陳 達(dá)

(四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)第10 章56 至60 條明確了試驗(yàn)用藥品的管理，第十三章附則規(guī)范了試驗(yàn)用藥品(investigational product)含義，是指用于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品或安慰劑。同時(shí)，試驗(yàn)用藥品的管理也是藥品監(jiān)督管理部門(mén)和機(jī)構(gòu)復(fù)查檢查的重要內(nèi)容。各機(jī)構(gòu)在藥品接收、發(fā)放、回收等環(huán)節(jié)采取了許多措施，我中心也建立了以GCP 藥房為中心的全院臨床試驗(yàn)用藥物專人集中管理模式[1]，并取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。但依然存在薄弱環(huán)節(jié)，與同行相比重視程度還不夠?，F(xiàn)分析總結(jié)如下。

1 包裝問(wèn)題

例如，GCP 藥房收到快遞員送來(lái)1 件物品，發(fā)貨單位為浙江某藥品生產(chǎn)企業(yè)，外包裝為回收的水果箱，無(wú)其他任何標(biāo)識(shí)，同事誤認(rèn)為是水果。打開(kāi)箱內(nèi)卻裝有藥物臨床試驗(yàn)培訓(xùn)資料、繃帶、體重秤、試驗(yàn)用藥品，其中試驗(yàn)用藥品和基礎(chǔ)藥包裝沒(méi)有臨床試驗(yàn)專用標(biāo)示。依照2001 年頒布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第六章第五十三條:藥品包裝必須適合藥品質(zhì)量的要求，方便儲(chǔ)存、運(yùn)輸和醫(yī)療使用;2003 年頒布的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第十章第五十七條:申辦者負(fù)責(zé)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品作適當(dāng)?shù)陌b與標(biāo)簽，并標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專用。該箱物品包括試驗(yàn)用藥品、資料、器材。而器材、資料接收應(yīng)該是研究者，且箱內(nèi)藥品外包裝沒(méi)有試驗(yàn)用藥專用標(biāo)識(shí)。試驗(yàn)用藥品中對(duì)照藥、輔助藥品均為上市藥品，申辦者委托商家發(fā)送至研究單位，而沒(méi)有落實(shí)GCP 關(guān)于藥品包裝標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專用的要求，這樣有可能導(dǎo)致和醫(yī)院自身銷(xiāo)售的藥品混淆。故現(xiàn)實(shí)中常有藥品被寄送到GCP 藥房后，再被要求補(bǔ)貼臨床試驗(yàn)專用標(biāo)識(shí)。因此，為保證試驗(yàn)用藥品安全運(yùn)輸，外包裝上應(yīng)標(biāo)明藥品，提示小心輕放。試驗(yàn)用藥品、對(duì)照藥品、輔助藥品各自包裝必須按照GCP 規(guī)定有臨床試驗(yàn)專用字樣。提供基礎(chǔ)治療藥物的試驗(yàn)，特別是口服基礎(chǔ)治療藥物應(yīng)該撤除原包裝按照試驗(yàn)方案與試驗(yàn)用藥、對(duì)照藥一起包裝，包裝上所附標(biāo)簽內(nèi)容應(yīng)包括藥物編號(hào)、藥品名稱、數(shù)量、用法、儲(chǔ)存條件，并標(biāo)明臨床試驗(yàn)專用[2]。

2 運(yùn)輸問(wèn)題

例如，GCP 藥房收到2 件某生物制品研究所寄來(lái)的物資，箱內(nèi)為試驗(yàn)用藥品和已經(jīng)融化的冰袋。試驗(yàn)用藥品中對(duì)照藥品為重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。藥盒直接綁在冰袋上，沒(méi)有放置溫度計(jì)。藥品的存放溫度將直接影響藥品的穩(wěn)定性，藥品運(yùn)輸過(guò)程中溫度會(huì)對(duì)藥品性質(zhì)有直接影響。依照重組人粒細(xì)胞集落刺激因子說(shuō)明書(shū)要求，貯藏溫度應(yīng)為2 ～8 ℃，避光保存。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子價(jià)格昂貴，易破碎，且需要低溫保存，但該運(yùn)輸過(guò)程中無(wú)溫度指示，無(wú)法證明運(yùn)輸過(guò)程中溫度符合該藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定之要求。因此，諸如重組人粒細(xì)胞集落刺激因子等易破碎且需低溫保存的藥品，應(yīng)妥善包裝并冷鏈運(yùn)輸。對(duì)此類(lèi)臨床試驗(yàn)，請(qǐng)申辦方在寄送途中使用tag alert 溫度監(jiān)測(cè)器，設(shè)置溫度范圍，超過(guò)范圍即會(huì)報(bào)警。tag alert 溫度監(jiān)測(cè)器能記錄某一時(shí)間段內(nèi)溫度，區(qū)別于傳統(tǒng)溫度計(jì)只能讀取當(dāng)時(shí)溫度[3]。

3 有效期更改問(wèn)題

例如，GCP 藥房收到一國(guó)際多中心從上海寄出的試驗(yàn)用藥品，藥品寄送程序嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范，按試驗(yàn)進(jìn)程分時(shí)間段寄出藥品，藥品標(biāo)簽為英文。試驗(yàn)中期，單包裝上新貼了塊黃色小標(biāo)簽，標(biāo)識(shí)了藥品批號(hào)和新的有效期;此效期和原包裝上效期不同，經(jīng)詢問(wèn)為效期更改(原藥品效期已過(guò)有效期)。后經(jīng)聯(lián)系溝通申辦者，申辦者寄來(lái)了相關(guān)試驗(yàn)用藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)資料和更改藥品有效期證明文件。這是一個(gè)因藥品有效期已過(guò)、需要更改(延長(zhǎng))藥品有效期的案例。藥品有效期是非常嚴(yán)肅的事情，涉及受試者安全、倫理等問(wèn)題。該申辦方應(yīng)依照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第三十七條規(guī)定，向研究者提供具有易于識(shí)別、正確編碼并貼有特殊標(biāo)簽的試驗(yàn)藥物、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照藥品或安慰劑，并保證質(zhì)量合格;應(yīng)根據(jù)2005 年頒布的《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，證明藥品在延長(zhǎng)效期時(shí)間內(nèi)安全有效。同時(shí)，申辦方送來(lái)了本試驗(yàn)牽頭單位倫理委員會(huì)和主要研究者的批準(zhǔn)文件。由于資料齊備，故我機(jī)構(gòu)認(rèn)同該試驗(yàn)藥品有效期延長(zhǎng)。在今年，同樣遇到國(guó)內(nèi)兩家企業(yè)因?yàn)樗幤沸趯⒅痢⒃囼?yàn)無(wú)法在有效期內(nèi)完成，要求更改(延長(zhǎng))試驗(yàn)藥品有效期的情況。申辦方出具的是申辦者單位公函文件，沒(méi)有證明藥品穩(wěn)定性的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，更沒(méi)有倫理委員會(huì)批準(zhǔn)文件，故依據(jù)GCP 相關(guān)規(guī)定拒絕接收。藥品效期是關(guān)系藥品安全、有效的大事。因此，在試驗(yàn)過(guò)程中如果需要更改(延長(zhǎng))試驗(yàn)藥品效期，必須依照GCP 要求提供完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和證明文件。該申辦方的做法值得其他企業(yè)參考和學(xué)習(xí)。通過(guò)此事件，我機(jī)構(gòu)正在制訂相關(guān)試驗(yàn)用藥品更改有效期的標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序(SOP)，以便藥師在接收藥品時(shí)依規(guī)操作。建議國(guó)際多中心試驗(yàn)用藥品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽、試驗(yàn)數(shù)據(jù)資料等同國(guó)外藥品企業(yè)在我國(guó)銷(xiāo)售藥品一樣應(yīng)有中文資料，便于研究者者和受試者閱讀。

4 人員更換問(wèn)題

例如，山東某藥企委托我中心進(jìn)行一項(xiàng)頭孢類(lèi)抗生素臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)過(guò)程中，申辦者多次更換監(jiān)察員。由于監(jiān)察員之間和監(jiān)察員與研究者之間沒(méi)有工作交接，導(dǎo)致部分藥品試驗(yàn)資料丟失。依照GCP 第七章四十五至四十七條之規(guī)定，監(jiān)查員(Monitor/CRA)由申辦者任命并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識(shí)的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)。監(jiān)察員是申辦者和研究者的主要聯(lián)系人。由于目前監(jiān)查員流動(dòng)性大，部分臨床試驗(yàn)頻繁更換監(jiān)查員亦屬事實(shí)，這不利于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性和監(jiān)查的連續(xù)性[4]。因此，雖然監(jiān)察員是申辦方委派的，不是我們管轄范疇，但監(jiān)察員頻繁更換影響到藥物試驗(yàn)質(zhì)量和研究者與申辦方溝通聯(lián)系?？稍诟鼡Q監(jiān)察員時(shí)申辦方書(shū)面通知研究單位，并到研究單位移交工作。

又如，某科室試驗(yàn)用藥物由總務(wù)護(hù)士代為領(lǐng)取，每次領(lǐng)取不是同一人，導(dǎo)致有時(shí)不知道該領(lǐng)取什么編號(hào)藥品、簽誰(shuí)的名字，也導(dǎo)致藥品發(fā)放記錄簽名各異。參與試驗(yàn)用藥品管理的護(hù)士是兼職，她忙于治療患者、夜班休息或崗位輪換，很難始終由她一人承擔(dān)。事實(shí)是總務(wù)護(hù)士或?qū)嵙?xí)護(hù)士幫忙執(zhí)行試驗(yàn)用藥品領(lǐng)取，而大多數(shù)總務(wù)護(hù)士不是試驗(yàn)用藥品管理者，也沒(méi)有經(jīng)過(guò)GCP 培訓(xùn)。GCP 第七條規(guī)定:藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的設(shè)施與條件應(yīng)滿足安全有效地進(jìn)行臨床試驗(yàn)的需要。所有研究者(包括參與試驗(yàn)藥品管理的研究助理，多為護(hù)士)都應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力，并經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。近年來(lái)，在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織專家對(duì)一些藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)用藥品管理存在的問(wèn)題之一就是將試驗(yàn)用藥品轉(zhuǎn)交非臨床試驗(yàn)參與者[5]。因此，對(duì)于試驗(yàn)用藥品領(lǐng)取的現(xiàn)狀，科室可配備5 個(gè)以上具有資質(zhì)的護(hù)士參與試驗(yàn)，這樣可以保證試驗(yàn)用藥品管理符合GCP 規(guī)定和試驗(yàn)要求，也可參照聘請(qǐng)臨床研究協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator，CRC)的運(yùn)營(yíng)模式[6]。CRC 職責(zé)之一就是負(fù)責(zé)與藥房藥品保管者溝通、負(fù)責(zé)與藥房發(fā)放記錄核實(shí)。這樣能保證藥品領(lǐng)取、發(fā)放做到專人負(fù)責(zé)。

5 結(jié)語(yǔ)

GCP 實(shí)施的目的是使研究過(guò)程規(guī)范，使結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者安全，最終保證上市藥品安全、有效。隨著試驗(yàn)項(xiàng)目的不斷增多，暴露出的試驗(yàn)用藥品冷鏈運(yùn)輸、包裝、有效期更改等需要規(guī)范的問(wèn)題，牽涉眾多申辦者和試驗(yàn)研究單位，需要管理機(jī)構(gòu)不斷完善相關(guān)SOP。對(duì)于療程長(zhǎng)、訪視周期多的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)行電子化數(shù)據(jù)管理?xiàng)l件下的動(dòng)態(tài)藥物管理模式[7]，通過(guò)中心隨機(jī)系統(tǒng)在隨機(jī)化分組的同時(shí)，進(jìn)行動(dòng)態(tài)藥物配送、藥物發(fā)放、藥物損壞管理和有效期監(jiān)督，是提高試驗(yàn)用藥品管理質(zhì)量的措施之一。

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