張麗萍 王玉春,2 趙 勇,3 馬雪征 甄 維 胡孔新

（1.中國檢驗(yàn)檢疫科學(xué)研究院 北京 100123；2.河南師范大學(xué)；3.吉林大學(xué)）

1 前言

2010年，中國疾病預(yù)防控制中心在對湖北、山東、江蘇、安徽、遼寧等部分地區(qū)發(fā)生的以發(fā)熱伴血小板減少為主要臨床癥狀的散發(fā)感染性疾病病例研究中發(fā)現(xiàn)一種新型布尼亞病毒，命名為發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒（Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Bunyavirus，SFTSV）[1]即為新布尼亞病毒，該病毒引起的疾病稱為發(fā)熱伴血小板減少綜合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）。對于這種人類新發(fā)現(xiàn)的新型病毒，對其形貌、結(jié)構(gòu)、治病機(jī)制和傳播原理等還處于初步研究階段，大部分尚未獲得確切的研究定論。研究表明，該病毒的傳播不僅與蜱叮咬有關(guān)，而且SFTSV 可以通過血液接觸造成人-人之間的傳播[2,3]。因此，該病毒的早期診斷對疾病的預(yù)防和控制具有非常重要的意義。

針對SFTSV的研究綜述，李德新等已經(jīng)從病原學(xué)、流行病學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室診斷和治療等方面進(jìn)行了初步介紹[4,5]。本文重點(diǎn)就SFTSV近期的基本特性、國內(nèi)外流行病學(xué)動(dòng)態(tài)及檢測方法等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2 基本特性

2.1 病毒基因組

新布尼亞病毒屬于布尼亞病毒科白蛉病毒屬，有一種有包膜分節(jié)段的負(fù)鏈RNA病毒。病毒基因組包括L、M、S 3個(gè)片段，具有布尼亞病毒的一般特征，其基因組兩端末端序列是反向互補(bǔ)的，所以通常由氫鍵作用形成"鍋柄狀"的雙鏈結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)出形態(tài)為環(huán)狀RNA[6]。但是SFTSV的全基因組序列無論核苷酸和氨基酸與布尼亞病毒科其他病毒相比具有高度差異，與白蛉病毒屬其他病毒相比，S片段相對保守，但其氨基酸同源性最高僅41%左右，L和M片段氨基酸同源性在21%-36%之間[4]。

2.2 病毒形貌

SFTSV病毒顆粒電子顯微鏡和原子力顯微鏡下呈球形，直徑約為80-100nm，有雙層脂質(zhì)包膜，包膜表面有糖蛋白組成的突起。原子力顯微鏡下可見SFTSV球形顆粒，邊界清晰，形狀規(guī)則，階高約30nm，表面平均粗糙度和表面均方粗糙度值分別約為0.420和0.342［7］。

2.3 臨床癥狀

SFTSV感染潛伏期為7-14 d，起病急。胡建利等［8］對臨床癥狀進(jìn)行基本的統(tǒng)計(jì)，有發(fā)熱（100%）、乏力（80%）、畏寒（60%）、全身酸痛（45%）、頭痛（40%）等全身中毒癥狀；嘔吐（60%）、惡心（45%）、腹瀉（50%）、腹脹（20%）、嘔血（10%）等消化道癥狀；牙齦出血（25%）、皮膚淤點(diǎn)淤斑（15%）、眼結(jié)膜充血（10%）等出血癥狀；淺表淋巴結(jié)腫大（45%）癥狀；血小板計(jì)數(shù)減少（100%），范圍在（0.2-78×109）/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（90%），范圍在（1.1-11.2×109）/L。大多數(shù)患者很快出現(xiàn)肝、腎等器官功能受損，少數(shù)因病情進(jìn)展快出現(xiàn)意識(shí)障礙、皮膚瘀斑、呼吸道、消化道出血等，可因休克、呼吸衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血( DIC)等多臟器功能衰竭死亡［1,9,10］。

2.4 致病機(jī)制

目前關(guān)于S F T S V的致病機(jī)制已有初步的研究，SFTSV的感染可能激活了神經(jīng)生長因子受體（TrkA）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）等受體酪氨酸激酶（RTKs），并通過宿主細(xì)胞的RTKs-PI3K/Akt-mTOR 信號傳導(dǎo)通路完成基因組復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、病毒蛋白質(zhì)合成、裝配及子代病毒的釋放等感染后期過程［11］。對于SFTSV致病機(jī)制的研究尚處于初級階段，有待于研究者進(jìn)一步研究獲得全面詳細(xì)的致病機(jī)制信息。

3 流行病學(xué)特征

3.1 國內(nèi)流行病學(xué)特性

SFTS病例多散發(fā)于丘陵地貌的農(nóng)村地區(qū)，野外作業(yè)人群容易被病毒感染，病例時(shí)間分布具有明顯的季節(jié)性，一般始于3月，高峰期在5-7月，可以延續(xù)至11月份。病毒感染人群年齡分布在39歲至83歲之間，沒有性別差異。目前認(rèn)為其傳播與蜱叮咬有關(guān)，人類可通過蜱蟲叮咬而得病。接觸患者血液、分泌物或排泄物可以導(dǎo)致病毒感染［12］。

對于國內(nèi)SFTSV的流行病學(xué)特性研究，國內(nèi)多個(gè)實(shí)驗(yàn)室對所在地區(qū)SFTSV進(jìn)行了詳細(xì)的研究，為SFTSV的流行病學(xué)研究提供確切的理論依據(jù)。

傳播媒介方面，胡建利等［8］對2010年江蘇省確診的20例人感染SFTSV的病例進(jìn)行臨床特點(diǎn)和流行病學(xué)特征的描述分析，發(fā)病前2周內(nèi)均有蜱蟲叮咬史。劉蕓等［13］調(diào)查2009—2011年遼寧省8市發(fā)熱伴血小板減少綜合征新病原， 2011年大連一起“蜱咬”發(fā)熱伴血小板減少病例的血液樣本中分離出SFTSV 毒株，與叮咬的蜱分離出的SFTSV毒株M片段全序列同源性高達(dá)99. 7%［14］，但未檢出可能的自然界中的動(dòng)物宿主鼠類攜帶SFTSV核酸。目前為止蜱蟲還是已知的SFTSV的重要傳播媒介。然而一些臨床病例并沒有明顯的蜱叮咬史，因此SFTSV的具體傳播途徑尚不完全清楚［15］。

宿主方面，張文帥等［16］對2010年7-11月在江蘇省南京6個(gè)地區(qū)的來源于人和動(dòng)物的2853例樣本進(jìn)行研究，檢測出5種動(dòng)物( 犬、羊、牛、豬、雞)血清樣本SFTSV總抗體陽性，陽性率分別為6.40%、57. 14%、31. 82%、5. 33%和0. 98%; 人血清中SFTSV 總抗體陽性率為0. 94%。說明SFTSV屬于人獸共患病，且存在地區(qū)差異。人群與動(dòng)物SFTSV血清總抗體陽性率存在正相關(guān)關(guān)系。但尚不能獲得動(dòng)物傳染給人的有力證據(jù)，還需要進(jìn)一步研究。

區(qū)域差異性方面，浙江省首次發(fā)現(xiàn)SFTSV感染病例后，對患者血清進(jìn)行了病毒分離，并且通過同源進(jìn)化樹分析得知所有毒株可以分為兩個(gè)群，浙江省和湖北省分離株同源性最高達(dá)92.2%，江蘇、河南、安徽、山東、遼寧分離株的同源性較高，可達(dá)89.0%，但是兩群基因序列差異較大，可達(dá)53.1%，可見不同群的SFTSV 分布有地域性差異［17］。

回顧性分析發(fā)現(xiàn)，早在1996年江蘇省就有類似發(fā)熱伴血小板較少病例的報(bào)道［18］。說明可能不僅江蘇省，我國其他地區(qū)在2009年以前均有可能存在SFTSV的局部流行只是2009年該病毒被發(fā)現(xiàn)命名以來才被重視。

3.2 國外相關(guān)報(bào)道

SFTSV雖然是我國首次發(fā)現(xiàn)的病毒，但并非僅在中國存在。2013年1月，在日本國內(nèi)首次確診SFTS。至2014年4月份，九州、四國、近畿等13個(gè)縣有53人感染，其中21人死亡。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，日本北海道、巖手和宮城等23道府縣中檢測的蜱蟲均有攜帶作為傳染源的病毒。此外，福岡、富山等3個(gè)縣中也在蜱蟲所棲息的山野的鹿等野生動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)了感染病毒后產(chǎn)生的抗體，共計(jì)30個(gè)道府縣確認(rèn)有患者及病毒［19］。此外韓國感染SFTS病毒的患者共有36人，其中17人死亡［20］。美國密蘇里州也發(fā)現(xiàn)與SFTSV高度相似的病毒引發(fā)的病例報(bào)告［21］。國外這些SFTS病原與我國現(xiàn)有的SFTS病原是否同源需進(jìn)一步考證研究。

4 檢測技術(shù)

4.1 病毒分離

病毒分離是病毒檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，是不可取代的經(jīng)典方法。可以直觀的觀測到細(xì)胞病毒，借助儀器更可以觀察到病毒顆粒。病毒的變異非常迅速，病毒分離法可以分離出最新流行的病毒變異株，對識(shí)別新發(fā)傳染病意義重大。

病毒分離可使用早期SFTSV感染患者急性期的血清標(biāo)本，可采用Vero、Vero E6等細(xì)胞或其他敏感細(xì)胞進(jìn)行盲傳，三代后即10-15d的實(shí)驗(yàn)周期，然后使用 Real-time PCR 病毒核酸診斷方法、ELISA、免疫熒光等方法確定是否分離到該病毒［4］。杜燕華等在SFTS患者急性期血清標(biāo)本中，選核酸檢測陽性、距發(fā)病時(shí)間 1 周內(nèi)、保存質(zhì)量好的164份標(biāo)本，用非洲綠猴腎(Vero)細(xì)胞培養(yǎng)。經(jīng)Vero細(xì)胞培養(yǎng)，僅少量樣品培養(yǎng)物觀察到輕微的細(xì)胞變化，但標(biāo)本經(jīng)3代培養(yǎng)后，進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測，陽性率40.85%。其中58份Vero細(xì)胞中電鏡下觀察到橢圓形或球形病毒顆粒［22］。

病毒分離技術(shù)在SFTSV檢測中雖然經(jīng)典，但是往往存在成本較高，培養(yǎng)時(shí)間較長，生物安全要求高，操作技術(shù)復(fù)雜，不易觀察細(xì)胞病變等缺點(diǎn)。

4.2 病毒形態(tài)學(xué)鑒定

電子顯微鏡和原子力顯微鏡方法檢測SFTSV，能夠直觀的觀察到SFTSV病毒顆粒形貌［7］，但對樣本完整性、病毒量及病毒液純度要求較高，其不足在于檢測結(jié)果取決于顯微鏡操作者的技能和專業(yè)知識(shí)，且顯微鏡方法的設(shè)備昂貴，不利于推廣。

4.3 血清學(xué)檢測技術(shù)

4.3.1 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）

將SFTSV NP編碼基因應(yīng)用轉(zhuǎn)載表達(dá)的方法制備NP蛋白，用于包被和標(biāo)記 HRP，建立雙抗原夾心ELISA法，檢測SFTSV特異性總抗體，靈敏度100%，特異性99.57%［23］。用捕獲ELISA法檢測患者急性期IgM，用抗原夾ELISA法檢測患者恢復(fù)期IgG，發(fā)現(xiàn)5例2代病人滴度均在1∶640-1∶5120之間［24］。

4.3.2 免疫熒光染色技術(shù)（IFA）

用免疫熒光反應(yīng)特異、穩(wěn)定性較好的病毒株，接種于Vero 細(xì)胞培養(yǎng)，制成抗原片，以異硫氰酸熒光素(FITC)標(biāo)記羊抗人IgG抗體為二抗，建立IFA法，與RT-PCR比較，相對于RT-PCR法，IFA法靈敏度95.60%、特異性74.29% 、符合率89.68%［25］。

4.3.3 免疫膠體金技術(shù)

免疫膠體金技術(shù)(Immune colloidal gold technique)是以膠體金作為示蹤標(biāo)志物應(yīng)用于抗原抗體的一種新型的免疫標(biāo)記技術(shù)。劉娟等［26］應(yīng)用血清學(xué)檢測方法和實(shí)時(shí)熒光RT-PCR方法檢測連續(xù)采集的煙臺(tái)地區(qū)萊州、蓬萊疑似發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者血清，用膠體金實(shí)驗(yàn)方法檢測抗SFTSV IgM抗體，膠體金方法和ELISA方法檢測結(jié)果總符合率為96.67%。

血清學(xué)檢測方法的優(yōu)點(diǎn)在于對病人血清做初步檢測，應(yīng)用免疫學(xué)原理檢測病人血清中相應(yīng)病毒的抗體，進(jìn)行初步診斷，而且結(jié)果可以直接觀察，但該方法的特異性不強(qiáng)。

4.4 核酸檢測方法

核酸檢測是SFTS早期檢測和臨床診斷的重要手段，其突出特點(diǎn)就是檢測特異性強(qiáng)。SFTSV的核酸檢測技術(shù)，現(xiàn)階段主要是針對病毒S、M、L 基因片段的普通RT-PCR和實(shí)時(shí)熒光RT-PCR方法。

呂慧榮等應(yīng)用試劑公司和河南省疾病預(yù)防控制中心聯(lián)合研發(fā)的SFTSV實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測試劑盒和同類普通RT-PCR檢測試劑盒進(jìn)行評價(jià)試驗(yàn)。檢測對象為58例發(fā)熱伴血小板減少綜合征病例和100例發(fā)熱待查門診病例。相對于普通RTPCR方法，實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測方法的靈敏度為97.36%，特異度為100%，實(shí)時(shí)熒光RT-PCR方法，具有更好的靈敏度和特異性［27］。

虞吉寅等［28］以SFTSV的L基因組為靶基因設(shè)計(jì)引物探針，建立實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測方法并利用該方法對舟山市岱山縣臨床疑似患者血液、野鼠內(nèi)臟、分離病毒等標(biāo)本進(jìn)行了SFTSV核酸快速檢測。宋玉亮等［29］以SFTSV基因組M節(jié)段的保守區(qū)為靶區(qū)域，設(shè)計(jì)特異性引物和Taqman 探針，建立熒光定量RT-PCR。靈敏度為2×102- 2×103copy/mL。遲媛媛等［30］針對L、M、S基因設(shè)計(jì)引物探針，應(yīng)用巢式PCR方法分別擴(kuò)增22例SFTS確診病例和20例正常人血清中SFTSV RNA的L、M和S片段，對不同引物擴(kuò)增的靈敏度與特異度并進(jìn)行比較，研究病毒檢出率與血清采集時(shí)間的關(guān)系。獲得結(jié)果S片段靈敏度最高，其次是L片段，未擴(kuò)出M片段。血清中病毒RNA檢出率比較，7 d 與7-14 d檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

任宜等［31］為進(jìn)一步提高熒光定量RT-PCR在SFTSV檢測中的準(zhǔn)確性。通過套式RT-PCR擴(kuò)增Ct值處于35 -40之間的血清樣本，采用病毒分離、序列測定、blast 比對、同源性比較與聚類分析來鑒定樣本中的新型布尼亞病毒。結(jié)果4份Ct值處于35-40之間的血清樣本均檢測到與陽性對照一致的擴(kuò)增條帶。現(xiàn)場檢測中經(jīng)常遇到Ct值處于35-40之間的臨床病人血樣無法及時(shí)報(bào)告，給臨床和流行病學(xué)造成誤診或漏診，任宜等通過對4份Ct值處于35-40之間的血清樣本檢測鑒定，為正確處理Ct值處于35-40之間的臨床血清樣本，提出一種新的檢測思路，有利于SFTSV檢測在結(jié)果的準(zhǔn)確性和全面性方面的發(fā)展。

此外還有反轉(zhuǎn)錄環(huán)介導(dǎo)的等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)（reverse transcription loop-mediated isothermal amplification, RT-LAMP）快速檢測SFTSV，該技術(shù)有較高的特異性和敏感性,檢出限為10TCID/50mL，結(jié)合熒光檢測試劑(羅斯福)方法，結(jié)果在30min內(nèi)通過觀察顏色變化確定結(jié)果［32］。通過將反轉(zhuǎn)錄交叉啟動(dòng)擴(kuò)增（reverse transcription cross priming amplification, RT-CPA）和垂直流（vertical flow, VF）偶聯(lián)，快速準(zhǔn)確的檢測SFTSV。RT-CPA-VF檢測限為100copies/反應(yīng),檢測的敏感性和特異性分別為94.1%和100.0%［33］。利用SFTSV的非編碼核苷酸建立 “質(zhì)粒介導(dǎo)的RNA聚合酶I迷你復(fù)制子系統(tǒng)”［34］等。

隨著準(zhǔn)確、快速、簡單和低成本的檢測方法的不斷問世，將有利于SFTSV在我國的進(jìn)一步檢測和預(yù)防。

5 防治與展望

研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)蘇拉明對白蛉病毒屬 RNA的競爭性結(jié)合的阻礙作用，能有效抑制SFTSV病毒復(fù)制，為作用于SFTSV-N及其同源蛋白潛在治療白蛉病毒屬病毒疾病的治療藥物研發(fā)打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)[35]。

SFTSV 感染起病急、病情重、病死率高，可以通過接觸病人血液等傳播，所以早期快速實(shí)驗(yàn)室確診對于早期診斷、早期隔離、早期治療、早期防控具有重要意義。對SFTSV的研究建立在生物學(xué)基礎(chǔ)上，筆者已經(jīng)初步了解SFTSV的基因組結(jié)構(gòu)和表達(dá)策略。SFTSV基因組包括3片段，編碼4中結(jié)構(gòu)蛋白，包括兩種外源糖蛋白（Gn、Gc），一種外殼蛋白（N）和一種超大的多聚酶（L），但對這幾種蛋白的功能還缺乏更深入的了解。我國不同地區(qū)分離的SFTSV毒株序列存在巨大差異，與國外毒株之間的差異尚須做進(jìn)一步研究。SFTSV致病機(jī)制僅做了初步的研究，對于病毒入侵、復(fù)制、引起機(jī)體損傷中的許多問題尚不清楚。血清學(xué)檢測技術(shù)ELISA 、IFA 、GICA和核酸檢測技術(shù)PCR、實(shí)時(shí)熒光RT-PCR方法以及新的RT-LAMP、RT-CPA-VF等檢測方法，在SFTSV檢測中已有初步應(yīng)用，但需要更為準(zhǔn)確、快速、簡單和低成本檢測方法，為SFTSV的防控打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

SFTSV的研究僅僅是一個(gè)開端, 對它許多問題還有待進(jìn)一步的探索和認(rèn)知,，而對它的防治更是一個(gè)亟待解決的問題。

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