孫振曉 劉化學(xué)

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心，山東 臨沂 276005）

小劑量甲氨蝶呤致全血細(xì)胞減少1例

孫振曉 劉化學(xué)

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心，山東 臨沂 276005）

1例68歲女性因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎就診，給予甲氨蝶呤7.5 mg，qw治療。治療11天（總量15 mg）后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，嘔血，皮膚瘀斑，停用甲氨蝶呤，輸注血小板、血漿、濃縮紅細(xì)胞，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射及對(duì)癥治療等處理，逐漸恢復(fù)正常。

甲氨蝶呤；不良反應(yīng)；全血細(xì)胞減少

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）因?qū)ρ装Y性風(fēng)濕性疾病療效肯定及其安全的治療窗受到患者及風(fēng)濕病專家的廣泛認(rèn)可，但可引起嚴(yán)重、致命性并發(fā)癥，甚至死亡[1]?，F(xiàn)報(bào)道 1例老年女性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用MTX 7.5 mg，qw，2次后發(fā)生全血細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。

1 病例

患者，女，68歲。農(nóng)民，漢族。因全身關(guān)節(jié)疼痛20年，加重伴發(fā)熱2天于2014年7月10日入院。

患者于1984年無明顯誘因地出現(xiàn)雙側(cè)腕、掌指關(guān)節(jié)、近端指關(guān)節(jié)、足趾、右膝、踝、肘、肩等關(guān)節(jié)疼痛，時(shí)輕時(shí)重，2012年8月出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)疼痛，未行任何正規(guī)治療，2014年6月20日關(guān)節(jié)疼痛加重，且出現(xiàn)發(fā)熱，在當(dāng)?shù)剌斠褐委煟Ч患讯朐褐委?。既往身體健康，無藥物過敏史，家族史陰性。體格檢查：體溫36.6℃，雙側(cè)腕、掌指關(guān)節(jié)、近端指關(guān)節(jié)、足趾、右膝、踝、肘、肩關(guān)節(jié)壓痛明顯。輔助檢查：血常規(guī)正常。紅細(xì)胞沉降率（ESR）57 mm/h，C反應(yīng)蛋白（CRP）19.96 mg/L。類風(fēng)濕因子（RF）45.6 IU/mL。抗鏈球菌溶血素“O”（ASO）34 IU/mL。

診斷：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

7月10日給予甲基潑尼松 40 mg，qd，ivdrip。7月11日給予MTX（生產(chǎn)企業(yè)：上海信誼藥廠有限公司，規(guī)格：2.5 mg，批號(hào)：120506）7.5 mg，qw，po。7月14日停用甲基潑尼松，改潑尼松50 mg，qd，po。7月22日復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）2.56×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）3.69×1012/L、血紅蛋白量（Hb）94.0 g/L、血小板計(jì)數(shù)（PLT）102× 109/L。7月23日出現(xiàn)惡心、嘔吐，每日嘔吐數(shù)次，嘔吐物為黃色黏液樣物質(zhì)，加用奧美拉唑20 mg，bid，po，潑尼松減為30 mg，qd，po。7月25日出現(xiàn)嘔吐鮮血，約 10 mL，伴腹痛、腹脹、無便血、無心慌、胸悶、頭暈、出冷汗等，右腕關(guān)節(jié)處出現(xiàn)一約5× 3 cm大小的紫色瘀斑，急查血常規(guī)：WBC 0.79× 109/L，RBC 3.36× 1012/L，Hb 86.0 g/L，PLT 2× 109/L。血生化：K+2.90 mmol/L，Na+126.0 mmol/L，Cl-93.0 mmol/L，Ca2+1.85 mmol/L，Mg2+0.42 mmol/L。心電圖正常。停用上述口服藥物，給予輸液糾正水電平衡、應(yīng)用西咪替丁 0.8 g，qd，ivdrip，泮托拉唑120 mg，q12h，ivdrip，去甲腎上腺素 8 mg加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液，30 mL，q6h，po止血，血小板 10 U，ivdrip，血漿 200 mL，ivdrip，濃縮紅細(xì)胞2 U，ivdrip，于7月26日、7月27日分別給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）150 μg，ih。7月27日予輸注血漿200 mL。未再出現(xiàn)嘔血，血常規(guī)檢查逐漸恢復(fù)正常。7月28日給予地塞米松 5 mg，qd，im，8月 5日改用潑尼松 30 mg，qd，po，布洛芬0.1 g，tid，po。于8月6日出院。8月13日門診復(fù)診，患者繼續(xù)服用潑尼松、布洛芬治療，關(guān)節(jié)疼痛減輕，復(fù)查血常規(guī)正常。

2 討論

低劑量MTX所致全血細(xì)胞減少是一種罕見且危及生命的不良反應(yīng)。Serraj K等[2]回顧性總結(jié)5例低劑量MTX（＜ 25 mg/w）所致全血細(xì)胞減少患者的臨床資料，均為女性，平均年齡 75.6歲，臨床特征包括：癥狀性貧血（4例）、感染（3例）、出血（2例），1例患者無癥狀。平均血紅蛋白濃度為8.8 g/dL，平均WBC及PLT分別為1.5×109/L及1.6×109/L。1例患者死于敗血癥及腦出血并發(fā)癥。

一般認(rèn)為，MTX的毒性與用藥時(shí)間及累積劑量有關(guān)，典型的藥物毒性可通過用藥時(shí)間來預(yù)測(cè)，口腔黏膜炎是早期毒性反應(yīng)，骨髓抑制及全血細(xì)胞減少發(fā)生較晚[3]。

MTX所致全血細(xì)胞減少的危險(xiǎn)因素包括：腎功能受損、感染、低蛋白血癥、合并應(yīng)用非甾體類抗炎藥、血清葉酸水平低及鈷胺素缺乏等[2，4-5]。MTX所致全血細(xì)胞減少多發(fā)生于老年人[2]，但Felson DT等[6]研究表明，高齡本身不是危險(xiǎn)因素，隨著年齡增長(zhǎng)，腎功能減退，MTX排泄減緩，導(dǎo)致MTX在體內(nèi)的蓄積才是小劑量MTX易在老年患者中引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的原因。

對(duì)于老年患者而言，由于血清肌酐水平及腎小球?yàn)V過率有時(shí)不能夠精確測(cè)定，因而難以評(píng)估腎臟損害程度。Hayashi T等[7]研究揭示，老年患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C（Cys-C）水平升高較血清肌酐水平升高是MTX引起骨髓抑制更敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

Gilani ST等[8]報(bào)道在應(yīng)用低劑量 MTX維持治療的患者，MTX的毒性可通過血藥濃度監(jiān)測(cè)來預(yù)測(cè)，以0.71 μmol/L為界值，靈敏度為71% ，特異度為76%。Lim AY等[4]研究發(fā)現(xiàn)MTX所致全血細(xì)胞減少的嚴(yán)重程度與劑量相關(guān)（P=0.04）。

本例患者系高齡女性，應(yīng)用MTX 7.5 mg每周1次，于治療 11天后（總量 15 mg）發(fā)生全血細(xì)胞減少，且出現(xiàn)嘔血、皮膚瘀斑。經(jīng)停藥、輸液糾正水電平衡、應(yīng)用西咪替丁、泮托拉唑，去甲腎上腺素口服止血，輸注血小板、血漿、濃縮紅細(xì)胞、皮下注射rhG-CSF等處理，逐漸恢復(fù)正常。

關(guān)于MTX所致全血細(xì)胞減少的處理，應(yīng)立即停用MTX，營(yíng)養(yǎng)支持治療，輸注紅細(xì)胞及血小板，靜脈注射亞葉酸、高劑量類固醇激素及應(yīng)用rhG-CSF治療，必要時(shí)靜脈應(yīng)用抗菌藥治療。Yoon KH等[9]報(bào)道應(yīng)用rhG-CSF治療2例早發(fā)MTX所致全血細(xì)胞減少患者獲得成功，均在應(yīng)用3天內(nèi)獲得改善。本例患者應(yīng)用rhG-CSF治療，亦取得較好療效。

本例提示，在應(yīng)用MTX治療期間，要嚴(yán)密觀察，常規(guī)血常規(guī)檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理。

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One Case of Pancytopenia Caused by Low-dose of Methotrexate

Sun Zhenxiao，Liu Huaxue（Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China）

A 68-year-old female patient with rheumatoid arthritis received methotrexate （7.5 mg，qw）.On the eleventh day of the treatment(15 mg in total)，the patient got pancytopenia，haematemesis and skin ecchymosis.The symptoms were alleviated after discontinuing the use of methotrexate，and giving transfusion of blood platelet，plasma and concentrated red bloodcells，and granulocyte colony-stimulating factor（G-CSF）injection and the symptomatic treatment as well.

Methotrexate；Adverse Reaction；Pancytopenia

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.12.014

2014-09-04）

孫振曉，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。通訊作者E-mail：szx.ywk@163.com