dòng)脈炎和心絞痛患者的大型研究(1961—1989年)中發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈口狹窄發(fā)生率73%，CAE發(fā)生率17%，此時(shí)左冠狀動(dòng)脈狹窄占67%，超過(guò)90%的管腔被阻塞，甚至完全阻塞［3］。其他形式的罕見(jiàn)的動(dòng)脈炎如梅毒，也可以誘發(fā)CAE。

1.5 動(dòng)脈重構(gòu)

CAE的另一個(gè)病理解釋是動(dòng)脈重構(gòu)，由Glagov等［4］第一次提出。他的理論是基于人類動(dòng)脈粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈管腔狹窄之前的早期代償擴(kuò)張，刺激出現(xiàn)明顯的CAE現(xiàn)象。這種動(dòng)脈擴(kuò)張主要發(fā)生在外部彈性板，此時(shí)影像學(xué)檢查尚無(wú)法察覺(jué)，使人認(rèn)為冠狀動(dòng)脈還沒(méi)有或只有最低程度的動(dòng)脈粥樣硬化［5］。這種機(jī)制表明，動(dòng)脈壁的易損性是促進(jìn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)展的潛在風(fēng)險(xiǎn)。血流動(dòng)力學(xué)改變(流量、管壁拉伸、剪切應(yīng)力)也可能是刺激血管重構(gòu)的觸發(fā)因素，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡、遷移的介質(zhì)合成或激活?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)可以調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的組成，選擇性降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，在血管重構(gòu)的過(guò)程中發(fā)揮重要的作用［6-7］。與阻塞性冠狀動(dòng)脈病變患者相比，CAE患者的MMP-3 5A/5A多態(tài)性比例更高。過(guò)表達(dá)的MMP-3可以導(dǎo)致各種基質(zhì)蛋白水解酶增強(qiáng)，如蛋白聚糖、層粘連蛋白、纖連蛋白和膠原蛋白類型Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅸ，從而導(dǎo)致血管壁過(guò)度擴(kuò)張［7］。有證據(jù)表明，CAE患者血液中的MMP-3水平顯著增高，即MMP和它們的內(nèi)源性組織抑制劑之間已經(jīng)失衡［8］。在川崎病的患者中也觀察到CAE和MMP-3水平之間存在著類似的聯(lián)系。因此，動(dòng)脈重構(gòu)的解釋還不完全清晰，基于目前的認(rèn)識(shí)，難以完全解釋CAE。

1.6 炎癥

目前的文獻(xiàn)資料尚未能提供CAE的特異性生物標(biāo)志物。已知的一些生物標(biāo)志物在動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)同樣也會(huì)出現(xiàn)異常，因此解釋為出現(xiàn)了相同的炎癥反應(yīng)。但是還有一些其他的標(biāo)志物在CAE中高于動(dòng)脈粥樣硬化。細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素6是常見(jiàn)的系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物，被發(fā)現(xiàn)在50%的CAE患者中升高，尤其是在那些有證據(jù)表明伴有動(dòng)脈粥樣硬化的患者［8］。另一方面，像炎癥細(xì)胞類的標(biāo)志物如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白，與CAE的存在也密切相關(guān)，但是并不特異［7］。此外，可溶性黏附分子［如細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)和血管細(xì)胞間黏附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM)］也被發(fā)現(xiàn)在單獨(dú)的CAE和伴有阻塞性冠心病的CAE比不伴有CAE的阻塞性冠心病患者中高。這些表明，嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈壁炎癥可能在CAE的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用［9］。

1.7 一氧化氮(nitricoxide，NO)對(duì)內(nèi)皮的過(guò)度刺激

NO和NO供體對(duì)內(nèi)皮的過(guò)度刺激可以導(dǎo)致異常的CAE。炎癥細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)介導(dǎo)NO的生成，導(dǎo)致NO的水平和有毒產(chǎn)物升高，降解彈性蛋白，破壞細(xì)胞外基質(zhì)。研究表明，NO的生成增加之后，可以增加局部組織間隙的乙酰膽堿濃度［10］。在接觸過(guò)橙劑的越南退伍軍人中，也觀察到了大量CAE的發(fā)生。這種復(fù)合物可以抑制乙酰膽堿酯酶，導(dǎo)致乙酰膽堿的水平升高和NO生成增強(qiáng)。這表明NO的過(guò)度刺激可以促進(jìn)CAE。Johanning等［11］的研究表明，生成的NO在炎癥和動(dòng)脈瘤的發(fā)病中起著重要的作用，而抑制NO可以限制主動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤擴(kuò)張。

2 CAE的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)診斷

2.1 心絞痛

CAE的主要臨床表現(xiàn)為心絞痛，有的出現(xiàn)心悸、胸悶。絕大多數(shù)CAE患者合并有CAD，目前考慮CAE出現(xiàn)心肌缺血癥狀主要與以下機(jī)制有關(guān):(1)CAE患者冠狀動(dòng)脈血流緩慢，發(fā)生心絞痛的危險(xiǎn)增加，但是癥狀與冠狀動(dòng)脈血管的狹窄程度無(wú)明顯關(guān)聯(lián)；(2)CAE時(shí)血流量雖然增加，但是冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備降低，表明CAE患者可能存在微循環(huán)功能障礙；(3)CAE易并發(fā)血栓形成，血管擴(kuò)張部位血流緩慢，內(nèi)皮功能紊亂，容易形成血栓或遠(yuǎn)端微栓塞［12］。

2.2 心肌梗死

據(jù)報(bào)道，極少數(shù)CAE患者可以發(fā)生ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、室性心律失常、心臟性猝死。冠狀動(dòng)脈的三支血管均可發(fā)生CAE，但75%的CAE患者只累及單支血管。在合并冠心病的患者中，CAE最常累及的部位是右冠狀動(dòng)脈近、中段，其發(fā)生率高達(dá)60%，然后是左前降支和回旋支，但右冠狀動(dòng)脈高發(fā)CAE的病理機(jī)制并不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，在109例ST段抬高型心肌梗死或急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，1/3的CAE主要是發(fā)生在右冠狀動(dòng)脈原發(fā)病變的血管膨脹處；2/3發(fā)生在有動(dòng)脈狹窄的原發(fā)病變處，在其他血管也偶可發(fā)現(xiàn)［13］。

2.3 影像學(xué)診斷

冠狀動(dòng)脈造影是CAE最主要和直接的診斷方法，能夠直觀地了解瘤體形狀、異常血流、病變部位和數(shù)目等。但血管內(nèi)超聲能鑒別真性和假性血管瘤，故有學(xué)者將血管內(nèi)超聲作為診斷冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的金標(biāo)準(zhǔn)［13］。此外，還有一些無(wú)創(chuàng)性影像學(xué)檢查方法如冠狀動(dòng)脈超聲心動(dòng)圖顯像、冠狀動(dòng)脈CT、心臟磁共振成像和核素顯像等［14］。超聲對(duì)于診斷川崎病引起的青少年CAE有著重要的價(jià)值，同時(shí)也可了解心肌炎的特征或主動(dòng)脈擴(kuò)張的情況，但對(duì)于冠狀動(dòng)脈整體情況的評(píng)價(jià)遠(yuǎn)不如其他影像學(xué)手段，如CT或心臟磁共振成像。目前多排螺旋CT和強(qiáng)化心臟磁共振成像可準(zhǔn)確提供冠狀血管病變的來(lái)源和病變情況，特別是在發(fā)現(xiàn)異常血管起源方面［15］。與CT比較，心臟磁共振成像可以避免X線和造影劑的損害，同時(shí)顯示血流和血栓的情況，更具臨床價(jià)值。

3 治療策略

目前的治療方案主要包括抗凝劑、抗血小板藥物、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑、血管成形術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，其中藥物治療主要是作為非阻塞性CAE的首要選擇。

3.1 口服抗凝藥物或抗血小板藥物

對(duì)于單純的CAE患者，治療的目的是減少高炎癥狀態(tài)和血流緩慢所致的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，那么口服抗凝治療可能是一個(gè)合適的選擇。然而，單純口服抗凝劑還是會(huì)有增加血小板活性和血小板平均體積的局限性。對(duì)于混合型CAE患者，Dempoulos等［16］的研究發(fā)現(xiàn)，額外的口服抗凝治療效果并不明顯。但是這種關(guān)于抗凝治療相互矛盾的觀點(diǎn)，并不妨礙當(dāng)機(jī)體存在潛在的動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)使用阿司匹林。行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療時(shí)，也應(yīng)該進(jìn)行雙重抗血小板治療。Young等［17］指出，三重抗凝治療尤其適用于急性CAE與血栓所致的心肌梗死。雖然口服抗凝劑仍被用于非擴(kuò)張性梗死，但其潛在促進(jìn)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈進(jìn)一步形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)，比例可高達(dá)32%［18］。然而，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后，糖蛋白抑制劑注入作為一種常規(guī)治療，似乎是一個(gè)合理的治療策略，但其應(yīng)用的臨床療效和預(yù)后仍需進(jìn)一步研究。

3.2 血管舒張藥

冠狀動(dòng)脈痙攣被認(rèn)為是合并有動(dòng)脈粥樣硬化的CAE患者出現(xiàn)缺血性癥狀的主要原因。硝酸酯是廣泛應(yīng)用的冠狀血管擴(kuò)張劑，可以緩解阻塞性CAD的癥狀。在單一的CAE中，他們可能會(huì)加劇應(yīng)激誘導(dǎo)的缺血，因此不推薦使用［19］。相反，鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑可以考慮作為治療CAE患者的主要血管舒張藥。

3.3 手術(shù)治療

當(dāng)最大劑量的藥物治療仍然無(wú)效時(shí)，經(jīng)皮冠狀血管再生和手術(shù)可以成功改善阻塞性病變患者的癥狀或嚴(yán)重缺血的情況。對(duì)于左主干動(dòng)脈瘤、瘤體直徑＞10 mm或瘤體達(dá)起源血管直徑的3～4倍的冠狀動(dòng)脈瘤患者首選手術(shù)治療，可根據(jù)瘤體大小、側(cè)支分布和狹窄程度，采用冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)同時(shí)結(jié)扎或切除血管瘤。對(duì)于并發(fā)危及生命的不良事件，如瘤體有破裂的危險(xiǎn)、瘤體內(nèi)巨大的血栓形成、合并冠狀動(dòng)脈瘺、合并嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈狹窄、瘤體巨大產(chǎn)生心臟壓迫癥狀時(shí)，應(yīng)考慮緊急外科手術(shù)處理［20］。

CAE相關(guān)的心肌梗死早期通?？紤]直接冠狀動(dòng)脈介入治療，因?yàn)檫@部分患者血栓負(fù)荷重，血流緩慢，遠(yuǎn)端栓塞發(fā)生率高［17］。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、動(dòng)脈瘤切除術(shù)和單純血栓切除術(shù)多年來(lái)被認(rèn)為是伴有CAD的CAE患者手術(shù)的主要方式。目前對(duì)于伴有阻塞性CAD的CAE患者的治療，置入支架被認(rèn)為是有效的［21］。合理地在CAE的狹窄部位置入支架，可以使管壁重新恢復(fù)連續(xù)性，減少血流對(duì)瘤體的沖擊，進(jìn)而達(dá)到修復(fù)瘤體的目的。但是由于其血液的高凝傾向，支架內(nèi)血栓形成仍然是臨床上的一個(gè)難題。

4 小結(jié)

據(jù)資料顯示，CAE在臨床實(shí)踐中并不少見(jiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化在其發(fā)生中起重要作用。CAE患者最常見(jiàn)的癥狀是心絞痛，并且伴隨著發(fā)生心血管事件包括心肌梗死甚至猝死的風(fēng)險(xiǎn)。血流緩慢、微栓塞、血栓形成、痙攣、自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層和激活的血小板增加都是CAE發(fā)生心肌缺血的潛在原因。關(guān)于其發(fā)病的具體機(jī)制尚不完全清楚，理想的治療方案尚不確定。目前，還未出臺(tái)治療CAE的指南。使用抗凝劑、硝酸酯和β受體阻滯劑等藥物還存在爭(zhēng)議。手術(shù)和經(jīng)皮血管再生技術(shù)已經(jīng)證實(shí)是可行的。但是仍需要大型的前瞻性研究來(lái)評(píng)估不同治療方法的療效、風(fēng)險(xiǎn)和益處。

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Coronary artery disease； Vasodilation；Arteriosclerosis； Mechanism； Therapy

Research progress in pathogenesis and therapy of coronary artery ectasia

Peng Xiyi，Tan Xiaojin，Tang Zhenwang.
Department of Cardiology，the First Hospital Affiliated to University of South China，Hengyang 421001，China

Tan Xiaojin，Email:xiaojin88@ hotmail.com

2014-06-10)

(本文編輯:譚瀟)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.06.016

421001衡陽(yáng)，南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科

譚小進(jìn)，電子信箱:xiaojin88@hotmail.com