蔡輝 常文靜 趙智明

.綜述.

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與心血管疾病

蔡輝 常文靜 趙智明

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕； 心血管疾??； 炎癥； 動脈粥樣硬化； 疾病管理

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是最常見的炎性關(guān)節(jié)炎。近年來，隨著臨床診治水平的顯著提高，患者預(yù)后得到明顯改善，但研究發(fā)現(xiàn)心臟疾病仍是RA發(fā)病和死亡的主要原因之一。炎癥在RA發(fā)病和加速動脈粥樣硬化中起著重要作用。我們就RA的心臟表現(xiàn)和動脈粥樣硬化方面做一綜述。

1　RA的心臟表現(xiàn)

1.1心包受累

心包炎是RA常見的心臟表現(xiàn)之一。雖然臨床癥狀顯示僅少于15%的患者有心包炎，但超聲心動圖顯示20%～50%的患者心包受累。據(jù)尸檢報道，20%～40%的患者有心包炎，主要為纖維素性［1-2］。

心包炎常見于男性患者，尤其是血清類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)陽性、疾病嚴重或活動期的患者。心包炎可為縮窄性或滲出性。心包積液常為高蛋白、高乳酸脫氫酶、低葡萄糖，膽固醇結(jié)晶也可見到?；颊呖沙霈F(xiàn)胸痛或呼吸困難，可聞心包摩擦音。心包疾病引起的血流動力學(xué)異常是罕見的，大約見于5%的患者。心包炎并不總與關(guān)節(jié)炎平行，在極少數(shù)情況下，血清陽性但無明顯關(guān)節(jié)癥狀的RA患者有心包炎。超聲心動圖、胸部CT或右心導(dǎo)管術(shù)可診斷心包受累，胸部CT可顯示心包炎、心包積液或心包鈣化。

治療藥物包括非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)、糖皮質(zhì)激素、改變病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)和生物DMARDs。生物制劑治療可減少RA關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。出現(xiàn)心包炎的RA患者使用生物制劑時應(yīng)排除感染和腫瘤。血流動力學(xué)異常的患者應(yīng)進行手術(shù)治療，但2年的病死率達100%。

1.2心臟瓣膜受累

雖然心臟瓣膜受累并不是RA的主要心臟表現(xiàn)，但超聲心動圖顯示無癥狀瓣膜受累比預(yù)期的患病率高。二尖瓣最常受累，瓣膜增厚延伸至瓣環(huán)和瓣下結(jié)構(gòu)。瓣膜出現(xiàn)纖維化或結(jié)節(jié)，嚴重時可導(dǎo)致瓣膜關(guān)閉不全或瓣膜破裂。經(jīng)胸超聲心動圖研究顯示，24%～39%的患者出現(xiàn)無癥狀瓣膜病。經(jīng)食管超聲心動圖研究顯示，無癥狀瓣膜病的發(fā)生率更高。Guedes等［3］對30例未知心臟受累的RA患者進行經(jīng)食管超聲心動圖檢查，發(fā)現(xiàn)24例(80%)患者有二尖瓣反流，10例(33%)患者有主動脈瓣反流，7例(23%)患者有三尖瓣異常，2例患者有二尖瓣結(jié)節(jié)，1例患者有主動脈瓣結(jié)節(jié)和11例(37%)患者有心肌病。一項薈萃分析顯示，RA患者瓣膜增厚和瓣膜鈣化是對照者的4倍，瓣膜結(jié)節(jié)是對照者的5倍［4］。瓣膜鈣化可反映冠狀動脈粥樣硬化性疾病。

1.3心肌病

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)在RA患者發(fā)病率增加，也是其死亡率增加的主要原因之一，約20%的RA患者死于CHF。Nicola等［5］對575例RA患者和583例對照者隨訪30年，RA患者CHF患病率為34%，對照者為25.2%。即使校正了人口統(tǒng)計、缺血性心臟病和心血管危險因素，RA患者的CHF風(fēng)險仍增加。Myasoedova等［6］對795例RA患者平均隨訪9.7年，92例患者發(fā)生CHF，血沉加快、RF陽性、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、使用激素均是CHF的危險因素，即使校正了冠狀動脈疾病和其他傳統(tǒng)心血管危險因素，RA仍是CHF的獨立危險因素。

RA心臟受累，尤其會出現(xiàn)舒張功能障礙。經(jīng)胸超聲心動圖研究顯示，RA患者舒張功能障礙檢出率較一般人群增加。Gonzalez-Juanatey等［7］報道RA患者舒張功能障礙高達66%，且大多數(shù)患者無臨床癥狀。但尚無確鑿的證據(jù)表明舒張功能障礙與RA病程或嚴重程度相關(guān)。最近一項薈萃分析顯示，最常見的超聲心動圖異常是等容舒張期延長或E/A比值降低，也即是心室舒張功能受損。大多數(shù)報道右心室舒張功能障礙或肺動脈壓升高。據(jù)尸檢報道心肌受累高達30%，且大多數(shù)患者無臨床癥狀。組織學(xué)上，心肌可呈彌漫性或局灶性病變，可能是心肌肉芽腫或心肌壞死，也可能是心肌纖維化［2］。臨床上進展為CHF的發(fā)生率較低。Correa等［8］報道有舒張功能障礙的RA患者2年進展為CHF的發(fā)生率為1.9%，2年進展為有臨床癥狀者占31.1%。

一般人群舒張功能障礙會伴隨左心室質(zhì)量增加，但有關(guān)RA患者的報道不一。Corrao等［9］報道RA患者左心室質(zhì)量增加，而Giles等［10］報道與年齡相匹配的非RA相比，RA患者左心室質(zhì)量平均減少26 g或18%。左心室質(zhì)量與抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體和生物抑制劑使用呈負相關(guān)。另外，RA患者心肌組織有較高水平的瓜氨酸蛋白，提示自身免疫能增加RA患者心臟功能障礙和心力衰竭。

1.4心肌淀粉樣變

RA淀粉樣蛋白沉積是長期未控制的炎癥導(dǎo)致的。1970—1989年尸檢161例RA患者中21%有淀粉樣蛋白沉積［11］。1952—1991年尸檢369例RA患者中30%有淀粉樣蛋白沉積，28%有心臟累及［12］。應(yīng)用腹部脂肪墊抽吸診斷，發(fā)現(xiàn)7%～78%的RA患者有全身性淀粉樣變。心肌淀粉樣變導(dǎo)致雙心室擴大伴舒張功能障礙。淀粉樣變的發(fā)生率與炎癥嚴重程度和持續(xù)時間有關(guān)。生物制劑，尤其是腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制劑，能逆轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白沉積。

1.5冠狀動脈炎

早期尸檢報道顯示，RA患者有冠狀動脈血管炎的比例高達20%［13-14］，這些報道是在DMARDs治療之前。冠狀動脈炎可導(dǎo)致心肌缺血或CHF。由于缺血性心臟病和CHF常見于RA，因此鑒別血管炎很重要。心內(nèi)膜活檢能辨別是血管炎還是動脈粥樣硬化導(dǎo)致的心肌缺血。

2　RA與動脈粥樣硬化性疾病

冠狀動脈和腦血管動脈粥樣硬化在RA患者發(fā)病率增加，也是其死亡率增加的主要原因之一。一項包括14項研究41 490例RA患者的薈萃分析顯示，與一般人群相比，RA患者心血管事件風(fēng)險增加48%，心肌梗死、腦血管事件和CHF風(fēng)險分別增加68%、41%和87%［15］。RA患者也易于反復(fù)發(fā)作心臟事件，且心血管事件之后死亡率更高。

糖尿病、血脂異常、肥胖、高血壓和吸煙等傳統(tǒng)心血管危險因素和RA病程、血清陽性、疾病活動等非傳統(tǒng)危險因素相互作用，在RA患者心血管風(fēng)險增加中起著重要作用?；ぱ装Y和動脈粥樣硬化斑塊炎癥具有相似性?；さ拇傺准毎蜃幽軐?dǎo)致RA患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、發(fā)熱和僵硬，同樣，這些促炎細胞因子對心血管系統(tǒng)和其他器官也具有類似的作用。慢性炎癥可影響斑塊形成和穩(wěn)定、血管壁僵硬度以及血栓形成。

2.1RA與傳統(tǒng)心血管危險因素

2.1.1血脂異常 一般人群血脂水平升高，尤其是低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平升高，可增加心血管風(fēng)險，而RA患者血脂水平降低與其心血管風(fēng)險增加相關(guān)。RA未經(jīng)治療的炎癥和RA的治療可影響血脂水平。Myasoedova等［16］進行了一項以人口為基礎(chǔ)的縱向研究，結(jié)果顯示RA患者在診斷前5年LDL和總膽固醇水平顯著降低，而對照者無明顯變化；在診斷5年后，RA患者LDL和總膽固醇水平與對照者相似。他們還發(fā)現(xiàn)，在RA發(fā)病前5年期間，總膽固醇/高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)比值顯著降低。RA患者總膽固醇、LDL和HDL水平降低是由于潛在的炎癥造成的。HDL和總膽固醇不成比例地降低導(dǎo)致總膽固醇/HDL比值增加，這又稱為動脈粥樣硬化指數(shù)。Myasoedova等［17］又觀察了651例RA患者血脂水平、炎性標(biāo)志物、心血管危險因素和心血管事件的發(fā)生，隨訪8年結(jié)果顯示，在校正了年齡、性別和RA診斷時間后，血沉增快與心血管疾病(尤其是CHF)和死亡風(fēng)險增加相關(guān)；血沉/C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)比值越高，心血管事件和死亡風(fēng)險越大；CRP與CHF和死亡風(fēng)險增加無顯著相關(guān)；三酰甘油水平增加與心血管疾病顯著相關(guān)；即使在校正傳統(tǒng)心血管危險因素后，低總膽固醇和高HDL水平與CHF風(fēng)險顯著相關(guān)；低LDL與心肌梗死風(fēng)險增加相關(guān)。

RA患者HDL分子不僅存在定量的低下，還存在定性的異常。RA患者促炎HDL分子不能阻止LDL氧化。氧化的LDL顆粒具有高度抗原活性而促進抗體形成?？寡趸腖DL與頸動脈內(nèi)中膜增厚呈正相關(guān)。另外，小密度LDL分子被認為更具有致動脈粥樣硬化作用，RA患者小密度LDL顯著升高。脂蛋白A也增加心血管風(fēng)險，RA患者脂蛋白A水平也升高。

RA治療也影響血脂水平。經(jīng)治療后的RA患者膽固醇，尤其是HDL水平增加、總膽固醇/HDL比值降低。羥氯喹使用與RA患者LDL、總膽固醇、LDL/HDL和總膽固醇/ HDL比值降低獨立相關(guān)。TNF-α抑制劑增加總膽固醇和HDL水平，但對LDL水平的影響報道不一。一項包括15項研究766例RA患者的薈萃分析顯示，在治療的前2～6周，TNF-α抑制劑使總膽固醇水平增加10%，HDL水平增加7%［18］。白細胞介素(interleukin，IL)-6抑制劑tocilizumab增加總膽固醇、LDL、HDL和三酰甘油水平。大約30%使用tocilizumab治療的患者血脂水平增加，且呈劑量依賴性。Schiff等［19］研究表明，25.1%使用4 mg/kg tocilizumab的RA患者LDL水平升高，33.2%使用8 mg/kg tocilizumab的RA患者LDL水平升高，而14.2%對照者LDL水平升高。在治療前6周內(nèi)就出現(xiàn)LDL水平升高。Janus激酶抑制劑tofacitinib增加LDL和HDL水平。Burmester等［20］報道tofacitinib使用3個月，10.9%使用5 mg tofacitinib的RA患者、10%使用10 mg tofacitinib的RA患者和7%對照者LDL水平從低于100 mg/dl升高至高于130 mg/dl。

他汀類藥物治療RA可改善總膽固醇/LDL比值，降低心血管風(fēng)險。他汀類藥物治療還能減少RA炎性標(biāo)志物。McCarey等［21］研究表明，阿托伐他汀能降低RA患者疾病活動評分和炎性標(biāo)志物CRP和血沉水平。但另有研究顯示，辛伐他汀20 mg并不能改善RA患者的疾病活動度［22］。他汀類藥物還能改善RA患者動脈僵硬度和血流介導(dǎo)的舒張，突然停藥增加其心肌梗死風(fēng)險。

2.1.2高血壓 29%～70%的RA患者伴發(fā)高血壓。與非RA患者相比，RA患者整體高血壓伴發(fā)率無顯著升高［23］，但另有報道RA伴高血壓者的比例更高［24］。這種差異可能是由于高血壓，尤其是年輕RA患者，未被診斷。高血壓與藥物NSAIDs、糖皮質(zhì)激素和一些DMARDs相關(guān)。高血壓是RA心血管疾病的獨立危險因素。

2.1.3胰島素抵抗 RA患者糖尿病伴發(fā)率未見增加，但RA和胰島素水平之間有很強的相關(guān)性。胰島素抵抗被認為是RA心血管疾病的獨立危險因素。據(jù)報道，51%的早期RA患者、58%的中晚期RA患者和19%的對照者出現(xiàn)胰島素抵抗，提示炎癥在胰島素抵抗發(fā)生中起著重要作用［25］。RA炎性反應(yīng)介導(dǎo)胰島素抵抗，尤其是TNF-α。脂肪組織和肌肉均有TNF-α表達，且TNF-α通過抑制胰島素受體的自身磷酸化而降低胰島素依賴性葡萄糖的攝取，從而在胰島素抵抗中起作用。

RA與糖尿病一樣，被認為是心血管疾病的獨立危險因素。與非糖尿病的一般人群相比，2型糖尿病患者和非糖尿病RA患者具有相似的心血管疾病風(fēng)險比:2.04、2.16［26］。

2.1.4衰老 Crowson等［27］隨訪563例無心血管疾病病史的RA患者平均8.2年，在此期間，98例患者發(fā)生心血管事件(74例血清陽性患者和24例血清陰性患者)。然而，F(xiàn)ramingham風(fēng)險評分只能預(yù)測59.7例患者發(fā)生心血管事件(35.4例血清陽性患者和24.3例血清陰性患者)，研究表明，衰老增加血清陽性RA患者的心血管風(fēng)險。

2.1.5體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI) 與一般人群不同，RA患者低BMI與心血管事件和死亡增加相關(guān)。Chung等［28］使用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)和美國國家膽固醇教育成人治療組(National Cholesterol Education Program，NCEP)Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)確定154例RA患者(88例早期RA患者和66例中晚期RA患者)和85例對照者代謝綜合征的患病率，結(jié)果顯示按照WHO標(biāo)準(zhǔn)，3組代謝綜合征的患病率分別為31%、42%和11%；按照NCEPⅢ標(biāo)準(zhǔn)，3組代謝綜合征的患病率分別為30%、42%和22%；BMI≤30 kg/m2的RA患者代謝綜合征患病率增加。研究提示代謝綜合征獨立于RA患者的BMI。研究者還應(yīng)用CT測量冠狀動脈鈣化以評估冠狀動脈粥樣硬化程度，在校正年齡和性別后，冠狀動脈鈣化與胰島素抵抗顯著相關(guān)。RA體質(zhì)量減輕可能與TNF-α相關(guān)，提示RA低BMI可能有更高的細胞因子水平。

2.1.6吸煙 吸煙增加RA的易感性，且與疾病嚴重程度相關(guān)。吸煙與疾病活動度、RF、抗環(huán)瓜氨酸蛋白合成相關(guān)，這些又可增加RA相關(guān)心血管疾病的風(fēng)險。吸煙也是RA心血管疾病獨立危險因素。Gerli等［28］研究發(fā)現(xiàn)，與非吸煙者相比，吸煙者吸煙狀況、每日吸煙量和吸煙年數(shù)均與頸動脈內(nèi)中膜增厚有關(guān)。

2.2RA相關(guān)心血管危險因素

2.2.1病程及其對心血管疾病的影響 早期治療已成為RA的一個重要概念。在RA早期心血管風(fēng)險也在增加。Goodson等［29］隨訪1 236例早期RA患者平均6.9年，在此期間，160例死于心血管事件，其中大多數(shù)患者血清陽性。血管疾病檢測的替代指標(biāo)——頸動脈內(nèi)中膜厚度，也在早期RA患者中存在異常。另外，隨著病程的增加，RA患者心血管風(fēng)險和心血管死亡率也在增加。

2.2.2血清陽性和共同表位的存在 RF陽性和抗CCP抗體陽性的患者存在更嚴重的關(guān)節(jié)損傷和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。RF陽性與整體死亡率相關(guān)。在疾病的早期階段，與RF陰性患者相比，RF陽性炎性多關(guān)節(jié)炎患者心血管死亡風(fēng)險增加。Gerli等［30］評估抗CCP抗體陽性在RA動脈粥樣硬化損傷中的作用，用超聲檢測81例無明顯心血管疾病的RA患者頸動脈內(nèi)中膜厚度，發(fā)現(xiàn)RA患者頸動脈內(nèi)中膜增厚；且與抗CCP抗體陰性的患者相比，抗CCP抗體陽性的患者頸動脈內(nèi)中膜增厚。

RA共同表位與抗CCP抗體的關(guān)系已眾所周知。共同表位等位基因也與RA死亡率和缺血性心臟病相關(guān)。Farragher等［31］發(fā)現(xiàn)2份共同表位拷貝子能預(yù)測全因死亡和心血管疾病死亡風(fēng)險；共同表位、抗CCP抗體和吸煙能聯(lián)合預(yù)測RA心血管死亡最高風(fēng)險。某些共同表位基因型，尤其是HLA-DRB1 0404，與心血管事件和心血管死亡風(fēng)險增加相關(guān)。

2.2.3炎癥作為動脈粥樣硬化的危險因素 基線CRP水平增加與心血管死亡風(fēng)險增加相關(guān)。RF陽性或陰性也會影響患者風(fēng)險的增加，基線CRP為5 mg/L的RF陰性患者心血管死亡風(fēng)險增加1.5倍，而RF陽性患者風(fēng)險增加7倍。在臨床緩解患者中高CRP水平也使心血管風(fēng)險增加。高CRP水平也與RA患者頸動脈內(nèi)中膜增厚相關(guān)。

炎癥也參與RA患者動脈粥樣硬化發(fā)病。它導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、斑塊破裂和血栓形成。持續(xù)的炎性刺激動脈壁重構(gòu)和泡沫細胞形成，這兩者也是早期動脈粥樣硬化損傷的標(biāo)志。類風(fēng)濕滑膜也存在與動脈粥樣硬化相似的炎癥反應(yīng)。TNF-α和IL-6與關(guān)節(jié)炎癥相關(guān)。這些細胞因子還與RA患者心血管事件風(fēng)險增加相關(guān)。動脈粥樣硬化有IL-6表達。血管平滑肌細胞分泌IL-6，且血清IL-6水平增加與動脈內(nèi)中膜增厚和平滑肌細胞增殖有關(guān)。高IL-6也與高CRP相關(guān)。高IL-6水平的RA患者有2～5倍的可能發(fā)生心臟病發(fā)作、卒中或其他心血管事件。另外，冠狀動脈粥樣硬化斑塊相關(guān)的內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞和巨噬細胞也能檢測到TNF-α。

2.2.4藥物在RA患者心血管風(fēng)險中的作用 NSAIDs是治療關(guān)節(jié)炎的常用藥物。由于NSAIDs增加心血管風(fēng)險，因此，有心肌梗死病史的患者應(yīng)盡可能地避免使用NSAIDs。Schjerning等［32］觀察83 675例有心肌梗死病史的患者，42.3%的患者在隨訪期間至少給予NSAIDs 1次。在治療開始，NSAIDs治療與死亡風(fēng)險增加顯著相關(guān)，且在整個治療過程中風(fēng)險持續(xù)增加。在整個治療期間，萘普生不與死亡或心肌梗死風(fēng)險增加相關(guān)，而雙氯芬酸風(fēng)險最高。一項網(wǎng)絡(luò)薈萃分析7種NSAIDs，其中包括4種昔布類藥物，結(jié)果顯示與安慰劑相比，除了萘普生，其余6種NSAIDs均使心血管死亡風(fēng)險增加［33］。總之，RA患者應(yīng)用NSAIDs時應(yīng)評估其心血管風(fēng)險。

RA患者服用阿司匹林用于二級心血管預(yù)防，但同時服用NSAIDs可降低阿司匹林的抗血小板作用。有研究表明，與單獨服用阿司匹林藥物患者相比，同時服用阿司匹林和萘普生的患者急性心肌梗死復(fù)發(fā)率增加。30 d后，風(fēng)險比為1.13，60 d后，風(fēng)險比增加至1.83［34］。因此，NSAIDs和阿司匹林應(yīng)避免同時使用。

糖皮質(zhì)激素增加傳統(tǒng)心血管危險因素，且呈劑量依賴性。Greenberg等［35］研究發(fā)現(xiàn)口服1～7 mg/d的潑尼松風(fēng)險比為1.78，口服≥7.5 mg/d的潑尼松的風(fēng)險比為2.62。Davis等［36］回顧分析603例使用糖皮質(zhì)激素的RA患者，心血管事件風(fēng)險評估13年左右，研究發(fā)現(xiàn)，RF陰性的RA患者使用糖皮質(zhì)激素不增加心血管事件風(fēng)險，且與使用劑量和時間無關(guān)；RF陽性的RA患者使用高累積劑量的糖皮質(zhì)激素心血管事件風(fēng)險增加3倍。Avina-Zubieta等［37］報道8 384例使用糖皮質(zhì)激素的RA患者中298例發(fā)生心肌梗死，多因素分析顯示，目前糖皮質(zhì)激素治療能增加RA患者心肌梗死68%的風(fēng)險；單因素分析顯示，糖皮質(zhì)激素每日劑量、累積使用療程和總累積劑量均與心肌梗死風(fēng)險增加顯著相關(guān)。

2.2.5RA患者心血管風(fēng)險評估 RA患者心血管風(fēng)險評估工具不能等同于一般人群。例如，應(yīng)用Framingham風(fēng)險評分可能低估RA患者的心血管風(fēng)險。Crowson等［38］使用Framingham和Reynolds風(fēng)險評分評估RA患者心血管風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)血清陽性、持續(xù)血沉增加和年齡大于75歲的RA患者觀察到的心血管風(fēng)險比預(yù)期的更高；這兩種風(fēng)險評分也低估了CRP增加的女性RA患者的心血管風(fēng)險?？傮w而言，F(xiàn)ramingham風(fēng)險評分低估女性RA患者2倍的心血管風(fēng)險和男性RA患者65%的心血管風(fēng)險。

歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟建議:當(dāng)RA患者存在以下3種情況中的2種時，應(yīng)將風(fēng)險評分乘以1.5:(1)病程超過10年；(2)RF和(或)抗CCP抗體陽性；(3)存在關(guān)節(jié)外表現(xiàn)［39］。但1.5的校正值是保守的，尤其是在嚴重炎性反應(yīng)而病程小于10年的患者。

2.2.6RA患者心血管風(fēng)險管理 2010年，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟提出了RA心血管風(fēng)險管理的準(zhǔn)則。他們建議，RA是心血管疾病的獨立危險因素。適當(dāng)?shù)乜刂萍膊∈墙档托难茱L(fēng)險所必需的。所有RA患者，尤其是疾病活動的患者，應(yīng)每年進行心血管風(fēng)險評估；疾病緩解的患者，應(yīng)每2～3年進行心血管風(fēng)險評估。RA風(fēng)險評估應(yīng)進行校正，總膽固醇/ HDL比值應(yīng)用于風(fēng)險評估。適用于一般人群的一級預(yù)防策略也適用于RA患者［39］。

每次隨訪應(yīng)監(jiān)測血壓、體質(zhì)量、體力活動、吸煙狀況和血脂異常、糖尿病等并發(fā)癥。定期監(jiān)測空腹血脂，如果需要應(yīng)給予他汀類藥物治療。他汀類藥物可改善動脈粥樣硬化炎性反應(yīng)和血脂異常。如果給予充分的風(fēng)險分層，22%無已知心血管疾病的RA患者可能符合他汀類藥物治療的指征。然而，大多數(shù)患者未得到充分治療。由于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑對RA患者血管和內(nèi)皮有穩(wěn)定作用，因此，它們可用于高血壓治療。已知心血管疾病的RA患者應(yīng)慎用NSAIDs。高劑量糖皮質(zhì)激素能增加RA患者心血管事件風(fēng)險，因此，必須使用時應(yīng)短程、低劑量使用。多種治療方法應(yīng)確保所有并發(fā)癥得以解決和適當(dāng)控制。另外，還應(yīng)建議RA患者戒煙。

2.2.7控制疾病減少心血管風(fēng)險 有效治療RA能減少心血管風(fēng)險。雖然DMARDs和生物DMARDs治療均有益，但有研究顯示生物制劑的益處更大，尤其是TNF-α抑制劑［35］。

甲氨蝶呤減少心血管風(fēng)險。Choi等［40］進行的一項包括1 240例RA患者隨訪6年的前瞻性研究，患者口服各種DMARDs治療，包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羥氯喹、青霉胺和肌注金制劑，研究發(fā)現(xiàn)，服用甲氨蝶呤的患者心血管死亡降低70%?；顒有訰A患者早期TNF-α和IL-6水平升高，甲氨蝶呤能降低這些細胞因子。然而，Greenberg等［35］發(fā)現(xiàn)與非生物DMARDs相比，TNF-α抑制劑治療，而不是甲氨蝶呤，與心血管風(fēng)險減少相關(guān)。TNF-α抑制劑能改善RA胰島素抵抗和血脂水平，也許能解釋這一現(xiàn)象。另外，TNF-α抑制劑能改善血管僵硬度。

3　小結(jié)

RA患者存在多種心臟并發(fā)癥，包括心包炎、瓣膜病、心肌病和淀粉樣變性。亞臨床癥狀高于預(yù)測。即使是在疾病的早期，心血管疾病也很常見于RA患者。一些疾病特異的危險因素，如血清陽性、疾病活動和藥物，參與RA心血管疾病的發(fā)病。RA患者心血管風(fēng)險的評估不同于一般人群。一些傳統(tǒng)的危險因素BMI和血脂異常也常見于RA患者。他汀類藥物用于改善RA的血脂異常。甲氨蝶呤和TNF-α抑制劑如果能很好地控制疾病，就能減少心血管風(fēng)險。

［1］Koivuniemi R，Paimela L，Suomalainen R，et al.Cardiovascular diseases in patients with rheumatoid arthritis［J］.Scand J Rheumatol，2013，42:131-135.

［2］Turiel M，Sitia S，Tomasoni L，et al.Cardiac involvement in rheumatoid arthritis［J］.Reumatismo，2009，61:244-253.

［3］Guedes C，Bianchi-Fior P，Cormier B，et al.Cardiac manifestations of rheumatoid arthritis:a case-control transesophageal echocardiography study in 30 patients［J］. Arthritis Rheum，2001，45:129-135.

［4］Corrao S，Messina S，Pistone G，et al.Heart involvement in rheumatoid arthritis:systematic review andmeta-analysis［J］.Int JCardiol，2013，167:2031-2038.

［5］Nicola PJ，Maradit-Kremers H，Roger VL，et al.The risk of congestive heart failure in rheumatoid arthritis:a populationbased study over46 years［J］.Arthritis Rheum，2005，52:412-420.

［6］Myasoedova E，Crowson CS，Nicola PJ，et al.The influence of rheumatoid arthritis disease characteristics on heart failure［J］.J Rheumatol，2011，38:1601-1606.

［7］Gonzalez-Juanatey C，Testa A，Garcia-Castelo A，et al. Echocardiographic and Doppler findings in long-term treated rheumatoid arthritis patients without clinically evident cardiovascular disease［J］.Semin Arthritis Rheum，2004，33: 231-238.

［8］Correa de Sa DD，Hodge DO，Slusser JP，et al.Progression of preclinical diastolic dysfunction to the development of symptoms［J］.Heart，2010，96:528-532.

［9］Corrao S，Scaglione R，Calvo L，et al.A meta-analysis of the effect size of rheumatoid arthritis on left ventricular mass: commenton the article by Rudominer etal［J］.Arthritis Rheum，2009，60:2851-2852.

［10］Giles JT，Malayeri AA，F(xiàn)ernandes V，et al.Left ventricular structure and function in patients with rheumatoid arthritis，as assessed by cardiac magnetic resonance imaging［J］.Arthritis Rheum，2010，62:940-951.

［11］Bely M，Apathy A.Amyloid A deposition in rheumatoid arthritis: a retrospective clinicopathologic study of 161 autopsy patients［J］.Amyloid，2012，19:212-213.

［12］Koivuniemi R，Paimela L，Suomalainen R，et al.Amyloidosis is frequently undetected in patients with rheumatoid arthritis［J］. Amyloid，2008，15:262-268.

［13］van Albada-Kuipers GA，Bruijn JA，Westedt ML，et al. Coronary arteritis complicating rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，1986，45:963-965.

［14］Cruickshank B.Heart lesions in rheumatoid disease［J］.JPathol Bacteriol，1958，76:223-240.

［15］Avina-Zubieta JA，Thomas J，Sadatsafavi M，et al.Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis:a meta-analysis of observational studies［J］.Ann Rheum Dis，2012，71:1524-1529.

［16］Myasoedova E，Crowson CS，Kremers HM，et al.Total cholesterol and LDL levels decrease before rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2010，69:1310-1314.

［17］Myasoedova E，Crowson CS，Kremers HM，et al.Lipid paradox in rheumatoid arthritis:the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease［J］. Ann Rheum Dis，2011，70:482-487.

［18］van Sijl AM，Peters MJ，KnolDL，etal.The effectof TNF-alpha blocking therapy on lipid levels in rheumatoid arthritis:a metaanalysis［J］.Semin Arthritis Rheum，2011，41:393-400.

［19］Schiff MH，Kremer JM，Jahreis A，et al.Integrated safety in tocilizumab clinical trials.Arthritis Res Ther，2011，13:R141.

［20］Burmester GR，Blanco R，Charles-Schoeman C，et al. Tofacitinib(CP-690，550)in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors:a randomised phase 3 trial［J］.Lancet，2013，381:451-460.

［21］McCarey DW，McInnes IB，Madhok R，et al.Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis(TARA):double-blind，randomised placebo-controlled trial［J］.Lancet，2004，363: 2015-2021.

［22］Cojocaru L，Rusali AC，Suta C，et al.The role of simvastatin in the therapeutic approach of rheumatoid arthritis［J］.Autoimmune Dis，2013，2013:326258.

［23］Boyer JF，Gourraud PA，Cantagrel A，et al.Traditional cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis:ameta-analysis［J］.Joint Bone Spine，2011，78:179-183.

［24］Chung CP，Giles JT，Petri M，et al.Prevalence of traditional modifiable cardiovascular risk factors in patients with rheumatoid arthritis:comparison with control subjects from the multi-ethnic study of atherosclerosis［J］.Semin Arthritis Rheum，2012，41: 535-544.

［25］Chung CP，Oeser A，Solus JF，etal.Prevalence of themetabolic syndrome is increased in rheumatoid arthritis and is associated with coronary atherosclerosis［J］.Atherosclerosis，2008，196: 756-763.

［26］Peters MJ，van Halm VP，Voskuyl AE，et al.Does rheumatoid arthritis equal diabetesmellitus as an independent risk factor for cardiovascular disease？A prospective study［J］.Arthritis Rheum，2009，61:1571-1579.

［27］Crowson CS，Therneau TM，Davis JM 3rd，et al.Brief report: accelerated aging influences cardiovascular disease risk in rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，2013，65:2562-2566.

［28］Gerli R，Sherer Y，Vaudo G，et al.Early atherosclerosis in rheumatoid arthritis:effectsofsmoking on thicknessof the carotid artery intimamedia［J］.Ann N Y Acad Sci，2005，1051:281-290.

［29］Goodson NJ，Wiles NJ，Lunt M，et al.Mortality in early inflammatory polyarthritis:cardiovascularmortality is increased in seropositive patients［J］.Arthritis Rheum，2002，46:2010-2019.

［30］Gerli R，Bartoloni Bocci E，Sherer Y，et al.Association of anticyclic citrullinated peptide antibodies with subclinical atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2008，67:724-725.

［31］Farragher TM，Goodson NJ，Naseem H，et al.Association of the HLA-DRB1 gene with premature death，particularly from cardiovascular disease，in patients with rheumatoid arthritis and inflammatory polyarthritis［J］.Arthritis Rheum，2008，58:359-369.

［32］Schjerning Olsen AM，F(xiàn)osbol EL，Lindhardsen J，etal.Duration of treatmentwith nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction:a nationwide cohort study［J］. Circulation，2011，123:2226-2235.

［33］Trelle S，Reichenbach S，Wandel S，et al.Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs:network meta-analysis［J］.BMJ，2011，342:c7086.

［34］Hudson M，Baron M，Rahme E，et al.Ibuprofen may abrogate the benefits of aspirin when used for secondary prevention of myocardial infarction［J］.JRheumatol，2005，32:1589-1593.

［35］Greenberg JD，Kremer JM，Curtis JR，et al.Tumour necrosis factor antagonist use and associated risk reduction of cardiovascular events among patients with rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2011，70:576-582.

［36］Davis JM 3rd，Maradit Kremers H，Crowson CS，et al. Glucocorticoids and cardiovascular events in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study［J］.Arthritis Rheum，2007，56:820-830.

［37］Avina-Zubieta JA，Abrahamowicz M，De Vera MA，et al. Immediate and past cumulative effects of oral glucocorticoids on the risk of acute myocardial infarction in rheumatoid arthritis:a population-based study［J］.Rheumatology(Oxford)，2013，52:68-75.

［38］Crowson CS，Matteson EL，Roger VL，et al.Usefulness of risk scores to estimate the risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis［J］.Am JCardiol，2012，110:420-424.

［39］Peters MJ，Symmons DP，McCarey D，et al.EULAR evidencebased recommendations for cardiovascular risk management in patientswith rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2010，69:325-331.

［40］Choi HK，Hernán MA，Seeger JD，et al.Methotrexate and mortality in patientswith rheumatoid arthritis:a prospective study［J］.Lancet，2002，359:1173-1177.

Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease

Cai Hui，Chang Wenjing，Zhao Zhiming.
Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Nanjing Gerenal Hospital of Nanjing Military Command PLA，Nanjing 210002，China

Arthritis，rheumatoid； Cardiovascular diseases； Inflammation； Atherosclerosis； Disease management

Cai Hui，Email:njzy_caihui@163.com

2014-07-04)

(本文編輯:譚瀟)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.06.015

210002南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科

蔡輝，電子信箱:njzy_caihui@163.com