冀新波綜述，李大年審校

慢性酒精中毒所致神經(jīng)系統(tǒng)損害可選擇性使神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的神經(jīng)細胞受累。有些罕見的疾病如中央腦橋髓鞘溶解(central pontine myelinolysis)［1］及Marchiafava-Bignami病(原發(fā)性胼胝變性)［2］等，既往只能依靠尸檢診斷。但近些年來由于腦部放射影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是采用MRI 已可在患者生前即可診斷并借以動態(tài)觀察［3］，這對早期獲得診治極為有益。本文對6 種慢性酒精中毒性疾病，主要就其臨床表現(xiàn)及病理改變特點加以概述，或?qū)颊呒皶r診斷及早期治療有一定的意義。

1 酒精性多神經(jīng)病(Alcoholic polyneuropathy)

多見于長期酗酒者，病程漸進性發(fā)展，歷時數(shù)月至數(shù)年，可累及感覺和運動周圍神經(jīng)。首發(fā)癥狀多為下肢感覺異常如小腿或足底麻木，灼樣或刀割樣疼痛，并有小腿后部壓痛。震動覺損害較位置覺顯著，同時下肢遠端肌肉無力，踝反射消失，最終上下肢遠端肌肉無力均加重，四肢腱反射均消失，可出現(xiàn)手套襪型感覺缺失。周圍性自主神經(jīng)功能障礙雖不多見，但偶可見大小便失禁，低體溫，心律失常，食道蠕動，泌汗增多，皮膚變薄，發(fā)紅或發(fā)紺等。放射學(xué)顯示足部病理性關(guān)節(jié)病，肌電圖檢查顯示周圍性神經(jīng)損害，CSF 多正常，偶見蛋白質(zhì)輕度升高［4］。

病理改變主要為肢體遠端周圍神經(jīng)軸索變性及髓鞘脫失，何者首先發(fā)生病變尚未肯定。脊髓前角及后根節(jié)神經(jīng)細胞染色質(zhì)溶解。雖可查見有些再生纖維，但難與變性纖維平衡(Tredici 等1975)。肌肉呈神經(jīng)性萎縮。臨床及實驗室證據(jù)提示酒精中毒及營養(yǎng)性(硫胺素缺乏)多同時致病。一般認(rèn)為酒精中毒性損害，以感覺性小直徑纖維軸索損害為主;硫胺素缺乏性的損害以運動性大直徑纖維變性為主。酒精性多神經(jīng)病目前認(rèn)為很有可能就是硫胺素及其他維生素缺乏同時又有酒精中毒性病變［4，5］。

Chopra 等(2012)［5］綜述本病的發(fā)生機制，指出營養(yǎng)不良，硫胺素缺乏，直接酒精中毒以及有酒精中毒的家族史導(dǎo)致發(fā)生慢性酒精性周圍神經(jīng)病，但何者起著原發(fā)性主導(dǎo)作用尚有爭議。乙醇進入人體后，經(jīng)乙醇脫氫酶(ethanol dehydrogenase)和乙醛脫氫酶(acetaldehyde dehydrogenase)雙步驟的酶系統(tǒng)對乙醇破壞，經(jīng)乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸鹽，并繼續(xù)在體內(nèi)進行代謝活動。乙醛脫氫酶是一種線粒體酶，它經(jīng)歷一次單個氨基酸替代即點突變，這在大約50%的亞洲人群發(fā)現(xiàn)有這種基因的變化，并發(fā)現(xiàn)帶有點突變脫氫酶的酗酒者體內(nèi)乙醛的濃度是沒有點突變個體的20 倍。此外，有一定量的乙醛不再按正常的途徑進行代謝活動，而是與蛋白質(zhì)不可逆的結(jié)合，產(chǎn)生細胞毒性蛋白質(zhì)，并對神經(jīng)細胞功能起有害的作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)由于具有自身的屏障系統(tǒng)(血腦屏障)可以在一定時段內(nèi)有明顯抵抗酒精代謝產(chǎn)物毒性影響腦部功能，但在周圍神經(jīng)系統(tǒng)缺少這種保護屏障，故周圍神經(jīng)損害可占酗酒者的12%～30%。曾有學(xué)者(koike 等2004，2008)研究胃切除患者發(fā)生的飲食不平衡，包括檢測硫胺素的狀態(tài)，發(fā)生周圍神經(jīng)病的臨床各種亞型表現(xiàn)，電生理學(xué)及組織病理學(xué)的變化，并和酒精性周圍神經(jīng)病患者做臨床病理對比，結(jié)果兩者的表現(xiàn)相似，因此，認(rèn)為酒精性神經(jīng)病的概念是既有乙醇或其代謝產(chǎn)物的直接神經(jīng)中毒又伴有營養(yǎng)狀態(tài)特別是硫胺素缺乏的結(jié)果。該學(xué)者也提出缺乏維生素B 族(包括煙酸，維生素B2，維生素B6，維生素B12，葉酸及維生素E)較只缺乏硫胺素更為確切，因這些維生素也參與乙醇在體內(nèi)代謝活動。

對酒精性多神經(jīng)病的治療主要是戒酒，改善營養(yǎng)飲食，補充B 族維生素及康復(fù)治療。痛性感覺異?？煞眉影蛧姸?gabapentin)或阿米替林(amitriptyline)處理急性疼痛，但并非治本措施。有些學(xué)者介紹一些藥物試用防止和治療神經(jīng)損害，如Benfotiamine 是一種硫胺素合成的S-巰基衍生物。實驗發(fā)現(xiàn)慢性酒精消耗鼠導(dǎo)致硫胺酸二磷酸化合物(TDP)明顯丟失，補充Benfotiamine 可明顯提高TDP 的濃度和硫胺素。臨床對84 例酗酒者周圍神經(jīng)病患者治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)感覺及動運障礙皆有改善(Woelk 等1998)。此新藥尚在臨床研究中［5］。

2 酒精性小腦變性(Alcoholic cerebellar degeneration)

臨床主要表現(xiàn)為軀干性共濟失調(diào)，步態(tài)不穩(wěn)及站立困難，上肢多不受累，只少數(shù)患者上肢運動時出現(xiàn)震顫。此外，常見出現(xiàn)眼球震顫和構(gòu)音困難。癥狀發(fā)展數(shù)周至數(shù)月后，最終臥床而難以行走。如果繼續(xù)飲酒，可因體內(nèi)硫胺素及其他維生素供給不足，病情繼續(xù)加重。

病理改變［4，6］主要累及小腦蚓部的上部和前部。小腦半球損害較輕，分子層和顆粒層細胞脫失及膠質(zhì)增生，并可見普肯野細胞變性。橄欖核，第四腦室頂部及前庭核可有繼發(fā)性損害。

Yokoto 等(2007)［7］報道6 例尸檢證實的單純性酒精性小腦變性，其中3 例為有癥狀性的，另3 例為無癥狀性的。患者皆為日本人，并將兩者從臨床病理上做了對比研究。認(rèn)為有癥狀的患者較無癥狀者尸檢所見病理損害嚴(yán)重及廣泛。嚴(yán)重的損害部位依次發(fā)生在小腦蚓部前上部，小腦半球前上部，小腦半球前下部，蚓部的前下部。在無癥狀的3 例中最輕的1 例損害位于前蚓部有中等度的改變包括普肯野細胞脫失及分子層變窄。另2 例有較嚴(yán)重及廣泛的損害位于前和后蚓部及小腦半球上部鄰近的區(qū)域包括前葉及單小葉。曾有病理癥實本病同時存在Wernicke 腦病的病理改變，但臨床并未出現(xiàn)后者的癥狀，這可能患者同時有嚴(yán)重營養(yǎng)缺乏，特別是由于硫胺素等維生素缺乏有關(guān)［4］。目前治療主要應(yīng)停止飲酒，給予維生素B1及加強營養(yǎng)，此外，及早康復(fù)治療可以采用。

3 慢性酒精性肌病(Chronic alcoholic myopathy)

典型的患者表現(xiàn)肢帶肌漸漸無力，主要累及髖部及肩胛帶的肌肉，緩慢發(fā)展數(shù)周至數(shù)月，可有明顯的肌肉消瘦。偶有肌痛或肌纖維顫動。約10%～30%患者血清肌酸激酶(CK)升高［8］。

病理改變:Hanid 等［9］及Sunnasy 等［10］先后對患者進行股外側(cè)肌局部活組織觀察。光鏡下橫切面顯示肌纖維直徑大小不一，Ⅰ型和Ⅱ型皆有萎縮，特別是Ⅱ型肌纖維萎縮嚴(yán)重，皆呈角狀。蟲食狀纖維增多，油紅O 染色在肌纖維間脂滴沉積增多。Fernández-Solá 等(1995)［11］將臨床疑患骨骼肌肌病的100 例慢性酗酒患者通過肌力、營養(yǎng)狀態(tài)、電生理檢查周圍神經(jīng)及三角肌活組織檢查等觀察。結(jié)果組織形態(tài)學(xué)分析顯示33 例(33%)有Ⅱ型肌纖維萎縮，其中選擇性ⅡB型萎縮者23 例(70%)。最后診斷為骨骼肌病者共61(61%)例，周圍神經(jīng)病23 例，余16 例和心肌病及肝硬化直接相關(guān)。結(jié)論認(rèn)為選擇性Ⅱ型纖維萎縮，在酒精誘發(fā)肌病損害中似乎是一種非特異性現(xiàn)象，它的發(fā)展和熱量性營養(yǎng)不良同時存在有關(guān)，因此，在慢性酗酒者中，只有Ⅱ型纖維萎縮不足以界定為酒精中毒性肌病的組織學(xué)證據(jù)。電鏡下還可查見線粒體增多，在線粒體之間糖元及脂滴聚集。Fernández-Solá 等(2007)［12］綜述酒精引致肌病的分子和細胞學(xué)發(fā)病機制，認(rèn)為急慢性酒精中毒導(dǎo)致肌原纖維蛋白合成受損，基因表達受到干擾是發(fā)病的重要因素，并最終酒精誘導(dǎo)骨骼肌凋亡。國內(nèi)程學(xué)英等(2013)［13］實驗研究慢性酒精中毒性肌病伴隨的免疫變化顯示酒精中毒大鼠體內(nèi)抗卵清蛋白抗體效價持續(xù)下降，CD19 陽性的B 細胞百分比也呈顯著下降趨勢，提示發(fā)病大鼠體液免疫功能低下。

慢性酒精性肌病的診斷首先要和周圍性神經(jīng)病所引起的肌肉損害加以鑒別，并且患者的肌病不與營養(yǎng)不良以及明確的肝臟疾病相關(guān)，可先行神經(jīng)肌電圖檢查加以區(qū)別，必要時可做肌肉活組織檢查協(xié)助確診。慢性酒精性肌病病理特點為顯著的選擇性Ⅱ型肌纖維萎縮可使整塊肌肉容積減少30%，因為酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛是肌肉蛋白質(zhì)合成的強力抑制物(Preedy 等2001)［14］。此外，當(dāng)肌活檢發(fā)現(xiàn)有選擇性Ⅱ型肌纖維萎縮時，還須和其他可能出現(xiàn)選擇性Ⅱ型肌纖維萎縮的疾病如結(jié)締組織病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛以及惡病質(zhì)、甲狀腺功能亢進或低下相鑒別［15］。

一般認(rèn)為慢性酒精肌病的嚴(yán)重程度和酗酒者飲酒的量有關(guān)。本病的治療，戒酒是首要的，另可給予維生素B 族和維生素E?；技】祻?fù)治療可能改善癥狀。

4 中央腦橋髓鞘溶解(Central pontine myelinolysis;CPM)

CPM 系由Adams 等于1959 年對酗酒者和營養(yǎng)不良患者發(fā)生的一種疾病而描述。這一概念至1962 年認(rèn)識到此種損害可發(fā)生在腦橋以外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)稱為腦橋外髓鞘溶解(Extrapontine myelinolysis;EPM)。Martin(2004)［16］復(fù)習(xí)文獻，估計CPM 的患者約40%與酒精中毒相關(guān)。在1976 年發(fā)現(xiàn)此病和快速糾正低鈉血癥患者的鈉有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)至1982年被肯定。其后又相繼發(fā)現(xiàn)本病可見于長期應(yīng)用利尿劑的患者，燒傷患者控制高鈉血癥時。Huang 等(2007)［17］報道1例尿毒癥患者采用血液透析過快糾正低納血癥而發(fā)生CPM和EPM。上述學(xué)者似乎都認(rèn)為本病系滲透性脫髓鞘綜合征(Osmotic demyelination syndrome)［16］。

CPM 的臨床表現(xiàn)可由無癥狀至昏迷。癥狀多發(fā)生在快速糾正低鈉血癥后2～3 d 內(nèi)。CPM 可出現(xiàn)構(gòu)音困難、真性或假性球麻痹、眼肌癱瘓、四肢癱瘓、抽搐及“閉鎖”狀態(tài)。EPM 的臨床表現(xiàn)則根據(jù)病損部位不同而各異，常見者為共濟失調(diào)、視野缺損、帕金森綜合征、舞蹈指劃動作、肌張力不全、發(fā)作性運動源性運動障礙等。本病常伴血鉀及鎂等電解質(zhì)失衡。CSF 檢查常顯示蛋白質(zhì)及髓鞘堿性蛋白水平升高［18］。

神經(jīng)病理學(xué)改變［16，19］。CPM 的特征是腦橋基部中縫處顯示脫髓鞘，兩側(cè)對稱，呈三角形或蝴蝶狀損害。髓鞘染色呈蒼白色。光鏡下早期髓鞘消失，軸索保持完好，時間較久者軸索也可變性及發(fā)現(xiàn)泡沫巨噬細胞，少突膠質(zhì)細胞變性，但無血管病變及炎性浸潤。病變損害可累及腦橋被蓋部或向上累及中腦。EPM 的病理損害多見于小腦、外膝狀體、外囊、海馬、尾狀核、大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下等區(qū)域，光鏡所見和CPM 相同。

既往診斷主要依靠尸檢所見。神經(jīng)放射學(xué)的進展，目前已可采用MRI 明確診斷，特別是應(yīng)用軸位FLAIR 和冠狀T2加權(quán)像可顯示CPM 在腦橋中央的病變部位信號增強。EPM宜在T2加權(quán)像，DWI 及FLAIR 影像查見受損部位。Shah 等(2012)［1］報道1 例MRI 顯示典型CPM，但臨床無癥狀的CPM，經(jīng)查閱1995 年以前英語文獻中僅發(fā)現(xiàn)有6 例相同報道。

對于CPM/EPM 的預(yù)防和治療，除對低鈉血癥做恰當(dāng)?shù)奶幚硗?，還應(yīng)對原發(fā)性疾病如高血壓病、急性腦血管疾病、糖尿病酮癥酸中毒、酒精性酮尿、慢性腎功能衰竭等加以治療。對有過度利尿脫水以及長期限鹽飲食者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。Martin(2004)［16］對低鈉血癥的定義為血清Na+＜136 mmol/L。嚴(yán)重低鈉血癥為Na+＜120 mmol/L。對急性低鈉血癥，指在48 h 內(nèi)降至Na+120 mmol/L，其進展速度每小時＞0.5 mmol/L;對慢性低鈉血癥指在48 h 后血清Na+降低，其進展速度為每小時＜0.5 mmol/L。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為急性嚴(yán)重低鈉血癥，預(yù)后不良，糾正速度應(yīng)快。當(dāng)臨床難以確定是急性或慢性時，宜按慢性低鈉血癥處理。有學(xué)者推薦每日提升Na+不宜超過8 mmol/L(Adrogus，2000)，另有學(xué)者建議每小時不超過1～2 mmol/L，并且1 d 決不超過8 mmol/L(Brown，2000)。又如Na+＜105 mmol/L 時，可在第1 個20 mmol/L 按每小時2 mmol/L 提升。以后視情況升至正常;如果Na+≥105 mmol/L，每小時糾正2 mmol/L，直到125～130 mmol/L(Ayus，1985)。國內(nèi)覃華宏等(2011)［20］治療輕、中度低鈉血癥采取口服鈉鹽或靜脈注射生理鹽水?；颊咝柩a氯化鈉量(g)按“(140-實測血鈉值)×體重(kg)×0.2/17”公式計算。重度低鈉血癥伴意識障礙者應(yīng)用3%氯化鈉溶液，1 d 只補缺鈉量的1/3～1/2，剩余量在2～3 d 內(nèi)補完，同時注意補充鉀、氯、鎂、鈣離子。治療時注意:(1)靜脈輸注鹽水濃度不宜過高，大多用3%氯化鈉;(2)補3%氯化鈉量不宜過多，因其可促使抗利尿激素(ADH)分泌而加重病情，通常酌情每天用100～300 ml，并聯(lián)用速尿排出多余水份;(3)糾正速度不宜過快，以免導(dǎo)致CPM，一般主張按每小時提高0.5～1.0 mmol/L，用微量泵靜脈輸注比較安全。將血鈉濃度提高到120～125 mmol/L 為宜。對無癥狀的CPM 可據(jù)情謹(jǐn)慎應(yīng)用鹽片劑和生理鹽水糾正患者的低鈉血癥［1］。

5 Marchiafava-Bignami 病(MBD)

本病由Marchiafava 和Bignami 于1903 年首次描述。系胼胝體原發(fā)性變性。最早多見于中年和老年意大利男性嗜飲酒者，其后發(fā)現(xiàn)本病可見于世界各地，許多病例并無飲用酒精因素，且在嚴(yán)重營養(yǎng)不良患者中也極罕見。雖疑與中毒因素有關(guān)，但至今未能確定［21］。近年來應(yīng)用MRI 技術(shù)病變特別易見于T2加權(quán)像、FLAIR 及DWI，但多屬個案報告。如Yadala 等(2013)［22］報告1 例急性發(fā)病的MBD 系糖尿病患者，病因提示為代謝性因素致病。Namekawa(2013)［3］報道1例并復(fù)習(xí)文獻中MBD 且MRI 同時顯示皮質(zhì)(主要在額葉及額頂葉)損害的11 例。認(rèn)為有皮質(zhì)損害可做為MBD 預(yù)后不良的標(biāo)志。

胼胝體是連接左右大腦半球新皮質(zhì)纖維主要的聯(lián)絡(luò)通路。受損后主要出現(xiàn)多樣半球間失聯(lián)系的臨床表現(xiàn)。急性MBD 出現(xiàn)抽搐，意識障礙且可迅速死亡，亞急性者為多種程度的精神混亂、構(gòu)音困難、行為異常、記憶缺失及步態(tài)障礙，慢性者呈現(xiàn)輕度癡呆，可進展數(shù)年之久［2］。

Heinrich(2004)等［23］復(fù)習(xí)文獻，根據(jù)臨床神經(jīng)放射學(xué)所見將MBD 分為兩種亞型，A 型為急性至亞急性起病，患者意識障礙嚴(yán)重(昏睡/昏迷)，有錐體束征。早期MRI 顯示整個胼胝體T2信號增強以及結(jié)局大多死亡或嚴(yán)重致殘;B 型者急性至亞急性起病，意識障礙最輕，構(gòu)音困難，行走步態(tài)障礙。MRI 示胼胝體部分性受損，結(jié)局良好。并認(rèn)為“急性，亞急性和慢性”應(yīng)該是指疾病的時期并非MBD 的亞型。

病理改變可見胼胝體背側(cè)緣及腹側(cè)緣不受累而在其中間區(qū)域有急性壞死。壞死的變化由軟化及褪色到空穴及囊性形成。光鏡下胼胝體纖維髓鞘脫失，軸索保持完好，也可壞死及囊性腔穴，少突膠質(zhì)細胞消失，星形膠質(zhì)細胞增殖并可查見泡沫巨噬細胞［19］。大多數(shù)病例為胼胝體嘴部首先受累，始以小而對稱的病灶，擴展而匯合，盡管主要受累為胼胝體，但也可累及前連合、后連合、卵圓中心、皮質(zhì)下白質(zhì)和小腦中腳，所有這些損害有著恒定的兩側(cè)對稱性［21］。

MBD 的治療對病因不明者較差，但有些報告采用硫胺素(維生素B1)，皮質(zhì)激素治療可以獲得改善［21］。近日Carrilho 等(2013)［24］報道1 例有30 y 飲酒史的慢性MBD 患者，在ICU 曾行氣管切開和機械通氣，死于粘質(zhì)紅酵母屬擔(dān)子菌類真菌肺部感染，值得注意。

6 威涅克-柯薩可夫綜合征(Wernicke-Korsakoff Syndrome;WKS)

WKS 目前認(rèn)為是兩個臨床表現(xiàn)有所不同的綜合征，即威涅克腦病(Wernicke’s encephalopathy;WE)和柯薩可夫精神病或綜合征(Korsakoff psychosis 或Korsakoff syndrome;KP或KS)，但兩者的病理改變是相同的［4，25］。本病最初由Wernicke 于1881 年報告3 例患者，其中2 例為酗酒者，另1 例為青年女性，因食入硫酸引起幽門狹窄后致病。此后相繼發(fā)現(xiàn)WE 并非皆因酒精中毒所致，可因胃腸道腫瘤、營養(yǎng)缺乏、尿毒癥［26］、肥胖癥施行涉及胃腸道分流減肥手術(shù)［27］以及患神經(jīng)性厭食癥而發(fā)?。?8］。

Thomson 等［29］綜述文獻認(rèn)為WE 和KS 皆因腦內(nèi)硫胺素缺乏致病。硫胺素參與腦內(nèi)葡萄糖代謝并對腦部提供能量。硫胺素以磷酸化型式二磷酸硫胺素存在于體內(nèi)，是多種硫胺素-依賴酶的輔助因子。硫胺素缺乏導(dǎo)致體內(nèi)這些依賴酶的活性降低，進一步使細胞內(nèi)線粒體活性改變，氧化代謝受損，能量下降，導(dǎo)致選擇性腦部神經(jīng)元死亡，臨床出現(xiàn)WE 的癥候。如果在體內(nèi)與酒精代謝結(jié)合將進一步干擾體內(nèi)多部位硫胺素的跨膜系統(tǒng)(transport system)包括通過血腦屏障發(fā)生變化。另對體內(nèi)載酶蛋白造成損害，導(dǎo)致硫胺素不能進行正常代謝活動。曾玉娥等(2013)［30］綜述文獻表明長期慢性飲酒進一步抑制抗氧化酶的活性，導(dǎo)致細胞內(nèi)氧自由基生成過多造成細胞損傷。慢性酒精中毒還可使N-甲基-D-天冬氨酸受體對谷氨酸敏感性增高，引起興奮性作用增強，從而導(dǎo)致腦部神經(jīng)元損傷等。此時體內(nèi)需要更高濃度的硫胺素以維持正常的腦功能。但硫胺素在體內(nèi)不能內(nèi)源性生成，如果補充不足可成為導(dǎo)致KS 的原因。

WKS 的臨床表現(xiàn)起病多為急性，可因誤診或治療所用的硫胺素不足以在體內(nèi)利用而病情轉(zhuǎn)呈慢性狀態(tài)［29］。WE患者出現(xiàn)知覺障礙，注意力及記憶力減退，定向力差，可持續(xù)數(shù)日至數(shù)周;重者昏睡或淡漠，木僵及昏迷少見。眼運動障礙有水平性眼球震顫，外直肌活動受限，且兩側(cè)多不對稱，可進展為凝視麻痹，瞳孔反射遲鈍。80%患者出現(xiàn)軀干性共濟失調(diào)而不能站立及行走，構(gòu)音困難和輕度上肢共濟失調(diào)。多數(shù)有某些程度的周圍神經(jīng)損害并被誤認(rèn)為共濟失調(diào)。營養(yǎng)缺乏的征候有皮膚損害，舌色變紅及唇干裂。自主神經(jīng)受累常見心動過速及低體溫等。腦電圖檢查顯示正?；驈浬⑿月顒印ＤX脊渡正?；蜉p度蛋白質(zhì)升高，血液中硫胺素含量降低及丙酮酸升高［4］。急性KS 的特點為嚴(yán)重的順行性遺忘和逆行性遺忘。前者指對剛做的事或所說的話迅速遺忘，故又稱近事遺忘?？砂樘摌?gòu)、焦慮及淡漠等精神障礙［29］。

WKS 的神經(jīng)病理［19］急性期肉眼即可在第三和第四腦室周圍，下丘腦包括乳頭體、丘腦、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和第四腦室底部查見點狀出血。值得注意的是25%急性患者肉眼檢查乳頭體正常。多數(shù)病理損害對稱，罕見有腦室周圍壞死。光鏡下見急性WE 病變區(qū)水腫，內(nèi)皮細胞增生肥大，紅細胞外滲。1～2 d 后顯示星形細膠質(zhì)細胞反應(yīng)。血管可累及小動脈和毛細血管纖維素樣變性及出血。急性期神經(jīng)元形態(tài)改變不明顯，并且無炎性反應(yīng)。慢性期肉眼可見乳頭體皺縮，呈棕色。光鏡下顯示乳頭體主質(zhì)脫失，星形膠質(zhì)細胞增生及含鐵血紅素的巨噬細胞。對KS 患者表現(xiàn)的遺忘，曾有學(xué)者試圖發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)，有的認(rèn)為是損及丘腦背內(nèi)側(cè)核，另有學(xué)者在臨床無WE，只有KS 的酗酒者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)病損位于丘腦背內(nèi)側(cè)核及丘腦下部的乳頭體內(nèi)神經(jīng)元脫失。實際上這相當(dāng)于WE 和KS 的病理改變。再有些學(xué)者的研究結(jié)果提示損害位于記憶環(huán)路包括前額葉背外側(cè)皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)及海馬等處可能有多部位的損害。

Sullivan 等［31］認(rèn)為采用MRI 技術(shù)，特別是T2加權(quán)像、FLAIR 序列及DWI 顯示丘腦、乳頭體及導(dǎo)水管周圍等部位對診斷WKS 效果優(yōu)于CT。

在治療慢性酒精中毒性神經(jīng)損害包括WKS 國內(nèi)毛曉華［32］報道主要予以硫胺素50～100 mg/d，最好是肌肉或靜脈注射，同時補充煙酸及核黃素。Thomson 等［29］推薦英國國家處方和皇家醫(yī)師學(xué)院于2001 年制訂，后經(jīng)修改的一份用藥指南(NICE 2011)用于WE 的即時治療(Immediate treatmeut)，簡介如下:(1)硫胺素500 mg 靜脈滴注，每日3 次，共2～3 d;250 mg 靜脈滴注，每日1 次，共3～5 d。每次靜脈滴注時間須超過30 min，用50～100 ml 生理鹽水稀釋;(2)口服硫胺素100 mg，每日3 次，用于住院期間及院外治療。同時監(jiān)測血液電解質(zhì)，血壓及腎功能等。指南中規(guī)定的硫胺素劑量較大，用藥皆為靜脈滴注，僅能供我國神經(jīng)內(nèi)科和急癥科醫(yī)師參考。當(dāng)患者有酗酒情況，酒精影響硫胺素的跨膜系統(tǒng)和干擾硫胺素的利用加重可導(dǎo)致KS 的發(fā)生，故此時需較多劑量的硫胺素治療，并須經(jīng)胃腸外給藥。Thomson 等［29］認(rèn)為對KS 最佳的治療是及時的認(rèn)識WE 并予以適時恰當(dāng)?shù)母深A(yù)和預(yù)防。

7 結(jié)語

慢性酒精中毒導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)病機制尚未完全闡明，隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，遺傳因素在其中的作用越來越引起人們的重視。Saito 等［33］通過基因芯片技術(shù)分析了酒精中毒大鼠海馬組織內(nèi)5000 種基因表達量的變化，發(fā)現(xiàn)酒精可以誘導(dǎo)許多基因表達量的改變，這些基因按功能分為以下兩組，一組是參與構(gòu)成細胞內(nèi)的氧化還原酶，如血漿銅藍蛋白、尿酸酶、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸泛醌氧化還原酶、細胞色素C 氧化酶等;另一組包括ADP-核糖基化作用、磷脂酰肌醇、RAS 通路等相關(guān)蛋白，這些蛋白主要參與細胞內(nèi)膜泡的運輸和分子信號通路的調(diào)節(jié)。Thibault 等［34］利用寡核苷酸芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)了人神經(jīng)母細胞內(nèi)42 種與酒精中毒相關(guān)的基因，其中包括兒茶酚胺類代謝相關(guān)的基因，酒精中毒可以上調(diào)神經(jīng)細胞內(nèi)多巴胺-β-脫氫酶和去甲腎上腺的水平，降低單核細胞趨化因子的水平。

慢性酒精中毒所引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害除了與酒精影響相關(guān)基因的表達相關(guān)以外，也和人們對酒精的耐受性相關(guān)。酒精的耐受性個體差異很大，從遺傳的角度分析這種差異主要是由于個體基因的多態(tài)性。如酒精代謝關(guān)鍵酶-乙醛脫氫酶相關(guān)基因的多態(tài)性影響了乙醛脫氫酶的活性，從而導(dǎo)致了個體對酒精代謝速度的差異。

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