朱 琦 張 穎 唐文富

（四川大學華西醫(yī)院，四川 成都 610041）

加味一貫煎聯(lián)合拉米夫定治療TP方案誘導乙肝病毒再激活合并2型糖尿病

朱 琦 張 穎 唐文富△

（四川大學華西醫(yī)院，四川 成都 610041）

腫瘤化療 乙肝病毒再激活 2型糖尿病 一貫煎

臨床中，越來越多的患者通過化療延緩腫瘤進展，延長生存期。在這些患者當中，有部分為慢性乙型病毒性肝炎患者。對這些患者進行細胞毒性藥物化療時，乙型肝炎病毒就有可能再度被激活，從而引起肝功能損害。在缺乏特異性癥狀時初期難與化療后肝功能損害相鑒別。該醫(yī)案中，患者集惡性腫瘤、2型糖尿病、慢性肝炎于一身，虛實夾雜，患者對自身乙肝病情知之不詳，在第2次TP方案化療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，變病隱匿緩慢，初期未引起重視，致使病情遷延，幸得病因明確后治療妥當，聯(lián)合加味一貫煎后病情迅速得到控制。此例醫(yī)案在計劃治療中出現(xiàn)變數(shù)，導致證型變化，病程遷延，當屬中醫(yī)“變案”［1］。故此舉隅，與廣大同行共勉。

1 臨床資料

1.1 基本病情 患某，女性，56歲，已婚。于2013年9月診斷為“子宮內(nèi)膜癌”，行手術(shù)治療，術(shù)后病理活檢為子宮內(nèi)膜混合型腺癌 （以高級別黏液性腺癌為主伴灶性透明細胞腺癌分化，合并中分化宮內(nèi)膜樣腺癌）。于2014年2月18日開始行“TP方案”化療：紫杉醇注射液210 mg靜滴d1（四川太極制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號為國藥準字H9994040），注射用卡鉑400 mg靜滴d2［齊魯制藥（海南）有限公司，批準文號為國藥準字：H20020180］。化療前肝功能正常，并簽署“化療同意書”，用藥前12 h及6 h均口服地塞米松10 mg，化療前30 min給予苯海拉明20 mg肌注，并給予水化、止吐、抑酸護胃、保肝、保護心肌等對癥支持治療?；颊呒韧小?型糖尿病”史10余年，長期內(nèi)分泌科門診隨診，使用胰島素控制血糖，方案為三餐前皮下注射賴脯胰島素注射液（優(yōu)泌樂）8 U，睡前12 U注射精蛋白鋅重組人胰島素注射液（優(yōu)泌林N），餐后血糖基本能夠控制在11 mmol/L以下。在問診中患方未提及有關“乙肝”病情。中醫(yī)癥見：面色白，語聲低微，神倦乏力，化療后飲食少思，小便量少，大便稀溏，舌淡胖苔白膩，脈沉細。中醫(yī)辨證為脾虛氣滯?；熯M程中給予中藥香砂六君子湯加減治療。

1.2 病情演變 患者第1周期化療結(jié)束時肝功能正常。于2014年3月10日來院準備行第2周期化療。肝功能檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶97 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶72 IU/L，總膽紅素7.0 μmol/L，直接膽紅素1.4 μmol/L，間接膽紅素5.6 μmol/L。當時考慮為化療藥物不良反應所致，給予注射用門冬氨酸鳥氨酸7500 mg靜滴，每日1次。于2014年3月13日給予前述TP方案行二階段化療?；熯^程中患者出現(xiàn)惡心，食欲減退，肢軟乏力，但無明顯腹痛脅痛，無皮膚鞏膜及小便黃染?；熡盟幹幸恢苯o予前述門冬氨酸鳥氨酸保肝治療。于2014年3月17日出院。囑患者1周后復查肝功能?；颊叱鲈浩陂g自覺飲食如常，無惡心嘔吐，無皮膚鞏膜及小便黃染。未按醫(yī)囑復診。至2014年3月31再次就診擬行第3周期化療時檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶755 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶782 IU/L，總膽紅素14.4 μmol/L，直接膽紅素5.4 μmol/L，間接膽紅素9.0 μmol/L。此時患者自訴肢體酸軟乏力有所加重，仍無惡心嘔吐，無皮膚鞏膜黃染。立即收住院。入院時中醫(yī)癥見：面色胱白，語聲低微，神倦乏力，口干多飲，五心煩熱，大便秘結(jié)，舌質(zhì)淡白，苔薄白，脈沉細。西醫(yī)診斷：子宮內(nèi)膜混合型腺癌術(shù)后T4N1M0合并2型糖尿病伴肝功能異常。中醫(yī)診斷：脾虛氣滯證。入院后經(jīng)過詳細詢問病史，患者表示20余年前可能有“乙肝攜帶”史。但20余年間未正規(guī)診治。入院后完善相關檢查：肝臟欠均勻改變伴結(jié)節(jié)；乙型肝炎表面抗原4726.000 COI，陽性；乙型肝炎e抗體0.006 COI，陽性；乙型肝炎核心抗體0.004 COI，陽性；乙肝病毒DNA載量2.25E＋07 IU/mL。對比患者既往腹部影像學排除肝轉(zhuǎn)移。西醫(yī)修正診斷為：（1）子宮內(nèi)膜混合型腺癌術(shù)后；（2）慢性乙型病毒性肝炎活動期；（3）重度肝功能損害；（4）2型糖尿病。給予注射用還原型谷胱甘肽2支靜滴，每日1次，注射用甘草酸二胺450 mg靜滴，每日1次。中藥繼續(xù)予香砂六君子湯加減：木香15 g，砂仁12 g，法半夏15g，陳皮10g，黨參15g，白術(shù)15g，茯苓15g，甘草7g，檳榔15 g，玉竹15 g，黃芪20 g，水煎服，每日1劑，每日3次。入院后監(jiān)測血糖控制欠佳，逐步調(diào)整胰島素用藥方案：三餐前皮下注射賴脯胰島素注射液 （優(yōu)泌樂）14 U，睡前16 U皮下注射精蛋白鋅重組人胰島素注射液（優(yōu)泌林N），仍時有餐后大于15 mmol/L。明確患者為乙肝患者后，經(jīng)本院傳染科會診，于2014年4月3日開始加用拉米夫定片100 mg每日1次。1周后（2014年4月8日）復查肝功能，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶692 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶832 IU/L，總膽紅素15.9 μmol/L，直接膽紅素7.3 μmol/L，間接膽紅素8.6 μmol/L。此時患者肢體酸軟，語聲低微，神倦乏力，口干多飲，五心煩熱，右脅隱痛，大便結(jié)，雙下肢浮腫，舌質(zhì)淡白，舌邊齒痕，苔薄白，脈沉細。經(jīng)仔細推敲斟酌，中醫(yī)證型辨為肝腎陰虛夾濕，方用加味一貫煎：生地黃15 g，枸杞15 g，麥冬15 g，沙參12 g，川楝子9 g，郁金15 g，白芍12 g，當歸6 g，藿香18 g，山藥15 g，薏苡仁15 g，五味子9 g，甘草7 g，水煎服，每日1劑，每日3次。繼續(xù)口服拉米夫定片。1周后（2014年4月15日）復查肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶412 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶475 IU/L，總膽紅素20.3 μmol/L，直接膽紅素8.9 μmol/L，間接膽紅素11.4 μmol/L。轉(zhuǎn)氨酶下降明顯?；颊呙{痛、乏力、肢體酸軟、下肢腫、大便結(jié)等癥狀均改善，餐后血糖亦趨于穩(wěn)定。繼續(xù)原治療方案。中藥煎劑原方續(xù)服3劑。至2014年4月22日復查肝功能，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶63 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶40 IU/L?；颊唢嬍乘呷绯?，活動后稍有神倦乏力。好轉(zhuǎn)出院后續(xù)服拉米夫定片100 mg，每日1次，甘草酸二銨腸溶膠囊50 mg每日1次續(xù)服，門診隨診。2014年5月5日復診示轉(zhuǎn)氨酶已完全正常，胰島素用量亦調(diào)整為初始劑量，能滿意控制血糖。2014年5月26日復查乙肝病毒DNA載量小于1.00E＋03 IU/mL，乙肝病情已得到完全控制。

2 討 論

乙肝病毒再激活是指慢性乙肝病毒感染者在接受細胞毒性藥物或免疫抑制劑治療期間出現(xiàn)的乙肝病毒復制，可表現(xiàn)為肝細胞連續(xù)性壞死及肝功能進行性下降，造成程度不一的損害。2000年Yeo等對將進行化療的626名癌癥患者進行研究，將定義更新為：細胞毒性藥物化療中或之后立即出現(xiàn)肝炎，伴隨乙肝病毒DNA水平明顯升高，較基準水平≥10倍，或絕對值大1×109copies／mL［2］。且排除其他感染。其發(fā)生時間可能發(fā)生于化療過程中或化療總療程結(jié)束后。在發(fā)病時間上，該病案患者與報道相符。

國外化療致乙肝病毒再激活的報道屢見不鮮。Yeo等研究顯示肝細胞癌患者中化療后肝炎發(fā)生率高達60%，與乙肝病毒復制密切相關，其他癌癥患者乙肝病毒再激活率為25．40%［3］。在國內(nèi)，亦有不少關于化療方案誘導乙肝病毒再激活的報導，包括TP方案誘導乙肝病毒再激活，文獻所報導的該類患者預后差異性大，輕者僅僅表現(xiàn)為ALT升高，而沒有臨床癥狀，也可表現(xiàn)為不同程度的肝炎，重者可出現(xiàn)暴發(fā)性肝功能衰竭，甚至死亡。韓鳳香等回顧采用紫杉醇聯(lián)合鉑類方案治療卵巢癌合并乙肝病毒攜帶出現(xiàn)乙肝病毒再激活9例，9例攜帶乙肝病毒的卵巢癌患者化療后均出現(xiàn)肝功能損害，發(fā)生的時間為化療2～4個療程，9例乙肝病毒再激活后均接受了拉米夫定抗病毒治療，2例化療延期，5例終止化療，2例死亡，結(jié)果顯示，紫杉醇聯(lián)合鉑類方案化療可導致攜帶乙肝病毒的卵巢癌患者乙肝病毒再激活，其原因可能與該方案中紫杉醇和鉑類均為細胞毒性藥物，同時還與在使用紫杉醇過程中為預防過敏反應使用大劑量激素預處理有關［4］。對此問題，國外學者建議，對接受化療、免疫抑制治療的患者須接受乙肝病毒感染相關檢查，只要HBsAg陽性，即使乙肝病毒DNA陰性、肝功能正常也應在化療前應用核苷類藥物進行預防性的抗病毒治療，預防乙肝再發(fā)［5］。

此外，患者為2型糖尿病患者，長期使用胰島素控制血糖，病程中血糖隨肝功能變化而波動，胰島素用量增加。在乙肝病情好轉(zhuǎn)后血糖水平亦下降，胰島素亦減量。符合國內(nèi)文獻關于病毒性肝炎合并糖尿病臨床分析的相關報道［6］。

該例患者在整個疾病演變過程中未出現(xiàn)特異性癥狀，僅表現(xiàn)為肢體酸軟乏力，ALT迅速升高，發(fā)生病情變化時間應是在第2次化療時，符合文獻所報道的發(fā)病時間。值得提出的是，患者出院后未按醫(yī)囑復診，致使病情發(fā)展。這說明惡性腫瘤患者化療后乙肝病毒再激活風險目前尚未受到患者的足夠重視，部分患者對自己既往是否有明確的乙肝病情并不清楚，而患者不是每次住院都檢測乙肝病毒DNA及乙肝五項定量，即使有的患者每次化療前都檢測，也難以做到頻繁檢測乙肝病毒DNA，造成資料搜集不完整，從而對乙肝病毒再激活率有一定影響。本例醫(yī)案再次給予我們警示：臨床工作中，反復詳細的確認患者病史，對特殊類型患者預見性的檢查及用藥，尤為重要，不可忽視。

本例醫(yī)案尚有“三難一奇”：一難病史不清，變病隱匿；二難虛實夾雜，證型變化；三難數(shù)病共存，相互影響。一奇變方聯(lián)合，效如桴鼓?；颊呋疾∪站?，加之手術(shù)，藥毒，正氣已虛，平素面色白，語聲低微，神倦乏力，化療后飲食少思，小便量少，大便稀溏，舌淡胖苔白膩，為脾虛證之象，但消渴日久，口干多飲，五心煩熱，大便秘結(jié)，脈沉細。此為陰虛之象。變病初始時癥狀尚無變化。至再入院時始現(xiàn)肢體酸軟，右脅隱痛，舌邊齒痕，苔薄白，脈沉細。此時已現(xiàn)肝腎陰虛之象，而陰虛日久，又逢藥毒作祟，肝陰腎陰皆不足，損及脾陽，脾失健運，積濕故而下肢腫，此乃陰虛為本，水濕為標。下肢腫，舌邊齒痕為夾濕之證。至此時，證型變化，虛實夾雜，數(shù)病共存，相互影響。此時已給予拉米夫定口服及靜滴保肝藥物后，轉(zhuǎn)氨酶下降不明顯。辨證為肝腎陰虛夾濕后，調(diào)整中藥煎劑為加味一貫煎，聯(lián)合拉米夫定繼續(xù)口服，患者癥狀改善，復查肝功下降迅速，2周內(nèi)已基本降至正常，臨床效果明顯。

一貫煎之方出自清代名醫(yī)魏玉璜 《柳洲醫(yī)話》，功效為滋陰疏肝，主治由于肝腎陰虛、氣滯不運而致胸脅脘痛，臨床常用此方治療肝腎陰虛型慢性乙肝。亦有報道聯(lián)合抗病毒藥物治療乙肝［7］。原方由生地黃、北沙參、麥冬、當歸、枸杞、川楝子所組成，方中重用生地黃為君，滋陰養(yǎng)血，補益肝腎；北沙參、麥冬、當歸、枸杞子為臣，益陰養(yǎng)血柔肝，配合君藥以補肝體，育陰而涵陽；并佐以少量川楝子，疏肝泄熱，理氣止痛?，F(xiàn)代研究提示，一貫煎治療肝炎的藥理機制之一在于調(diào)節(jié)TNF-α信號通路相關蛋白的表達，從而有效減輕炎癥反應，達到保肝、降酶的目的［8］。本例醫(yī)案中，患者除肝腎陰虛為本之外，尚有夾濕之標，故輔以藿香、淮山藥、薏苡仁意在芳香化濕、健脾助運，脾濕既祛；再以五味子、白芍、甘草、當歸酸甘化陰以補肝腎之陰，兼以柔肝養(yǎng)血；加郁金行氣活血、解郁止痛。使肝體得養(yǎng)，肝氣條達。該患者病情能迅速控制，此方功不可沒，但在治療化療誘導乙肝病毒再激活上是否有特異性療效，筆者尚未發(fā)現(xiàn)此類報導及研究，不能定論，需收集臨床病例，擴大樣本量，評估其統(tǒng)計學差異。

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R587.2

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1004-745X（2014）11-2095-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.11.056

2014-06-13）

△通信作者