杜賀 陳少萍

.綜述.

他汀類藥物不良反應(yīng)及相關(guān)因素的研究進(jìn)展

杜賀 陳少萍

他汀類藥物； 不良反應(yīng)； 相關(guān)因素； 進(jìn)展

大量研究奠定了他汀類藥物在心血管疾病一級和二級預(yù)防中不可動搖的地位，強(qiáng)化調(diào)脂的理念已經(jīng)深入臨床。他汀類藥物具有良好的耐受性，不良反應(yīng)少，對肝臟和肌肉潛在的不良反應(yīng)已得到醫(yī)患重視。但是目前他汀還存在臨床應(yīng)用、臨床安全性等眾多問題，2012年2月29日，美國食品藥物管理局(FDA)的官方網(wǎng)站上又發(fā)布了有關(guān)他汀類藥物說明書需修改的告示，因此重新認(rèn)識他汀的安全性對于貫徹指南、推動臨床降脂實(shí)踐非常必要。本文重點(diǎn)圍繞他汀類藥物的肌肉毒性、認(rèn)知損害、白內(nèi)障、糖尿病、腫瘤和肝損害等幾方面不良反應(yīng)的最新臨床研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 肌肉毒性

已有大量文獻(xiàn)報(bào)道了他汀類藥物的肌肉毒性，他汀相關(guān)橫紋肌溶解呈劑量依賴性，發(fā)生的危險(xiǎn)性在0.04%～0.20%，病死率達(dá)7.8%，每一百萬個處方有0.15個死亡［1］。較輕肌肉毒性的發(fā)生也呈劑量依賴性，發(fā)生率接近0.1%～1.0%［2］。盡管肌酸激酶(creatine kinase，CK)一過性和無癥狀地升高普遍存在，但持續(xù)性CK升高也時(shí)有發(fā)生。雖然大多數(shù)患者不需要肌肉活檢［3］，但CK升高患者必須定期復(fù)查CK，這樣可發(fā)現(xiàn)持續(xù)性升高CK、早期診斷肌病(有癥狀或無癥狀)。

1.1 毒性效應(yīng)

他汀類藥物肌肉毒性的分子機(jī)制目前仍不清楚，如果患者在能量產(chǎn)生方面存在缺陷，就易出現(xiàn)肌肉毒性，最近體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)他汀可能會引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損害線粒體功能、破壞肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)從而產(chǎn)生肌肉毒性［4-5］。與不服用他汀的對照組比較，服用辛伐他汀患者骨骼肌輔酶Q10的減少與線粒體氧化磷酸化最大化的減少是協(xié)同的，這可以部分解釋他汀誘導(dǎo)肌痛及運(yùn)動不耐受性的潛在機(jī)制［6］。肌痙攣通常被認(rèn)為是神經(jīng)源性的而非肌源性的現(xiàn)象，然而一項(xiàng)以人口數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)的研究表明，≥50歲的成年人服用他汀后夜間腿痛性痙攣發(fā)生率增高1.16%，因此認(rèn)為他汀與肌痙攣是相關(guān)聯(lián)的［7］。

在小腿彎曲踏板測力計(jì)上運(yùn)動時(shí)及運(yùn)動后他汀對線粒體氧化功能的影響，已經(jīng)通過磁共振波譜成像技術(shù)得到評估。對于在他汀治療期間無任何癥狀及CK無改變的患者能量代謝恢復(fù)是可逆的［8］，然而這種潛在代謝紊亂在有癥狀的不耐受他汀的患者中是否更加顯著還不清楚。診斷有線粒體疾病的患者易于出現(xiàn)他汀不耐受情況，從這個現(xiàn)象我們可以發(fā)現(xiàn)他汀相關(guān)肌病的一個新視角。但許多他汀不耐受的患者可以通過更換其他種類的他汀成功消除不良反應(yīng)，這就意味著復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制可能只以單一形式表現(xiàn)出來，因此進(jìn)一步的深入研究顯得更為必要。

1.2 免疫介導(dǎo)

藥物停用后他汀類藥物的肌肉毒性可能會持續(xù)，并需要免疫抑制治療［9-10］。大量研究表明他汀與多種炎癥性肌病(多發(fā)性肌炎、皮肌炎、壞死性肌病)相關(guān)。在有癥狀的患者血清中發(fā)現(xiàn)HMGCR抗體，使他汀誘導(dǎo)的或隱匿性自身免疫相關(guān)性肌病這個認(rèn)識得到加強(qiáng)。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，服用他汀的患者HMGCR抗體陽性與CK升高、上下肢肌力降低有關(guān)，并且隨后肌炎的發(fā)生可能是持久的，停藥后也無改善；通過免疫抑制治療，抗體水平下降，CK水平隨之下降，四肢肌力逐漸恢復(fù)，表明在HMGCR抗體陽性患者中，服用他汀與未服用他汀患者HMGCR抗體表型是不同的。這種抗體在壞死性自身免疫性肌病患者中更易被發(fā)現(xiàn)，這就解釋了為什么停用他汀后疾病仍然存在。對于他汀不耐受患者，HMGCR抗體陽性肌病與HLA分級之間的關(guān)系可能會成為新的研究焦點(diǎn)［11］。

1.3 運(yùn)動影響

他汀類藥物對運(yùn)動耐受性的影響是一個相對新穎又有爭議的研究部分，最新證據(jù)表明運(yùn)動也許會加劇他汀的不良反應(yīng)，可能機(jī)制為炎癥反應(yīng)［12］。37名受過運(yùn)動訓(xùn)練、久坐、超重或至少有兩個代謝綜合征危險(xiǎn)因素的肥胖成年人服用辛伐他汀后，心肺適應(yīng)性及骨骼肌線粒體生物合成功能減弱［13］。與對照組比較，服用他汀組跑完全程馬拉松后24 h血CK明顯升高，這在老年人中表現(xiàn)更為明顯。一項(xiàng)有關(guān)他汀對骨骼肌功能影響的雙盲、對照研究，選取了420名健康、未服用過他汀的成年人，隨機(jī)分為阿托伐他汀80 mg組和安慰劑組，評估服藥前后癥狀、CK水平、運(yùn)動耐量、肌力變化，結(jié)果高劑量他汀并未降低平均肌力及運(yùn)動耐量，但他汀治療組較安慰劑組肌痛發(fā)生率高，血CK平均水平偏高，表明高劑量他汀在運(yùn)動情況下可能會產(chǎn)生輕微肌損傷［14］。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害

2.1 認(rèn)知損害

隨著他汀類藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，他汀對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多，如感覺異常、眩暈、失眠、記憶損害、震顫、神經(jīng)病變(包括周圍神經(jīng)疾病)等，一些觀察性研究也發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對認(rèn)知功能有輕度可逆性影響。FDA推薦，在他汀類藥物的說明書中應(yīng)補(bǔ)充有關(guān)“可能出現(xiàn)一般性、不太嚴(yán)重的、且為可逆性的認(rèn)知方面的不良反應(yīng)，如記憶力減退”。

為回應(yīng)FDA有關(guān)他汀類藥物治療可能導(dǎo)致不良認(rèn)知事件的擔(dān)心，布朗大學(xué)Alpert醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授Brian Ott博士在他的文獻(xiàn)綜述中表明，使用和未使用他汀類藥物的患者之間認(rèn)知功能差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ott博士和同事們回顧了多個臨床研究中有關(guān)老年癡呆或中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道。例如，他引用了一項(xiàng)17 802例患者的研究，使用瑞舒伐他汀的患者中有12例(0.1%)發(fā)生癡呆，而服用安慰劑的患者中有9例(0.1%)。兩組患者神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的報(bào)告分別為:瑞舒伐他汀組69例(0.8%)，安慰劑組76例(0.9%)［15］。在其他總數(shù)超過468項(xiàng)的Ⅱ期或Ⅲ期隨機(jī)臨床研究中均未發(fā)現(xiàn)不良認(rèn)知事件?？傮w來說，初步匯總分析表明他汀類藥物治療對于認(rèn)知正常者和阿爾茨海默病患者的總體認(rèn)知功能及認(rèn)知功能的各個方面均未產(chǎn)生顯著影響。Brian Ott博士還表示，這些結(jié)果對FDA有關(guān)他汀類藥物可能影響認(rèn)知功能的警告提出了質(zhì)疑。該問題具有重大的公眾健康影響，關(guān)乎患者和醫(yī)生是否決定停止心腦血管疾病一級和二級預(yù)防中可降低死亡率和致殘率的他汀類藥物治療。在2013阿爾茨海默病協(xié)會國際會議公布的一項(xiàng)入選超過40 000例患者的薈萃分析也表明，他汀類藥物治療對認(rèn)知功能無不良影響。

因此，對于接受他汀類藥物治療的患者，美國國家脂質(zhì)協(xié)會肝臟專家小組(NLA)不推薦常規(guī)監(jiān)測神經(jīng)病學(xué)改變來發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)病或認(rèn)知損害。如治療過程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可行全面神經(jīng)學(xué)評價(jià)以排除繼發(fā)性原因(如糖尿病、腎功能不全、酒精濫用、癌癥、甲狀腺功能低下等)，特別是對于卒中和心肌梗死這些需他汀治療的患者而言，疾病本身可促發(fā)抑郁癥狀或認(rèn)知變化，需全面評價(jià)臨床情況，而不是簡單終止他汀治療［16］。

2.2 疲乏、頭疼、頭暈

Golomb等［17］募集了692例男性和324例女性，受試者的血清低密度脂蛋白膽固醇水平為115～190 mg/dl，無心血管疾病或糖尿病。隨機(jī)接受辛伐他汀20 mg，普伐他汀40 mg或安慰劑6個月治療。受試者在6個月隨訪過程中，采用5分量表(與基線相比，“非常差”為-2，“非常好”為+2)評估其體能和勞力性疲勞的情況。結(jié)果表明，辛伐他汀組平均降幅為0.17分，普伐他汀組平均降幅為0.25分，這兩種藥物對女性的影響更大。他汀類藥物的使用與疲倦和勞力性疲勞等不良反應(yīng)存在顯著的相關(guān)性，女性比男性更常見。然而，這是一個相對小型的研究，迄今為止尚無重復(fù)性研究進(jìn)一步去證實(shí)，因此是否有臨床相關(guān)性還不清楚。

2.3 顱內(nèi)出血

2013年1月，美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會(AHA/ ASA)急性缺血性卒中患者早期管理指南首次對缺血性卒中急性期他汀類藥物的應(yīng)用作出了推薦，這標(biāo)志著他汀在缺血性卒中患者的應(yīng)用全面涵蓋了一級預(yù)防、二級預(yù)防和急性期治療，實(shí)現(xiàn)了從預(yù)防到治療的飛躍?，F(xiàn)階段他汀類藥物在血清膽固醇升高控制中應(yīng)用廣泛，一項(xiàng)臨床研究顯示將他汀類藥物應(yīng)用于高膽固醇血癥患者能有效降低患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，但另一項(xiàng)臨床研究卻顯示他汀類藥物的使用會增加高膽固醇血癥患者的出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)［18-19］。兩項(xiàng)歐洲靜脈溶栓登記研究匯總分析結(jié)果提示，缺血性卒中患者接受靜脈溶栓治療后，癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)與他汀用量有關(guān)，與不用他汀者相比，用中等劑量和大劑量他汀的患者癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，但他汀治療的整體獲益大于風(fēng)險(xiǎn)［20］。

盡管有研究顯示他汀增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)，但薈萃分析的結(jié)果不支持該結(jié)論。高脂血癥與載脂蛋白E多樣性對他汀應(yīng)用的腦出血風(fēng)險(xiǎn)是否有影響尚不清楚。為此，美國新西那提大學(xué)神經(jīng)科的Woo博士等［21］進(jìn)行了一項(xiàng)研究，結(jié)果顯示高脂血癥與較低腦出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性并沒有因?yàn)樗〉膽?yīng)用而減弱，攜帶ApoE4/E4和ApoE2/E4基因型的患者應(yīng)用他汀類藥物增加腦葉出血的風(fēng)險(xiǎn)。

3 白內(nèi)障

既往研究提示他汀類藥物可降低白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)，如新澤西Rutgers Robert Wood Johnson醫(yī)學(xué)院的John B.Kostis醫(yī)生2013年9月在歐洲心臟病學(xué)會年會上公布的對13項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，他汀類藥物對白內(nèi)障有保護(hù)作用，特別是在對年輕人長期處方的情況下。而加拿大滑鐵盧大學(xué)的一項(xiàng)研究卻提出相反的觀點(diǎn):為了降膽固醇應(yīng)用他類汀藥物的患者，發(fā)生年齡相關(guān)性白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)有可能增加，這項(xiàng)研究的對象來自于在2007—2008年到滑鐵盧大學(xué)眼科門診就診的約6 400例患者，在控制了性別、吸煙、高血壓等其他因素外，使用他汀類藥物治療和糖尿病被認(rèn)為是年齡相關(guān)性白內(nèi)障的潛在危險(xiǎn)因素。服用他汀類藥物的患者中，56%伴有2型糖尿病，16%未發(fā)生糖尿病。糖尿病和他汀類藥物的使用均與年齡相關(guān)性白內(nèi)障速度的增長有著顯著的聯(lián)系［22］。德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)學(xué)教授Ishak Mansi及其同事對德克薩斯州軍事醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫中所有45 000例成年患者2003年10月1日至2010年3月1日的縱向隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示他汀類藥物與一個傾向評分匹配隊(duì)列中白內(nèi)障發(fā)生率增加有關(guān)［23］。Mansi等的研究使我們再度陷于需要前瞻性隨機(jī)對照研究的境地，而要進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究非常困難，因?yàn)椴荒軉渭兊爻鲇陔S機(jī)化目的而讓受試者接受他汀類藥物治療。如果只能進(jìn)行觀察性研究的話，不管觀察性研究的規(guī)模多大或開展得多好，始終都存在問題。

4 糖尿病

FDA聲明他汀類藥物似乎一定程度上增加了新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)定期篩查糖尿病，特別是對于服用高劑量他汀及有多個糖尿病危險(xiǎn)因素的患者。JUPITER研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的大型臨床試驗(yàn)(n=17 802)，主要目的是一級預(yù)防中，瑞舒伐他汀20 mg/d和安慰劑比較是否能降低心血管不良事件［24］。根據(jù)有無糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)因素如代謝綜合征、空腹血糖受損、體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2或糖化血紅蛋白＞6%等分為兩組［24］，有糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)因素組受試者口服他汀類藥物使主要終點(diǎn)降低39%(P=0.0001)，新發(fā)糖尿病增加了28%(P=0.01)，在無糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)因素組受試者口服他汀類藥物使主要終點(diǎn)降低了52% (P=0.000 1)，未增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)(P=0.99)，該研究提示在一級預(yù)防中，低危人群應(yīng)用他汀類藥物，心血管獲益要超過糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［24］。NAVIGATOR研究的最新數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，5年隨訪時(shí)校正基線特征和隨時(shí)間變化的混淆因素后，應(yīng)用利尿劑和他汀的受試者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)分別增加23%和32%，而應(yīng)用鈣拮抗劑和β受體阻滯劑者新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)并未顯著增加(HR分別為0.95和1.10)［25-26］。雖然NAVIGATOR研究是一項(xiàng)觀察性研究，但研究者指出，糖耐量受損人群在應(yīng)用他汀類藥物和(或)利尿劑時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血糖水平。最近一項(xiàng)無糖尿病病癥受試者參與的他汀類藥物治療研究中顯示，無糖尿病病癥受試者患糖尿病的幾率明顯增加，但是在他汀類藥物治療中心血管疾病療效明顯。他汀類藥物在強(qiáng)化治療應(yīng)用中會增加患者糖尿病的發(fā)生幾率，但療效不容忽視。

5 腫瘤

他汀類藥物增加腫瘤發(fā)病率的擔(dān)憂已于2010年通過一項(xiàng)大型薈萃分析消除，同時(shí)強(qiáng)化了他汀的安全性:與腫瘤發(fā)生無相關(guān)性［27］。此外，一項(xiàng)長達(dá)10年近46 000人參加的配對分析表明，服用他汀與未服用他汀的老年人相比，任何一種腫瘤的發(fā)生率都無明顯差別［28］。更有研究基于解剖定位及分子標(biāo)志物通過復(fù)雜的方法證實(shí)他汀與特定亞型大腸癌無關(guān)［29］。

一個以人群為基礎(chǔ)的病例對照研究顯示，無證據(jù)支持他汀與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)之間有正或負(fù)的相關(guān)性［30］，有關(guān)長期服用他汀與其他腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的類似研究還有很多，有趣的是有研究發(fā)現(xiàn)他汀還存在潛在的保護(hù)效應(yīng)，可降低黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌、非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生率［31］，他汀甚至可以使無癌發(fā)生率提高，改善心臟移植后存活率［32］。一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的大型研究表明，長期服用他汀組與從未服用者相比膠質(zhì)瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低(OR:0.76，95%CI:0.59-0.98)，這與他汀治療強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)，特別是在60歲或以下成年人［33］。一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的病例對照研究入選了14 021例丙型肝炎患者，發(fā)現(xiàn)肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高低與他汀劑量呈負(fù)相關(guān)［34］。

相反，最近一項(xiàng)研究對588例行前列腺癌根除術(shù)患者的前列腺樣本進(jìn)行病理特點(diǎn)分析，顯示服用他汀超過2年的患者Gleason評分、病理分期、復(fù)發(fā)率均高于未服用他汀患者［35］。

6 肝損害

FDA建議，刪除原有說明中關(guān)于“服用他汀的患者需常規(guī)定期監(jiān)測肝酶”的規(guī)定，推薦在服用他汀類藥物前進(jìn)行肝酶檢測，此后只有當(dāng)臨床需要時(shí)才檢測肝酶。FDA專家解釋，進(jìn)行此種修改的理由是，他汀類藥物所致的嚴(yán)重肝損害屬罕有發(fā)生［36］，且為不可預(yù)測性，因此常規(guī)監(jiān)測肝酶似乎不能發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損害。實(shí)際上，酒精及非酒精性脂肪肝使他汀作用機(jī)制復(fù)雜化，盡管可觀察到一小部分服用他汀患者的肝酶升高，但僅有極少患者發(fā)展至臨床有意義的他汀相關(guān)性肝炎。他汀對乙型、丙型肝炎引起的慢性轉(zhuǎn)氨酶升高患者預(yù)后無影響，伴高脂血癥脂肪肝患者原先升高的轉(zhuǎn)氨酶下降，因此只有失代償性肝硬化或急性肝功能衰竭才禁用。

現(xiàn)階段，醫(yī)學(xué)界對他汀類藥物的耐受性與不良反應(yīng)研究不斷深入，為臨床上他汀類藥物的使用提供了用藥指導(dǎo)與經(jīng)驗(yàn)參考。就目前資料看，他汀類總體安全性良好，藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率較低。他汀不良反應(yīng)多數(shù)是類效應(yīng)，一方面與藥物劑量有關(guān)，劑量過高風(fēng)險(xiǎn)便會增加，這主要源于他汀類藥物與其他藥物間的相互作用，且不同的患者個體還會受基因因素的影響；其中CYP450 3A4代謝是他汀相互作用的最重要原因，造成肌肉、腎臟、肝臟不良反應(yīng)顯著增加，如合用吉非貝齊加重脂溶性他汀的肌肉毒性；另外，他汀不良反應(yīng)還與患者病理生理狀態(tài)有關(guān)(基礎(chǔ)疾病:CK升高，肝病、腎?。灰赘行?如肌病與甲狀腺功能減退、運(yùn)動等有關(guān))。鑒于他汀在心血管病的預(yù)防中獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，在臨床上應(yīng)積極地應(yīng)用這類藥物。但不能忽視其潛在的不良反應(yīng)，用藥前充分考慮藥物代謝相互作用，注意把控好劑量，特別是大劑量應(yīng)用他汀的同時(shí)使用通過CYP450 3A4代謝的藥物。治療過程中需監(jiān)測其安全性，早期發(fā)現(xiàn)并處理，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

［1］Thompson PD，Clarkson P，Karas RH.Statin-associated myopathy［J］.JAMA，2003，289:1681-1690.

［2］Mammen AL，Gaudet D，Brisson D，et al.Increased frequency of DRB1*11∶01 in anti-hydroxymethylglutaryl-coenzyme Areductase-associated autoimmune myopathy［J］.Arthritis Care Res(Hoboken)，2012，64:1233-1237.

［3］Armour R，Zhou L.Outcomes of statin myopathy after statin withdrawal［J］.JClin Neuromuscul Dis，2013，14:103-109.

［4］Galtier F，Mura T，Raynaud de Mauverger E，et al.Effect of a high dose of simvastatin onmusclemitochondrialmetabolism and calcium signaling in healthy volunteers［J］.Toxicology Appl Pharmacol，2012，263:281-286.

［5］Sirvent P，F(xiàn)abre O，Bordenave S，et al.Muscle mitochondrial metabolism and calcium signaling impairment in patients treated with statins［J］.Toxicol Appl Pharmacol，2012，259:263-268.

［6］Larsen S，Stride N，Hey-Mogensen M，et al.Simvastatin effects on skeletalmuscle:relation to decreased mitochondrial function and glucose intolerance［J］.JAm Coll Cardiol，2013，61:44-53.

［7］Garrison SR，Dormuth CR，Morrow RL，et al.Nocturnal leg cramps and prescription use that precedes them:a sequence symmetry analysis［J］.Arch Intern Med，2012，172:120-126.

［8］Wu JS，Buettner C，Smithline H，et al.Evaluation of skeletal muscle during calf exercise by 31‐phosphorus magnetic resonance spectroscopy in patients on statin medications［J］. Muscle Nerve，2011，43:76-81.

［9］Hannah-Shmouni F，Al-Sarraf A，F(xiàn)rohlich J，et al.Safety of statin therapy in patients with mitochondrial diseases［J］.JClin Lipidol，2013，7:182-182.

［10］Padala S，Thompson PD.Statins as a possible cause of inflammatory and necrotizing myopathies［J］.Atherosclerosis，2012，222:15-21.

［11］Werner JL，Christopher-Stine L，Ghazarian SR，et al.Antibody levels correlate with creatine kinase levels and strength in anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase-associated autoimmunemyopathy［J］.Arthritis Rheum，2012，64:4087-4093.

［12］Semple SJ.Statin therapy，myopathy and exercise--a case report［J］.Lipids Health Dis，2012，11:40.

［13］Mikus CR，Boyle LJ，Borengasser SJ，et al.Simvastatin impairs exercise training adaptations［J］.JAm Coll Cardiol，2013，62: 709-714.

［14］Parker BA，Capizzi JA，Grimaldi AS，et al.Effect of statins on skeletalmuscle function［J］.Circulation，2013，127:96-103.

［15］McGuinness B，Craig D，Bullock R，et al.Statins for the prevention of dementia［J］.Cochrane Database Syst Rev，2009，CD003160.

［16］Ye P.Recognition of statin safety［J］.Chin J Cardio，2013，41:540-541.(in Chinese)葉平.他汀類藥物安全性再認(rèn)識［J］.中華心血管病雜志，2013，41:540-541.

［17］Golomb BA，EvansMA，Dimsdale JE，etal.Effects of statins on energy and fatigue with exertion:results from a randomized controlled trial［J］.Arch Intern Med，2012，172:1180-1182.

［18］Sattar N，Preiss D，Murray HM，et al.Statins and risk of incident diabetes:a collaborative meta-analysis of randomised statin trials［J］.Lancet，2010，375:735-742.

［19］Gillett RC Jr，Norrell A.Considerations for safe use of statins: liver enzyme abnormalities and muscle toxicity［J］.Am Fam Physician，2011，83:711-716.

［20］Scheitz JF，Seiffge DJ，TütüncüS，et al.Dose-related effects of statins on symptomatic intracerebralhemorrhageand outcome after thrombolysis for ischemic stroke.Stroke，2014，45:509-514.

［21］Woo D，Deka R，F(xiàn)alcone GJ，et al.Apolipoprotein E，statins，and risk of intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，2013，44: 3013-3017.

［22］Machan CM，Hrynchak PK，Irving EL.Age-related cataract is associated with type 2 diabetes and statin use［J］.Optom Vis Sci，2012，89:1165-1171.

［23］Leuschen J，Mortensen EM，F(xiàn)reiCR，et al.Association of Statin Use With Cataracts:A Propensity Score-Matched Analysis［J］. JAMA ophthalmol，2013，131:1427-1434.

［24］Ridker PM，Pradhan A，MacFadyen JG，et al.Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention:an analysis from the JUPITER trial［J］.Lancet，2012，380:565-571.

［25］Yates T，Haffner SM，Schulte PJ，et al.Association between change in daily ambulatory activity and cardiovascular events in people with impaired glucose tolerance(NAVIGATOR trial):a cohort analysis［J］.Lancet，2013，383:1059-1066.

［26］Shen L，Shah BR，Reyes EM，et al.Role of diuretics，β blockers，and statins in increasing the risk of diabetes in patients with impaired glucose tolerance:reanalysis of data from the NAVIGATOR study［J］.BMJ，2013，347:f6745.

［27］Cholesterol Treatment Trialists'(CTT)Collaboration1，Baigent C，Blackwell L，et al.Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol:a meta-analysis of data from 170，000 participants in 26 randomised trials［J］.Lancet，2010，376:1670-1681.

［28］Marelli C，Gunnarsson C，Ross S，et al.Statins and Risk of CancerA Retrospective Cohort Analysis of 45，857 Matched Pairs From an Electronic Medical Records Database of11 Million Adult Americans［J］.JAm Coll Cardiol，2011，58:530-537.

［29］Lee JE，Baba Y，Ng K，et al.Statin use and colorectal cancer risk according to molecular subtypes in two large prospective cohort studies［J］.Cancer Prev Res(Phila)，2011，4:1808-1815.

［30］Kuo CC，Chiu HF，Lee IM，et al.Statin use and the risk of bladder cancer:a population-based case-control study［J］. Expert Opin Drug Saf，2012，11:733-738.

［31］Jacobs EJ，Newton CC，Thun MJ，et al.Long-term use of cholesterol-lowering drugs and cancer incidence in a large United States cohort［J］.Cancer Res，2011，71:1763-1771.

［32］Fr?hlich GM，Rufibach K，Enseleit F，etal.Statins and the risk of cancer after heart transplantation［J］.Circulation，2012，126: 440-447.

［33］Gaist D，Andersen L，Hallas J，et al.Use of statins and risk of glioma:a nationwide case-control study in Denmark［J］.Br J Cancer，2013，108:715-720.

［34］Tsan YT，Lee CH，Ho WC，et al.Statins and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus infection［J］.JClin Oncol，2013，31:1514-1521.

［35］Kontraros M，Varkarakis I，Ntoumas K，et al.Pathological characteristics，biochemical recurrence and functional outcome in radical prostatectomy patients on statin therapy［J］.Urol Int，2013，90:263-269.

［36］Reuben A，Koch DG，Lee WM.Drug-induced acute liver failure:results of a U.S.multicenter，prospective study［J］. Hepatology，2010，52:2065-2076.

Statins； Adverse effects； Related factors；Progress

Progress on statin adverse effects and related factors

Du He，Chen Shaoping.
Department of Cardiology，Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai200433，China

Chen Shaoping，Email:cspcsp67@ sina.com

2014-04-27)

(本文編輯:譚瀟)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.06.018

200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院心血管內(nèi)科

陳少萍，電子信箱:cspcsp67@sina.com