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槲皮素藥理作用研究進(jìn)展

2014-01-25 13:34駱明旭趙萬紅
中國民族民間醫(yī)藥 2014年17期
關(guān)鍵詞:槲皮素抗氧化耐藥

駱明旭 羅 丹 趙萬紅

湖北醫(yī)藥學(xué)院,湖北 十堰 442000

槲皮素 (quercetin)又名櫟精、槲皮黃素,屬于黃酮類化合物,分子式為C15H10O7,不溶于水,溶于甲醇、冰醋酸、丙酮和堿等。槲皮素廣泛存在于植物的花、葉和果實(shí)中,具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抗血小板聚集、免疫抑制和心血管保護(hù)等多種藥理作用。隨著藥物開發(fā)“綠色浪潮”時(shí)代的到來,來自天然植物的槲皮素受到越來越多的關(guān)注。為促進(jìn)槲皮素類藥物的研究、開發(fā)和利用,本文綜述了近10年來槲皮素藥理作用的研究新進(jìn)展。

1 防癌、抗癌的作用

1.1 誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡 槲皮素可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,但對(duì)正常組織細(xì)胞的影響卻很小。Niu等[1]在研究槲皮素對(duì)急性白血病細(xì)胞株HL-60活性作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn),槲皮素誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡主要是通過下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl2表達(dá)、上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)。槲皮素還可以通過抗線粒體途徑和激活CASP途徑來誘導(dǎo)人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的凋亡[2]。一方面,槲皮素可增加胞內(nèi)Ca2+水平,降低細(xì)胞線粒體膜電位,通過促進(jìn)由線粒體釋放的凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)移位到細(xì)胞核發(fā)揮誘導(dǎo)凋亡效應(yīng)。另一方面,槲皮素可以促進(jìn)凋亡效應(yīng)酶CASP-3,CASP-8和CASP-9在MDA-MB-231細(xì)胞中的活化,且CASP抑制劑能使槲皮素誘導(dǎo)的細(xì)胞活力降低。

1.2 抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖 槲皮素在誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的同時(shí),能夠通過對(duì)抗致癌和促癌因子,抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖[3]。槲皮素能夠有效的誘導(dǎo)微粒體芳烴羥化酶和環(huán)氧化物水解酶,使多環(huán)芳烴和苯并芘通過羥化或水解而失去致癌活性,也可通過抑制細(xì)胞色素P-450和磺基轉(zhuǎn)移酶活性而減少雜環(huán)胺類等前致癌物質(zhì)的生成。槲皮素亦能通過表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR)介導(dǎo),抑制乳腺腫瘤細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)的分泌而限制腫瘤細(xì)胞的侵襲能力[4]。有研究表明,槲皮素可通過下調(diào)ATP介導(dǎo)的Akt/mTOR/p70S6K信號(hào)傳導(dǎo)通路的表達(dá),使后者作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGF-R2)受到抑制而限制腫瘤的生長(zhǎng)和血管生成,降低細(xì)胞活力[5]。

1.3 逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥 槲皮素還具有逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥(multi-drug resistance,MDR)效果,與其他抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用也可增強(qiáng)抗癌藥的作用[6]。楊俊玲等[7]在研究槲皮素與人子宮內(nèi)膜癌耐藥細(xì)胞株B-MD-C1/ADR的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn),槲皮素可以從基因水平和蛋白水平降低P糖蛋白 (P-glycoprotein,P-gp)的表達(dá),增加阿霉素在細(xì)胞內(nèi)的分布。同時(shí),槲皮素提高TOPO II ɑ蛋白表達(dá)水平,增加阿霉素的作用靶點(diǎn),進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,因而逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)、誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡和抑制P-gp的表達(dá)是槲皮素逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的主要機(jī)制[8]。此外,槲皮素可以逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞株KB-MRP的MDR。作為一種廣泛的ATP酶抑制劑,槲皮素可競(jìng)爭(zhēng)抑制多藥耐藥相關(guān)蛋白1(MRP1)的核苷酸結(jié)合功能區(qū) (NBD)部分ATP酶活性,從而抑制MRP的藥物泵功能,發(fā)揮逆轉(zhuǎn)耐藥的作用[9]。

2 抗氧化作用

2.1 直接清除 研究表明,黃酮類化合物能夠清除活性氧(ROS)自由基,包括羥自由基 (·OH)、超氧陰離子(·O2-)和單線態(tài)氧 (1O2),這與黃酮類化合物結(jié)構(gòu)中的3,7-羥基有關(guān)。槲皮素通過其鄰二酚羥基經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移方式直接清除羥自由基和超氧陰離子,槲皮素在此過程中起一個(gè)供氫體的作用,而自身形成更為穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵,從而有效阻止不飽和脂肪酸、花生四烯酸的過氧化,減少對(duì)生物膜的破壞[10]。

2.2 作用于自由基相關(guān)的酶 Alía等發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠防御人肝癌HepG2細(xì)胞氧化應(yīng)激,其通過抗氧化酶類物質(zhì)如超氧化物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽還原酶 (GR)、脂質(zhì)過氧化酶 (GPx)和過氧化氫酶 (CAT)等而發(fā)揮重要作用[11]。槲皮素可減少HepG2細(xì)胞中的ROS及丙二醛 (MDA)水平,進(jìn)而延緩或阻止氧化應(yīng)激的發(fā)生。在檢測(cè)不同劑量槲皮素培養(yǎng)的HepG2細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn),SOD、GR、GPx和CAT酶的活性明顯提高,且呈現(xiàn)明顯的劑量依賴關(guān)系。

2.3 螯合金屬離子 過渡金屬Fe、Cu是許多自由基產(chǎn)生過程的催化劑,可介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化。槲皮素能夠與Fe2+、Cu2+離子絡(luò)合,通過影響金屬離子的平衡,改變細(xì)胞內(nèi)氧化狀態(tài)而實(shí)現(xiàn)其抗氧化作用。槲皮素能顯著抑制Fe2+介導(dǎo)的高密度脂蛋白 (HDL)氧化修飾,致使HDL中MDA含量明顯下降,維生素E含量升高,同時(shí)還能夠保護(hù)SOD活性[12]。

目前,關(guān)于槲皮素在體內(nèi)抗氧化作用的研究較少,其可能主要通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、提高NO水平和外周血總抗氧化力等途徑而發(fā)揮抗氧化作用。

3 抗感染、抗炎

槲皮素對(duì)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌 (MRSA)具有良好的抑制作用。K-B紙片法表明,50mg/片的槲皮素濃度能使MRSA的抑菌圈達(dá)9mm,且其對(duì)霍亂弧菌和糞腸球菌也有很好的抗菌活性[13]。有學(xué)者用藥敏紙片法考察槲皮素的抗菌活性中結(jié)果也發(fā)現(xiàn),槲皮素對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌效果最好,最低殺菌濃度 <0.0061umol/mL[14]。槲皮素對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞分泌的HBsAg和HBeAg都具有良好的抑制作用,其中對(duì)HBsAg的抑制率為64.3%,強(qiáng)于陽性對(duì)照組拉夫米定的29.6%[15]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)給A型流感病毒感染的小鼠口服槲皮素-3-鼠李糖苷后,能夠有效降低小鼠死亡率。該研究發(fā)現(xiàn),服用槲皮素3-鼠李糖苷的小鼠肺部流感病毒抗體滴度遠(yuǎn)低于安慰劑治療的對(duì)照組 (約為對(duì)照組的1/2000),而且比奧司他韋治療的對(duì)照組還低[20]。

槲皮素主要通過抑制炎癥因子的表達(dá)產(chǎn)生抗炎效果。如在人類干細(xì)胞源性細(xì)胞株 (XHL),槲皮素通過組織NF-κB的活性在mRNA水平和蛋白水平抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 (iNOS)、環(huán)氧化酶2(COX-2)和C反應(yīng)蛋白 (CRP),因此具有抗炎效果[17]。侵襲性牙周炎的主要致病菌是伴放線放線桿菌,它能夠刺激牙齦上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β、TNF-α、IL-17、核因子κB受體活化因子配體 (RANKL)和細(xì)胞間粘附因子(ICAM-1)進(jìn)而造成牙周支持組織的破壞,槲皮素對(duì)此具有抑制作用[18]。在炎癥反應(yīng)過程中,槲皮素在不影響牙周組織細(xì)菌數(shù)量的同時(shí),可以降低牙周組織上述炎癥因子和水平,從而降低了牙槽骨的喪失程度。有研究表明,槲皮素通過Toll4作用蛋白沉默作用阻止LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞表面粘附分子 (CD80,CD86和MHC I/II)的表達(dá)和促炎癥因子 (TNF-α,IL-1β,IL-6 和IL-12)的產(chǎn)生[19]。

4 心血管保護(hù)和血糖調(diào)節(jié)

大量研究表明,槲皮素因具有抗氧化、抑制炎癥、降血壓、擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集和血管平滑肌細(xì)胞增殖等生物學(xué)效應(yīng)而發(fā)揮心血管事件的保護(hù)作用。Loke等[20]通過多種黃酮類化合物喂養(yǎng)ApoE-/-基因敲出小鼠,發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠改善動(dòng)脈粥樣硬化 (AS),可能是通過其抗氧化,抗炎癥作用進(jìn)而減輕內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。巨噬細(xì)胞RAW264清道夫受體能夠攝取并氧化修飾低密度脂蛋白(LDL),使細(xì)胞類脂質(zhì)蓄積并轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞[21]。而槲皮素在人體血漿中的主要抗氧化代謝產(chǎn)物—槲皮酮葡萄醣醛酸 (Q3GA)通過下調(diào)A類清道夫受體 (SR-A)和CD36相關(guān)蛋白的表達(dá),從而抑制泡沫細(xì)胞的形成,表明血管內(nèi)皮的損傷及炎癥巨噬細(xì)胞的活化是Q3GA的潛在作用靶點(diǎn)[22]。研究發(fā)現(xiàn),低劑量槲皮素對(duì)缺血再灌注后的心肌損傷具有保護(hù)作用,推測(cè)其機(jī)制可能與降低炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)心肌的能量代謝、減輕鈣超載和抗氧化應(yīng)激有關(guān)[23]。

研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可以改善胰島素抵抗和增強(qiáng)胰島素的敏感性[24]。有學(xué)者在TNF-α誘導(dǎo)的C2C12骨骼肌細(xì)胞損傷中發(fā)現(xiàn),槲皮素可以適度減弱TNF-α對(duì)骨骼肌細(xì)胞的損傷作用,通過Akt和AMPK傳導(dǎo)途徑來增加骨骼肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和對(duì)胰島素的敏感度來改善2型糖尿?。?5]。槲皮素還可通過與血紅素組成成分或與過氧化氫酶蛋白區(qū)的結(jié)合提高氧化應(yīng)激標(biāo)志物CAT活性,槲皮素具有與降糖藥羅格列酮作為PPARγ激動(dòng)劑相似的功效,但其不良反應(yīng)比羅格列酮弱,它能夠在不影響脂肪生成的情況下改善3T3-L1前脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,這預(yù)示著其可能成新一代的胰島素增敏劑[26]。

5 對(duì)蛋白激酶的抑制及免疫抑制作用

槲皮素是蛋白激酶CK2的一種有效抑制劑,其可能機(jī)制為槲皮素與ATP呈競(jìng)爭(zhēng)性抑制CK2,與酪蛋白呈現(xiàn)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制CK2。中國學(xué)者劉新光等[27]利用重組人CK2全酶通過測(cè)定藥物作用后轉(zhuǎn)移到CK2底物上的[γ-32P]ATP的32P的放射性活度,發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠顯著抑制重組人CK2活性 (IC50=0.52μm),抑制作用大于CK2已知抑制劑5,6-二氯-1-β-D呋喃核糖苯并咪唑 (RB)和5,6-二氯-1-β-D呋喃核糖苯并咪唑 (A3)。

槲皮素還是一種天然的免疫抑制劑,它能夠通過通過IgE高親和力受體 (FCεRI)交聯(lián)誘導(dǎo)肥大細(xì)胞系HMC-1細(xì)胞,抑制HMC-1細(xì)胞分泌內(nèi)胰蛋白酶和IL-6釋放,同時(shí)下調(diào)HMC-1細(xì)胞組氨酸脫羧酶 (HDC)mRNA的轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致組胺釋放減少[28]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),槲皮素可以調(diào)節(jié)T-bet和GATA-3基因的表達(dá)而影響Th1/Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生,最終導(dǎo)致Th2細(xì)胞因子IL4水平降低和Th1細(xì)胞因子IFN-γ水平升高[29]?;罨疶淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2的免疫放大效應(yīng)是急性免疫排斥反應(yīng)發(fā)生的重要機(jī)制,槲皮素可對(duì)抗CD3+和抗CD28活化的初級(jí)人類T淋巴細(xì)胞的增殖具有抑制作用,從而減少IL-2的產(chǎn)生[30]。

6 小結(jié)與前景

槲皮素作為一種自然界天然存在的黃酮類化合物,因其具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、保護(hù)心血管、免疫抑制和維持血糖等穩(wěn)定強(qiáng)大的生物活性和廣泛的藥理作用,對(duì)感染,心血管疾病、糖尿病、腫瘤和自身免疫病等疾病的治療及預(yù)防具有重要的臨床意義。所以在日常生活中需要適當(dāng)食用富含槲皮素的食物來防治上述疾病。目前,槲皮素作用的研究主要還集中在臨床前期模型上,在人體內(nèi)是否具有同樣作用尚未完全得知,因此,需要更深入地研究槲皮素的各種生物學(xué)作用,使其應(yīng)用于臨床治療。

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