寸英麗，裴 波

胃癌在全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤中排名第四位，是與癌癥相關(guān)死亡的第二常見(jiàn)病因[1]。在我國(guó)，根據(jù)《中國(guó)腫瘤登記年報(bào)(2012)》，胃癌是第三大惡性腫瘤，其死亡率居世界首位[2]。目前，手術(shù)仍是胃癌唯一的根治性治療手段，然而，大多數(shù)國(guó)家的大部分患者在初次診斷時(shí)已處于疾病的進(jìn)展期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)且預(yù)后較差。盡管胃癌的一線化療相對(duì)于最佳支持治療延長(zhǎng)了總生存期，改善了生活質(zhì)量，但由于化療的短暫性和局限性，這種改善極其有限，報(bào)道稱其中位生存期僅有7～11個(gè)月[3]。近年來(lái)，隨著腫瘤分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，分子靶向治療應(yīng)運(yùn)而生，其與化療的聯(lián)合給胃癌的治療帶來(lái)了突破性的進(jìn)展。本文就分子靶向治療聯(lián)合化療治療晚期胃癌的最新進(jìn)展介紹評(píng)論如下。

1 ToGA研究

ToGA研究[4]是第一個(gè)在分子檢測(cè)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的分子靶向治療聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，也是第一個(gè)報(bào)道分子靶向治療聯(lián)合化療使晚期胃癌患者總生存期超過(guò)1年的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)。該研究納入3 807例晚期胃癌患者(包括胃食管結(jié)合部癌)，其中810例(21.2%)呈HER-2陽(yáng)性表達(dá)。選擇594例HER-2陽(yáng)性的晚期胃癌患者按1∶1隨機(jī)分為靶向治療聯(lián)合化療組(氟尿嘧啶或卡培他濱、順鉑聯(lián)合曲妥珠單抗)及化療組(氟尿嘧啶或卡培他濱、順鉑)。其結(jié)果顯示：與單獨(dú)化療組相比，靶向治療聯(lián)合化療組使總生存期延長(zhǎng)2.7個(gè)月(11.1個(gè)月vs.13.8個(gè)月，P=0.004 8)，總反應(yīng)率(ORR)從34.5%提高到了47.3%(P=0.001 7)，而兩組在不良反應(yīng)方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步的亞組分析表明，HER-2強(qiáng)陽(yáng)性患者可獲得更大的生存益處：總生存期延長(zhǎng)至16個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了35%。ToGA試驗(yàn)開(kāi)啟了靶向治療聯(lián)合化療治療晚期胃癌的新時(shí)代。

2 AVAGAST研究

AVAGAST研究為一項(xiàng)主要評(píng)價(jià)貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱聯(lián)合順鉑一線治療進(jìn)展期胃癌療效的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)[5]。該研究結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合化療后：無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)(6.7個(gè)月vs.5.3個(gè)月，HR=0.80，P=0.003 7)，總體反應(yīng)率提高(46% vs.37%；P=0.031 5)，總生存期延長(zhǎng)(12.1個(gè)月vs.10.1個(gè)月，HR=0.87，P=0.100 2)。此外，一個(gè)與該試驗(yàn)相關(guān)的生物標(biāo)記物的研究也已公布了結(jié)果，顯示血漿高水平的VEGF-A和neuropilin-1低表達(dá)的患者具有更好的改善生存趨勢(shì)[6]，因此，血漿VEGF-A的水平和neuropilin-1的表達(dá)有可能成為貝伐單抗療效的潛在預(yù)測(cè)因子。但尚需要進(jìn)一步試驗(yàn)來(lái)證實(shí)這個(gè)預(yù)測(cè)因子在預(yù)測(cè)貝伐單抗療效方面的作用。

3 EXPAND研究

備受期待的EXPAND研究[7]未能證實(shí)西妥昔單抗聯(lián)合化療在一線治療中使晚期胃癌患者總生存期受益。這項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放的多中心Ⅲ期臨床研究以無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為研究終點(diǎn)，共意向治療904例。455例被納入西妥昔單抗聯(lián)合化療組，449例被納入單純化療組，結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組相比，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)呈非顯著性下降，分別為4.4個(gè)月和5.6個(gè)月，(HR=1.09，95%CI:0.92～1.29，P=0.315 8)；總生存期也未見(jiàn)受益，分別為9.4個(gè)月和10.7個(gè)月(HR=1.0，P=0.96)，客觀有效率分別為30%和29%。盡管EXPAND研究結(jié)果令人遺憾，但該研究的生物標(biāo)記物分析仍在進(jìn)行，期望通過(guò)篩選出可靠且與臨床相關(guān)的特異標(biāo)志物來(lái)取得突破。

4 REAL-3研究

REAL-3研究[8]是一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)帕尼單抗聯(lián)合表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱(EOX方案)治療晚期食管胃腺癌療效的全球多中心隨機(jī)臨床Ⅲ期試驗(yàn)，該研究以總生存期(OS)為研究終點(diǎn)，結(jié)果令人失望，帕尼珠單抗聯(lián)合EOC方案的EOC-P組相對(duì)于單用EOC方案的EOC組并未帶來(lái)生存優(yōu)勢(shì)(EOC-P組vs.EOC組，PFS：6.0個(gè)月 vs.7.4個(gè)月，P=0.068；OS：8.8個(gè)月 vs.11.3個(gè)月，P=0.013)。在該研究中，為了減小EOC-P組的試驗(yàn)毒性，奧沙利鉑的劑量減少到100 mg/m2，而在EOX的維持組中則為推薦劑量130 mg/m2，卡培他濱劑量減少到了1 000 mg/m2，而在EOX的維持組中則為推薦劑量1 250 mg/m2，從這個(gè)角度分析，EOC-P組更差的生存傾向可能與化療藥物劑量不足、抗體停藥后腫瘤加速進(jìn)展、體能下降失去再治療的機(jī)會(huì)有關(guān)。從這項(xiàng)研究中我們可以得到啟示：通過(guò)減少藥物劑量來(lái)減輕副反應(yīng)須在藥物的有效劑量的基礎(chǔ)上，否則可能帶來(lái)治療的失敗，靶向治療藥聯(lián)合化療藥物的劑量選擇仍是今后研究的重要課題之一。

5 TYTAN研究

TYTAN研究[9]是一項(xiàng)在亞洲開(kāi)展的隨機(jī)開(kāi)放的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較了拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇和單用紫杉醇二線治療HER-2陽(yáng)性胃癌的療效，主要研究終點(diǎn)為總生存期(OS)。結(jié)果顯示：拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇組較紫杉醇單藥組未能統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著延長(zhǎng)OS，但觀察到2.1個(gè)月的臨床差異；并且在HER-2(IHC 3+)的亞組中，拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇顯示出了可顯著延長(zhǎng)總生存期與無(wú)進(jìn)展生存期的優(yōu)勢(shì)。這個(gè)研究結(jié)果表明，對(duì)于抗HER-2陽(yáng)性藥物的開(kāi)發(fā)，HER-2陽(yáng)性的自身定義也非常重要，該研究的陰性結(jié)果可能與入組了預(yù)期以外的HER-2(IHC 0/1+)的患者(占35%)有關(guān)。

6 LOGiC研究

LOGiC研究[10]是2013 年ASCO(美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì))年會(huì)上的一個(gè)焦點(diǎn)，是一項(xiàng)拉帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱治療HER-2陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性胃、食管或胃食管結(jié)合部腺癌的全球多中心Ⅲ期臨床研究。盡管未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)OS，拉帕替尼聯(lián)合化療組和單一化療組的中位OS分別為12.2個(gè)月和10.5個(gè)月(HR=0.91，95%CI:0.73～1.12，P=0.349 2)，但在化療基礎(chǔ)上增加拉帕替尼后改善了次要終點(diǎn)：即無(wú)進(jìn)展生存期和緩解持續(xù)時(shí)間。亞組分析顯示，小于60歲的亞洲人群主要研究終點(diǎn)OS及次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期和緩解持續(xù)時(shí)間均有改善。因此，值得研究者進(jìn)一步明確拉帕替尼聯(lián)合化療可能帶來(lái)生存獲益的特殊亞組人群及特定的生物標(biāo)記物。

7 RAINBOW研究

RAINBOW研究[11]是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，共入組665例轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部癌或胃腺癌患者，研究對(duì)象曾在接受標(biāo)準(zhǔn)一線鉑類和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療時(shí)或之后4個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，經(jīng)隨機(jī)分組并分別接受Ramucirumab+紫杉醇或安慰劑+紫杉醇治療，直到疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受毒性。2013年9月公布了該試驗(yàn)數(shù)據(jù)，靶向治療聯(lián)合化療組改善了總生存期OS，同時(shí)也達(dá)到了改善無(wú)進(jìn)展生存期PFS的次要終點(diǎn)(靶向治療聯(lián)合化療組vs.單一化療組：OS：9.6個(gè)月vs.7.4個(gè)月，HR=0.807；PFS：4.4個(gè)月vs.2.9個(gè)月，HR=0.635)。鑒于此振奮人心的試驗(yàn)結(jié)果，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇用于治療晚期胃癌獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)優(yōu)先評(píng)審資格。

8 其他研究

此外，還有更多的關(guān)于靶向藥物聯(lián)合化療藥用于胃癌的臨床研究被報(bào)道。如在2013年ASCO年會(huì)上，Tabernero等[12]報(bào)道了一項(xiàng)用于評(píng)價(jià)Pertuzumab+曲妥珠單抗+化療治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌的療效及安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，這是第一個(gè)多種靶向藥物聯(lián)合化療藥用于晚期胃癌治療的全球性研究，結(jié)果值得期待。同時(shí)，Cunningham等報(bào)道了正在進(jìn)行中的Rilotumumab聯(lián)合ECX(表柔比星+順鉑+卡培他濱)方案一線治療進(jìn)展期MET陽(yáng)性胃及胃食管結(jié)合部腺癌的全球性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究RILOMET-1[13]和Onartuzumab聯(lián)合mFOLFOX6(奧沙利鉑+四氫葉酸+氟尿嘧啶)方案治療轉(zhuǎn)移性HER-2陰性MET陽(yáng)性的胃及胃食管結(jié)合部腺癌的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究MetGastric[14]。另一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究REGARD[15]則證實(shí)了Ramucirumab單藥可以延長(zhǎng)難治性、轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的總生存期，這是首次報(bào)道單一藥物的生物治療能夠改善胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的總生存期，Ramucirumab聯(lián)合化療藥后是否會(huì)取得更為滿意的抗癌效果令人期待，需進(jìn)一步探索。

9 結(jié)語(yǔ)

胃癌是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的腫瘤，發(fā)生發(fā)展過(guò)程中信號(hào)通路錯(cuò)綜復(fù)雜，單一性治療手段難以取得令人滿意的治療效果，分子靶向治療聯(lián)合化療為其治療開(kāi)辟了新的途徑。傳統(tǒng)的化療缺乏特異性，而大部分靶向藥物一般僅能針對(duì)一個(gè)靶點(diǎn)或一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮抗癌效應(yīng)以致單藥有效率低，化療與靶向治療的有機(jī)結(jié)合能互補(bǔ)長(zhǎng)短，同時(shí)，誘導(dǎo)化療起效后給予靶向治療維持治療，可以鞏固和提高化療的療效。靶向治療藥物與有效的化療藥物聯(lián)合，能起到“l(fā)+1>2”的協(xié)同效果。

目前，有很多分子靶向治療聯(lián)合化療治療晚期胃癌的全球Ⅲ期研究結(jié)果尚未明確，但從已完成的研究來(lái)看，分子靶向治療聯(lián)合化療可以改善胃癌治療的療效，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，是胃癌治療的新途徑。分子靶向藥物聯(lián)合化療可能成為未來(lái)晚期胃癌治療的趨勢(shì)，但仍有很多問(wèn)題亟待解決：(1)在分子靶向治療藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合化療方案的選擇，例如針對(duì)不同的靶向藥物如何選擇不同的最佳聯(lián)合化療方案；(2)靶向藥物怎樣與化療聯(lián)合及安排更為合理，比如是序貫用藥或是維持治療以及用藥的順序均有待探究；(3)如何尋找特異的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)及解決療效的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)問(wèn)題；(4)如何減輕多藥聯(lián)合所致的毒副作用等。但我們相信，隨著胃癌靶向藥物及化療藥的研發(fā)及其之間聯(lián)合應(yīng)用的不斷調(diào)整與優(yōu)化，必然為胃癌的臨床治療帶來(lái)更大的突破。

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