趙 穎，王 芮

(中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院藥學部，北京 100039)

多西他賽(docetaxel)又名多烯紫杉醇，是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物。多西他賽可通過加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細胞的有絲分裂達到抗腫瘤的效果[1]。多西他賽細胞內濃度比紫杉醇高3倍，在細胞內滯留時間長，因此比紫杉醇具有更強的抗腫瘤活性[2]。現就其上市情況、藥物代謝動力學、臨床研究、毒副作用和新劑型等綜述如下。

1 上市情況

多西他賽是由法國羅納普朗克·樂安公司于1986年成功研發(fā)，1995年4月首次在墨西哥上市，隨后在全球近百個國家或地區(qū)上市。2003年法國羅納普朗克·樂安公司向我國出口了多西他賽注射液，商品名泰索帝(Taxotere)。多西他賽抗腫瘤譜比紫杉醇更強，在2008年全球暢銷藥物50強的抗腫瘤藥中排名第5，年銷售額為28．75億美元。1996年多西他賽在我國進行臨床驗證，自2002年起國家批準江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司、齊魯制藥有限公司和江蘇南京思科藥業(yè)有限公司等生產該藥品。多西他賽市場份額逐年上升，2009年的市場份額已達7．25%。

2 藥物代謝代動力學

癌癥患者靜脈滴注多西他賽20～115 mg/m2，時間為1～2 h，其藥-時曲線下面積(AUC)呈劑量相關性。藥代特點符合三室藥代動力學模型，α，β，γ 半衰期分別為 4 min，36 min 及 11．1 h 。其初始階段濃度迅速降低表明藥物分布至周邊室，后期濃度降低緩慢是由于藥物從周邊室相對緩慢地消除。在1 h內靜脈滴注給予多西他賽 100 mg/m2，平均峰濃度 3．7 μg/(mL·h)，總體清除率和穩(wěn)態(tài)分布分別為21 L/(h·m2)和113 L，具有高蛋白結合率和低腎排泄率。在肝中代謝，主要經膽道由糞便排出，而經尿排泄僅占所給劑量5% ～7%。體外研究表明，多西他賽能被CYP3A4同工酶所代謝，這種代謝能被CYP3A4抑制劑所抑制。因此臨床用藥時，應避免同時使用經CYP3A4酶代謝的藥物，確保用藥安全。

3 臨床研究

3．1 乳腺癌

王子平等[3]對44例既往治療后進展的乳腺癌患者采用國產多西他賽70 mg/m2靜脈滴注、每3周1次單藥治療。在41例可評價療效的患者中，4例完全緩解，14例部分緩解，有效率達43．9%，臨床獲益率為85．4%。Clarke等[4]對35例蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌患者進行為期202個療程(其中104個療程劑量為100 mg/m2，80個療程為 75 mg/m2，18個療程為 55 mg/m2)的治療，每3周靜脈滴注1次，給藥時間為1 h，結果在33例可評價患者中，部分緩解18例，穩(wěn)定6例，惡化9例。

馬炎等[5]對多西他賽治療紫杉醇耐藥復發(fā)轉移性乳腺癌的臨床療效進行評價，結果60例患者中位年齡51歲，雌/孕激素受體陽性率為65%，HER-2陽性率為28．3%，客觀緩解率為18．3%，臨床獲益率為 25．0%，中位無進展生存期是 4個月(3．38～4．62個月);耐藥亞組分析結果顯示，原發(fā)耐藥組與繼發(fā)耐藥組的客觀緩解率及臨床獲益率無明顯統計學差異，但繼發(fā)耐藥組的無進展生存期要優(yōu)于原發(fā)耐藥組(2個月對6個月，P=0．008)。Alexopoulos等[6]對以前接受過綜合化療的49例晚期乳腺癌患者靜脈注射多西他賽100 mg/m2，給藥時間為1 h，45例可評價患者中66．7%達到部分緩解，2．2%完全緩解。循證醫(yī)學研究表明，多西他賽作為二線用藥，單藥治療可延長乳腺癌患者的生存期，且療效優(yōu)于含有阿霉素的聯合化療[7]。

李席如等[8]將多西他賽與表柔比星(EPI)或比柔比星(THP)聯合應用新輔助治療乳腺癌，選擇160例Ⅱ～Ⅲ期原發(fā)性乳腺癌患者在術前接受新輔助治療，多西他賽聯合表柔比星或比柔比星的3周方案，術前化療2～6個周期。結果表明，原發(fā)病灶臨床有效率為88．13%(141/160)，其中臨床完全緩解為 25．63%(41/160)，臨床部分緩解是64．38%(103/160)，疾病穩(wěn)定為8．13%(13/160)，疾病進展為1．88%(3/160);術后病理完全緩解為6．88%(11/160)，原發(fā)病灶完全緩解為1．88%(13/160)。一項多中心、隨機Ⅲ期試驗表明[9]，429例婦女分別接受多西他賽-阿霉素或常用標準療法阿霉素-環(huán)磷酞胺8個療程治療，相對于阿霉素-環(huán)磷酞胺組，多西他賽-阿霉素組患者的疾病進展時間和治療失敗時間均顯著延長，兩組分別為 37．3 周和 31．9 周、25．6 周和 23．7 周，總響應率也是多西他賽-阿霉素組更高(59%對47%)，但總存活期在2組間未顯統計學差異，多西他賽合用阿霉素治療局部進行性或轉移性乳腺癌的作用優(yōu)于常用標準療法阿霉素-環(huán)磷酞胺。龔樂明等[10]探討了曲妥珠單抗聯合多西他賽治療HER-2陽性轉移性乳腺癌的療效，采用隨機對照試驗，治療組2l例，對照組22例，對照組僅給予多西他賽化療，治療組給予曲妥珠單抗聯合多西他賽方案化療，結果治療組有效率為71．4%(15/21)，對照組為31．8%(7/22)，2組療效具有顯著性差異。

3．2 非小細胞肺癌

Shepherd等[11]隨機對照研究了多西他賽100 mg/m2組、多西他賽75 mg/m2組以及支持治療組，結果中位生存期分別為5．9，7．5，4．9個月，年生存率分別為 19% ，37% ，19% ，多西他賽75 mg/m2組與支持治療組在生存期上有顯著性差異。而TAX-320試驗研究了鉑類治療失敗的患者及部分紫杉醇治療失敗的患者，隨機分為多西他賽100 mg/m2組、多西他賽75 mg/m2組、去甲長春花堿或異環(huán)磷酰胺組，結果患者的中位生存期分別為5．5，5．7，5．6 個月，年生存率分別為 21% ，32% ，19% ，其中多西他賽75 mg/m2組在1年生存率上最好[12]。在這2個試驗的基礎上，美國食品和藥物管理局批準多西他賽可用于非小細胞肺癌的二線治療。

宋海平等[13]比較了多西他賽和吉西他濱聯合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌的療效，將103例患者隨機分成2組，多西他賽組于1 d和8 d給予多西他賽37．5 mg/m2，1 d至3 d給予順鉑75 mg/m2;吉西他濱組也在1 d和8 d給予吉西他濱1 000 mg/m2，順鉑用量同多西他賽組。結果表明，多西他賽組有效率為46%，1年生存率為48%，3年生存率為10%;吉西他濱組有效率為43．4% ，1 年生存率為 47．2% ，3 年生存率為 9．4%(P ＞ 0．05)。由此可知，一線治療晚期非小細胞肺癌多西他賽和吉西他濱聯合順鉑療效高、生存期長。崔成旭等[14]考察了多西他賽聯合異環(huán)磷酰胺與多西他賽單藥治療晚期非小細胞肺癌的療效，隨機對照研究56例患者，分為多西他賽單藥(T組)和多西他賽聯合異環(huán)磷酰胺(TI組)。結果 T組和 TI組分別有 6例(23．0%)及 7例(23．3%)部分緩解，有 9 例(34．6%)及 14 例(46．7%)穩(wěn)定，有 8例(30．8%)及 8 例(26．7%)進展;有 3 例(11．5%)及 1 例(3．3%)未評價;T組和TI組1年生存期分別為157．1d和226．0d，中位生存期分別為237．0和226．0 d;2組相比，均無無顯著性(P=0．881 5);T組和TI組中位腫瘤進展時間分別為157．1 d和69．8 d，兩組間存在顯著性差異(P=0．003 9)。趙軍等[15]研究了多西他賽聯合奧沙利鉑治療晚期非小細胞肺癌的有效性，試驗對象為62例一線化療失敗的晚期非小細胞肺癌患者，給藥方案為多西他賽聯合奧沙利鉑化療，每3周重復，化療3周期后，總有效率為35．4%，其中有3例完全緩解，19例部分緩解，因此認為多西他賽聯合奧沙利鉑治療可作為晚期非小細胞肺癌二線治療的標準方案。由上可知，多西他賽和其他抗癌藥物的聯合應用也是治療非小細胞肺癌的較好選擇。

3．3 卵巢癌

一項臨床研究表明，將多西他賽75 mg/m2聯合卡鉑按AUC=5對卵巢癌患者進行一線化療，總有效率可達73%，無疾病進展中位生存時間18個月，總生存時間超過24．4個月[16]。Dieras等[17]對45例分期為Ⅲ～Ⅳ期的卵巢上皮癌患者進行減瘤術，而后進行多西他賽加順鉑化療，多西他賽和順鉑劑量均為75 mg/m2，結果其有效率為58%，其中34例患者進行了二探術，中性粒細胞減少的發(fā)生率為80%，病理完全緩解率為26．5%。因此，研究者認為，多西他賽加順鉑治療卵巢癌有較高的臨床和病理緩解率，毒性反應能被患者接受，可作為卵巢癌的一線化療方案。

3．4 胃癌

劉明月等[18]比較了多西紫杉醇(DOC)或伊立替康(CPT-11)聯合順鉑(DDP)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)治療進展期胃癌的近遠期安全及有效性，隨機將患者隨機分為DOC及DDP聯合5-Fu方案(DCF)組和CPT-11、DDP聯合5-Fu方案(ICF)組。DCF組16例第 1天靜脈滴注 DOC 60 mg/m2，DDP在 3 d靜脈滴注75 mg/m2，5-Fu在第1天至第5天以500 mg/m2靜脈滴注;ICF組15例第1，8天靜脈滴注 CPT-11 65 mg/m2，DDP及5-Fu用量及用法與DCF組相同。結果表明，DCF組與ICF組有效率分別為 40．00%(6/15)和 38．46%(5/13)，中位生存期分別為 9．5 個月和 10．0個月，1年生存率為 30．68%和 26．43%。可見，DOC 聯合DDP或5-Fu是晚期胃癌的一線有效治療方案。

3．5 胰腺癌

王寶軍等[19]比較了局部晚期胰腺癌單純放射治療以及多西他賽同步放化學治療(簡稱放化療)的治療效果，隨機選擇23例局部晚期胰腺癌患者，A組采用單純三維適形放射治療9例，B組采用三維適形放療聯合多西他賽35 mg/m2周療的同步放化療14例。結果表明，總有效率A組和B組分別為33．3%(3/9)和83．3%(10/12)，中位生存期分別為9和13個月，2組患者生存曲線Kaplan-Meier檢驗(P=0．02);A組和B組的疼痛緩解率分別為77．8%(7/9)和100%(12/12)。多西他賽周療同步放化療方案，有局部控制率及生存期延長的趨勢。

3．6 前列腺癌

有研究表明，35例激素難治的前列腺癌患者每隔21 d接受75 mg/m2多西他賽治療，1例完全緩解，6例部分緩解，有效率達20%[20]。沈益君等[21]比較了多西他賽聯合潑尼松和米托蒽醌聯合潑尼松一線治療轉移性激素抵抗性前列腺癌的遠期療效，將62例患者隨機平均分配為A組(米托蒽醌聯合潑尼松組)和B組(多西他賽聯合潑尼松組)。結果A組、B組患者前列腺特異性抗原反應率分別為 45．2% ，70．0%(P ＜ 0．05)，前列腺特異性抗原反應維持時間分別為121 d和168 d，腫瘤病灶緩解率分別為15．0%(3/20)和 10．3%(3/29)。A 組死亡 24 例，中位生存時間為511 d，B組死亡15例，中位生存時間為833 d，2組患者總生存時間有統計學差異。多西他賽聯合潑尼松較米托葸醌聯合潑尼松，能顯著延長轉移性激素抵抗性前列腺癌的總生存時間以及增加前列腺特異性抗原反應率。

3．7 食管癌

林丹霞等[22]以多西他賽與順鉑順鉑聯合治療初治及復治晚期食管癌患者，多西他賽在第1天以75 mg/m2靜脈滴注，順鉑在第1～8天以30 mg/m2靜脈滴注。初治組和復治組分別為28例和32例，初治組有效率和疾病控制率分別為50．0%(14/28)和67．9%(19/28)，中位疾病進展時間為4．9個月;復治組有效率和疾病控制率分別為 25．0%(8/32)和 62．5%(20/32)，中位疾病進展時間為4．7個月。2組有效率比較具有統計學差異，而中位疾病進展時間無差異。研究者認為，多西他賽與順鉑聯合是治療初治與復治晚期食管癌的有效方案。

3．8 宮頸癌

周曉輝[23]將95例中晚期宮頸癌患者根據化療藥物的不同將其分為2組，A組48例在放射治療基礎上進行順鉑靜脈滴注，B組47例在放射治療基礎上進行多西他賽靜脈滴注，結果A組和B組患者治療總有效率分別是47．9%和91．5%，B組總有效率更高。由此可知，多西他賽對中晚期宮頸癌的放射治療效果較佳。

4 毒副反應

多西他賽自上市以來臨床應用日趨廣泛，關于其不良反應的報道也逐漸增加，目前發(fā)現的主要不良反應有體液潴留，皮膚毒性如全身紅斑、瘙癢和皮疹，嚴重虛弱和麻痹;血液學毒性包括白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和熱性中性粒細胞減少癥;非血液毒性有脫發(fā)、感覺和運動神經毒性，口炎、虛弱以及惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統反應[2，24-25]。

多西他賽作為一種新型抗腫瘤藥物，安全性及耐受性較好，但仍應對使用過程中的不良反應進行嚴密監(jiān)控，用藥前應詢問患者有無藥物過敏史及現用藥情況，采用適當的預防措施。

5 新劑型

多西他賽不溶于水，限制了給藥劑量，影響了臨床療效;其口服生物利用度差，不足8%。目前，多西他賽上市劑型為多西他賽注射液，該制劑中使用Tween-80為溶劑，有一定的毒副作用，且多西他賽在含水溶液中易發(fā)生降解、不易保存。為解決以上弊端，很多研究者致力于新型給藥系統的研究與開發(fā)。

脂質體是目前關注的熱點劑型。李亞平等[26]申請了多西他賽長循環(huán)制劑的專利，該長循環(huán)制劑由親水性物質聚乙二醇修飾的載體材料包載多西他賽制備而成，能在體內逃脫肝脾網狀內皮系統的吞噬，延長其在血液中的循環(huán)時間。GAO等[27]將大豆油和三酰甘油作為油相，泊洛沙姆188和大豆磷脂為乳化劑制備可注射的多西他賽微乳，結果表明獲得的微乳穩(wěn)定性較好，且載藥量的增加不影響粒徑大小以及藥物包封率;動物實驗結果表明，制得的多西他賽微乳制劑能顯著提高鼠的血藥濃度。楊平等[28]采用薄膜超聲法制備多西他賽納米脂質載體，能夠達到粒徑小、藥物包封率高且控釋的目的。常用的裝載多西他賽的膠束載體有聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙烯吡咯酮-外消旋聚乳酸嵌段共聚物等[29-30]。目前，膠束的研究不單局限于共聚物膠束，還有pH敏感嵌段共聚物膠束以及熱敏感聚合物膠束，同時也有許多研究者致力于多西他賽主動靶向納米給藥系統的研究[31]。新劑型的出現，不僅為提高多西他賽水溶性、降低毒副作用、提高藥物的生物利用率提供了可能，也為癌癥患者提供了更安全用藥的希望。

6 結語

多西他賽作為一種新型抗腫瘤藥物，因其療效確切、安全性及耐受性好而備受關注，其在臨床多種癌癥治療方面的表現令人鼓舞，但也要警惕其不良反應帶來的潛在危險并進行全面監(jiān)測，以確保用藥安全。因現有多西他賽注射劑存在的弊端，新劑型隨之出現。相信隨著研究的逐漸深入，將為癌癥患者帶來新的福音。

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