劉俊綜述，李勁宏、方丕華審校

左心耳介入封堵預(yù)防非瓣膜病性心房顫動(dòng)患者卒中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

劉俊綜述，李勁宏、方丕華審校

大多數(shù)非瓣膜病性心房顫動(dòng)（房顫）患者需要長期口服抗凝藥物（OAC），以有效降低血栓形成與卒中風(fēng)險(xiǎn)。然而在臨床實(shí)踐中，許多患者因各種因素不能或不愿長期OAC治療。由于非瓣膜病性房顫患者90%的左房血栓發(fā)生在左心耳內(nèi)，因此通過介入封堵左心耳的方法“堵住”栓子形成的根源，可預(yù)防栓塞與卒中發(fā)生。從基礎(chǔ)動(dòng)物試驗(yàn)到臨床試驗(yàn)，大量的研究結(jié)果不斷地驗(yàn)證著各種不同封堵方法的安全性和有效性。然而，介入術(shù)后殘腔形成、圍手術(shù)期抗栓方案等問題尚需研究。目前仍需謹(jǐn)慎把握左心耳封堵介入治療適應(yīng)證。

左心耳封堵；心房顫動(dòng)；卒中

心房顫動(dòng)（房顫）患者心房內(nèi)易形成血栓，栓子脫落可引起腦卒中等外周血管栓塞癥，因此預(yù)防血栓形成是房顫治療的主要目的之一。房顫患者長期口服華發(fā)林等抗凝藥物能夠有效降低血栓形成與卒中風(fēng)險(xiǎn)。然而在臨床實(shí)踐中許多患者因合并存在增加出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病或因禁忌證等各種因素不能或不愿長期應(yīng)用口服抗凝藥物（OAC）治療。非瓣膜病性房顫患者90%的左房血栓位于左心耳內(nèi)。外科手術(shù)切除左心耳后腦卒中發(fā)生率大大降低，但僅僅適用于需要同時(shí)進(jìn)行心外科手術(shù)的少數(shù)房顫患者。因此，臨床醫(yī)生設(shè)想通過介入封堵左心耳的方法“堵住”栓子形成的根源，預(yù)防栓塞與卒中發(fā)生。近年來，大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這種設(shè)想的可行性、安全性和有效性。

1 左心耳封堵預(yù)防血栓栓塞的合理性

房顫患者心房內(nèi)血栓分布特點(diǎn)與是否合并瓣膜疾病有關(guān)。瓣膜性心臟病患者50%血栓發(fā)生在左心房內(nèi)，而非瓣膜性心臟病患者近90%血栓發(fā)生在左心耳內(nèi)[1]。因此，左心耳是非瓣膜病性房顫患者血栓形成的主要部位。外科左心耳切除研究（LAAOS）發(fā)現(xiàn)房顫患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中同時(shí)切除左心耳術(shù)后1年內(nèi)卒中發(fā)生率為3.9%，而未切除左心耳患者的卒中發(fā)生率為12%[2]。這提示“無左心耳無卒中”。但是，外科切除左心耳的方法僅僅適合并存其他心外科手術(shù)適應(yīng)證的小部分房顫患者，大多數(shù)房顫患者仍需長期OAC治療。然而，臨床實(shí)踐中仍有很多患者因各種因素不能長期堅(jiān)持OAC治療。例如合并消化道出血、腦出血、腫瘤、血友病等。部分患者甚至在OAC有效治療下仍反復(fù)發(fā)生腦栓塞。因此，通過介入途徑將左心耳封堵后可能會降低這些患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。

2 左心耳封堵器械與技術(shù)

左心耳介入封堵的方法較多，包括經(jīng)心內(nèi)膜房間隔穿刺途徑釋放封堵器、左心耳黏膠封閉[3]、經(jīng)皮心外膜左心耳結(jié)扎[4]和內(nèi)外膜雜交左心耳結(jié)扎（LARIAT）[5]等。目前臨床應(yīng)用最多的是經(jīng)房間隔穿刺途徑釋放封堵器，包括波士頓科技公司W(wǎng)atchman封堵器和圣尤達(dá)公司的Amplatzer Cardiac Plug（ACP）封堵器。Watchman封堵器是鎳鈦合金的金屬網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，金屬網(wǎng)末端10個(gè)錨狀結(jié)構(gòu)可將封堵器固定在左心耳近口部。Watchman封堵器直徑規(guī)格為21～33 mm。ACP封堵器由144根鎳鈦合金編織纏繞而成，遠(yuǎn)端呈葉狀結(jié)構(gòu)和近端呈圓盤狀結(jié)構(gòu)，形態(tài)類似房間隔封堵器。依靠近遠(yuǎn)端葉盤之間的張力將封堵器卡在左心耳的口部“腰”上。葉上12根反向錨鉤起固定作用。直徑規(guī)格為16～30 mm，圓盤直徑規(guī)格為20～36 mm，“腰部”可延展長度超過10 mm。兩種封堵器的心房側(cè)（Watchman支架近端表面/ACP圓盤間）均為聚乙烯對苯二酸酯纖維帽，該纖維帽可濾過10 nm以上微小血栓。在術(shù)后愈合過程中，纖維組織沉積在纖維帽上，內(nèi)皮遷移逐漸覆蓋整個(gè)封堵器心房面。

介入封堵治療前需要進(jìn)行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）檢查。其目的為：①確認(rèn)左心房、左心耳等心腔內(nèi)無血栓。②評估左心耳形態(tài)，包括口部大小和形態(tài)、分葉的數(shù)量和位置、左心耳的深度和梳狀肌特征。通過測量左心耳口部直徑和封堵器附著區(qū)寬度，以判斷是否適合進(jìn)行左心耳介入封堵治療。

介入封堵手術(shù)常常在靜脈全麻下進(jìn)行。以Watchman封堵器為例，經(jīng)皮股靜脈途徑行房間隔穿刺后更換封堵器專用房間隔長鞘送至左心耳口部。通過左心耳造影和TEE不同斷面掃描分別測量左心耳口部內(nèi)徑最大值。將預(yù)載在專用輸送鞘管的封堵器經(jīng)房間隔長鞘送至左心耳內(nèi)。保持封堵器遠(yuǎn)端位置相對固定的情況下回撤輸送長鞘和房間隔長鞘，逐漸預(yù)釋放封堵器。預(yù)釋放成功后再次經(jīng)輸送長鞘行左心耳造影和TEE不同斷面掃描，觀察有無血栓形成和左心耳腔封閉情況。一旦滿足封堵器釋放標(biāo)準(zhǔn)，逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)連接封堵器尾端的螺旋桿，即可完全釋放封堵器。

3 左心耳封堵治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

2002年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)采用介入途徑進(jìn)行左心耳封堵的可行性[6]。術(shù)后1月內(nèi)90%犬封堵器心房面內(nèi)皮化，術(shù)后3月全部完全內(nèi)皮化愈合;而腦、腎臟和脾臟未見栓塞或梗死發(fā)生。2005年第一個(gè)人體左心耳封堵治療可行性研究（PLAATO）結(jié)果公布[7]。該試驗(yàn)為前瞻、非隨機(jī)、多中心研究入選患者均有≥1種卒中危險(xiǎn)因素和≥1種OAC禁忌證。觀察的主要不良事件（MAEs）為術(shù)后1月內(nèi)發(fā)生的卒中、心源性或神經(jīng)源性死亡、心肌梗死和介入相關(guān)的心血管外科手術(shù)。111例患者介入封堵手術(shù)治療成功率為97.3%。術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月TEE檢查均未見血栓形成。在平均9.8個(gè)月隨訪期內(nèi)發(fā)生2例發(fā)生卒中，1例患者因心外科手術(shù)在院內(nèi)發(fā)生神經(jīng)源性死亡，3例因心包填塞需要行開胸手術(shù)，MAEs發(fā)生率為6.3%。

2007年采用Watchman封堵器進(jìn)行左心耳封堵治療的初期應(yīng)用結(jié)果公布[8]。入選的75例患者CHADS2積分均≥1分，介入封堵成功率88%。TEE隨訪顯示術(shù)后45天93%患者愈合良好，并停止服用華發(fā)林;術(shù)后6個(gè)月僅有4例發(fā)生器械栓塞，再次OAC治療后緩解。2例發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作（TIA），2例死亡患者尸檢結(jié)果顯示封堵器表面完全心內(nèi)膜化提示死亡均與封堵治療無關(guān)。平均隨訪2年后無卒中事件發(fā)生。

2009年首次比較左心耳介入封堵與標(biāo)準(zhǔn)長期口服華法林預(yù)防房顫患者卒中有效性（卒中、心血管死亡和系統(tǒng)性栓塞等聯(lián)合終點(diǎn)）和安全性（大出血、心包積液、器械栓塞等并發(fā)癥）的PROTECT AF試驗(yàn)結(jié)果公布[9]。707例房顫患者2：1隨機(jī)分配到介入封堵組和華法林標(biāo)準(zhǔn)治療組。平均隨訪1.5年結(jié)果顯示：有效性的聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率介入組低于華法林組（3% vs 4.9%），安全性的聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率為介入組稍高于華法林組（7.4%vs 4.4%）。由于介入治療引起心包積液導(dǎo)致介入組安全性終點(diǎn)事件發(fā)生率高于華法林組，但是在卒中等有效性終點(diǎn)事件發(fā)生率低于華法林組。而且，介入治療成功患者術(shù)后45天TEE隨訪無血栓者（85.5%）均停止OAC。因此，PROTECT AF試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)采用左心耳封堵可作為需要長期OAC治療的非瓣膜病性房顫患者卒中預(yù)防的替代治療。同年，PLAATO試驗(yàn)長期隨訪結(jié)果公布[10]，5年隨訪中TIA/卒中發(fā)生率為3.8%/年，低于預(yù)期發(fā)生率（6.6%/年）。

2011年歐洲國家應(yīng)用ACP封堵治療的安全性結(jié)果公布[11]。ACP封堵器植入成功率為96%，嚴(yán)重并發(fā)癥為7.0%（3例TIA，2例器械栓塞，5例中大量心包積液）。而后公布的PROTECT AF試驗(yàn)（542例）和CAP注冊登記（460例）結(jié)果顯示隨著介入操作經(jīng)驗(yàn)的積累手術(shù)并發(fā)癥逐漸從7.7%下降到3.7%，嚴(yán)重的心包積液發(fā)生率降至2.2%，操作相關(guān)的卒中發(fā)生率降至0%[12]。而更大樣本（1273例）隨訪觀察研究事后分析顯示與持續(xù)華法林治療相比，左心耳封堵能降低1.73%～4.97%不良事件率，對既往有腦卒中患者而言“凈”效益可達(dá)4.3%～8.6%[13]。

2012年亞太區(qū)國家應(yīng)用ACP封堵治療的隨訪結(jié)果公布[14]。20例房顫患者介入封堵手術(shù)成功率為95%。平均12月的隨訪期內(nèi)TEE檢查提示所有患者均為完全封堵，無器械相關(guān)血栓形成，無卒中或死亡事件發(fā)生。

2013年多中心、前瞻、非隨機(jī)試驗(yàn)（ASAP研究）評估了Watchman封堵器的安全性和有效性[15]。入選150例房顫患者（CHADS2積分≥1分），其中93%因出血或出血傾向而不適合長期華法林治療，Watchman封堵器手術(shù)成功率為94.7%。在平均14.4個(gè)月隨訪期內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率為8.7%，全因卒中或全身系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率為2.3%，而預(yù)期卒中發(fā)生率為7.3%。另一項(xiàng)多中心研究也評估了ACP封堵器的安全性和有效性[16]。52例存在OAC禁忌證的房顫患者，介入手術(shù)成功率為98.1%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為3.8%。平均隨訪20個(gè)月內(nèi)死亡、卒中、全身系統(tǒng)性栓塞、心包積液和大出血的發(fā)生率分別為5.8%、1.9%、0%、1.9%、1.9%。值得注意的是，該研究中術(shù)后抗栓治療首次采用阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療1～3個(gè)月后單一阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療。與此同時(shí)，POTECT AF試驗(yàn)2.3年隨訪結(jié)果再次證實(shí)左心耳封堵治療預(yù)防卒中效果不亞于長期華法林抗凝治療[17]，且生活質(zhì)量明顯改善[18]。

4 目前的主要問題

由于Watchman封堵器釋放后內(nèi)徑僅為規(guī)格直徑的80%～92%，且從設(shè)計(jì)形態(tài)上推測其術(shù)后殘腔的發(fā)生率可能高于ACP封堵器[14]，然而臨床實(shí)踐中兩種封堵器均可見殘腔的報(bào)道[16,19]。左心耳殘腔是指在術(shù)中或術(shù)后隨訪期內(nèi)TEE發(fā)現(xiàn)在左心耳與封堵器周圍可探及射流樣信號。根據(jù)射流寬度大小可將殘腔分為5級[10]。1級為嚴(yán)重泄露，可見多個(gè)射流信號；2級為中度遺漏，射流寬度＞3 mm；3級為輕度泄露，射流寬度1～3 mm；4級為微量泄露，射流寬度＜1 mm；5級為無泄露。殘腔的形成與多種因素有關(guān)：①術(shù)中殘腔形成與封堵器大小選擇有關(guān)。例如：左心耳口部直徑與左心房容積正相關(guān)[20]，術(shù)前禁食可能因容量下降造成術(shù)中TEE測量左心耳口部直徑小于術(shù)前。術(shù)中X線法和TEE方法不一致導(dǎo)致X線法測量值常常大于TEE法測量值[19]。盡管封堵器說明書認(rèn)為術(shù)中殘腔＜5 mm是可以接受的結(jié)果[21]，但是目前傾向于殘腔＜3 mm后才能完全釋放封堵器。②術(shù)后殘腔發(fā)生率與隨訪時(shí)間有關(guān)。一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)殘腔發(fā)生率隨著時(shí)間延長而增加，術(shù)中、術(shù)后45天和術(shù)后12個(gè)月TEE發(fā)現(xiàn)殘腔發(fā)生率分別為27.6%、29.3%和34.5%，即使術(shù)中無殘腔的患者術(shù)后隨訪期亦可出現(xiàn)新的殘腔[22]。③術(shù)后殘腔形成與心功能狀態(tài)有關(guān)[16]。左心房容積隨心功能下降而增加，左心耳內(nèi)徑增加可導(dǎo)致殘腔形成。因此目前封堵器大小選擇傾向于更大直徑。殘腔的存在可能增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者術(shù)后仍需要繼續(xù)長期OAC治療。盡管PLAATO試驗(yàn)隨訪結(jié)果分析顯示殘腔的存在并不增加術(shù)后卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]，但是仍有少數(shù)患者即使在阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療下出現(xiàn)左心房血栓形成[24]。大的殘腔可進(jìn)行再次介入封堵治療[25]，而小的殘腔則需要密切隨訪觀察。

左心耳介入封堵手術(shù)的圍手術(shù)期及術(shù)后抗栓藥物治療尚無統(tǒng)一方案。歐洲36個(gè)中心進(jìn)行左心耳封堵治療現(xiàn)狀調(diào)查顯示：術(shù)前抗凝時(shí)間不統(tǒng)一（38%中心＞4周，13%中心為1～4周）、術(shù)前抗凝藥物不統(tǒng)一（29%中心為肝素抗凝，13%為低分子肝素抗凝）、術(shù)后抗凝藥物選擇不統(tǒng)一（38%為華法林、13%為低分子肝素、4%為新型OAC）[26]。Watchman封堵器說明書建議術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和華法林，術(shù)后第45天TEE證實(shí)如無明顯殘腔和血栓形成則改為阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療6個(gè)月，隨后單一服用阿司匹林或氯吡格雷長期治療。然而，接受封堵器治療患者常常存在高的出血風(fēng)險(xiǎn)，而阿司匹林+華法林聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)一步增加出血風(fēng)險(xiǎn)。近期一項(xiàng)小樣本（80例）前瞻性研究采用術(shù)后無需華法林直接過渡到阿司匹林+氯吡格雷治療6個(gè)月，隨訪1年未見全身系統(tǒng)性栓塞事件發(fā)生[27]。但是，既往房顫卒中預(yù)防研究已證實(shí)阿司匹林+氯吡格雷預(yù)防卒中效果并不優(yōu)于華法林且出血風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，該方案尚需更大樣本、隨機(jī)對照研究證實(shí)。

5 展望

2012年歐洲房顫診療指南建議高危卒中的房顫患者如果合并長期OAC治療禁忌證則可考慮介入左心耳封堵治療（Ⅱb類適應(yīng)證，證據(jù)級別為B級）。而基于目前越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2013年左心耳封堵預(yù)防房顫患者卒中的專家共識認(rèn)為下列患者需要考慮左心耳封堵治療[28]：①OAC控制較好的情況下反復(fù)發(fā)生缺血性卒中;②既往有腦出血;③反復(fù)胃腸道出血;④合并其他疾病如血壓控制不好、腦微栓塞、腦淀粉樣變;⑤凝血系統(tǒng)疾病;⑥不能耐受新型抗凝藥物。我國房顫患者腦卒中發(fā)生率較高，而左心耳介入封堵技術(shù)剛剛開始。未來隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的逐漸積累和提高，更多患者將會獲益于該項(xiàng)技術(shù)。

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2014-03-31）

（編輯：王寶茹）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 心律失常診治中心（劉俊、方丕華）；德國柏林心臟病中心 心內(nèi)科（李勁宏）

劉俊 主治醫(yī)師 博士研究生 主要從事心律失常介入治療 Email:liujundoctor@163.com 通訊作者：方丕華 Email： fangph@sina.com

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A

1000-3614（2014）09-0753-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.09.024