薛 欣,李海玉,李玉梅,張立石
(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所,北京 100700)
脂肪肝病(fatty liver disease,F(xiàn)LD)是指各種原因引起的肝臟脂肪代謝功能發(fā)生障礙,脂類物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào),致使肝細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積過多的一種病理狀態(tài)。脂肪肝的病變主體在肝小葉,以肝細(xì)胞彌漫性脂肪變性為主要病理改變。當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積超過肝濕重的5%,或組織學(xué)上每單位面積見1/3以上肝細(xì)胞脂變時(shí)稱為脂肪肝[1]。脂肪肝既是一種由多種誘因引起的疾病,同時(shí)也是多種肝臟疾病發(fā)展中的一種病理過程。隨著生活水平的不斷提高,生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變,胰島素抵抗及其相關(guān)的多元代謝綜合征的高發(fā),B超等檢查的進(jìn)步和廣泛應(yīng)用,脂肪肝的患病率逐年升高,檢出率日益增高。流行病學(xué)資料表明,脂肪肝在一般人群中的患病率為10%~ 16%,在肥胖患者中,脂肪肝的檢出率高達(dá)38%[2]。近年來,中醫(yī)藥在脂肪肝的證候規(guī)律、辨證治療方法等諸多方面取得了不少進(jìn)展,尤其是從痰論治方面進(jìn)行了不少臨床、實(shí)驗(yàn)研究,現(xiàn)就從痰論治脂肪肝機(jī)制進(jìn)行探討。
脂肪肝的起病隱匿,多呈良性經(jīng)過,癥狀輕微且無特異性?;颊叱l(fā)疾病臨床表現(xiàn)外,可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征,可伴有體質(zhì)量超重和(或)內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等異常改變。中醫(yī)學(xué)雖無“脂肪肝”之名,但根據(jù)其癥狀分析,可歸屬于中醫(yī)“積證”、“脅痛”、“肥氣”、“肝癖”、“痞滿”等范疇,歷代醫(yī)家對這些病證的認(rèn)識(shí)對治療脂肪肝具有重要的指導(dǎo)作用。
《靈樞·百病始生》早有“凝血蘊(yùn)里而不散,津液澀滲,著而不去,而積皆成矣”,“腸胃之絡(luò)傷,則血溢于腸外,腸外有寒,汁沫與血相摶,則并合凝聚不得散而積成矣”之說,明確提出積聚的產(chǎn)生與津液、汁沫即痰飲有關(guān),痰飲可與瘀血膠結(jié)為患?!峨y經(jīng)·五十六難》云:“肝之積,名曰肥氣,在左脅下,如覆杯?!闭f明肝之積塊在脅下,其狀如覆杯,名曰肥氣。唐·楊玄操認(rèn)為:“肥氣者,肥盛也。言肥氣聚于右脅下,如覆杯突出,如肉肥盛之狀也”,描述了肥胖是“肥氣”的易發(fā)因素,與脂肪肝的形成相似。朱丹溪強(qiáng)調(diào)痰飲在積聚形成中的重要作用并明確指出:“又因食、酒、肉、水、涎、血、氣入積,皆因偏愛,停留不散,日久成積塊,在中為痰飲,在右為食積,在左為血積(《丹溪手鏡》)?!辈⒃唬骸皻獠荒茏鲏K成聚,塊乃有形之物也,痰與食積死血而成也”(《丹溪心法》)。明·李時(shí)珍著《本草綱目》曰:“痰涎之為物,隨氣升降,無處不到……入于肝則留伏蓄聚,而成脅痛干嘔。”《類證治裁·積聚論治》指出,肝癖的成因“初由寒氣瘀血痰沫交結(jié)于肓膜,久而盤踞堅(jiān)牢,至元?dú)馊障鳎P踞日深”,治療上強(qiáng)調(diào)理氣化痰和益氣健脾化痰的重要性:“惟先理其氣,氣行則脈絡(luò)通,或先調(diào)其中,脾運(yùn)則積滯化。”《張氏醫(yī)通》探討了飲酒所致積聚的治療,類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所謂酒精性脂肪肝:“有飲癖結(jié)成塊,在脅腹之間,病類積聚,用破塊藥多不效,此當(dāng)行其飲,六君子合五苓散最妙,更加旋覆、前胡、枳實(shí)、白芍,即海藏五飲湯,若在膜外者,宜導(dǎo)痰湯主之。何以知其飲?其人先曾病瘥,口吐涎沫清水,或素多痰是也,又多飲人結(jié)成酒癖,肚腹結(jié)塊,脹急疼痛,或全身腫滿,肌黃食少,宜大七氣湯、紅酒煎服,腹中似若瘕癖,隨氣上下,未有定處,二陳加當(dāng)歸、杏仁、桂心、檳榔,名散聚湯?!本C上,歷代醫(yī)家從痰濁論治上述病證,對現(xiàn)代從痰治療脂肪肝具有指導(dǎo)意義。
痰作為病理產(chǎn)物,主要由臟腑氣化功能失常、飲食及水液代謝失調(diào)而產(chǎn)生。痰濁一旦形成和蓄積而不能及時(shí)排出,則隨氣升降、無處不到,繼發(fā)體內(nèi)外許多復(fù)雜的病變。《雜病源流犀燭·痰飲源流》所說:“其為物,流動(dòng)不測,故其為害,上至巔頂,下至涌泉,隨氣升降,周身內(nèi)外皆到,五臟六腑俱有。”脂肪肝痰證因痰濁蘊(yùn)結(jié)于肝所致,是痰濁蘊(yùn)結(jié)于肝的病變初始階段,究其機(jī)制有如下3方面內(nèi)容。
脂肪肝痰證的發(fā)生與暴飲暴食、嗜食肥甘厚味、嗜飲醇酒、夜間進(jìn)食等飲食不節(jié)關(guān)系極為密切。宋·楊士灜《仁齋直指方論》提出:“嗜食生冷煎煿,腥膻鹹鹺,動(dòng)風(fēng)乏氣等輩皆所致痰?!泵鳌た娤S骸侗静萁?jīng)踈》也講到:“夫痰之生也……飲啖過度,好油面豬脂?!爆F(xiàn)代研究表明,長期高蛋白及高碳水化合物的攝入量與肝臟炎癥程度呈正相關(guān),大量攝食可導(dǎo)致脂質(zhì)在肝臟過度沉積,從而促進(jìn)脂肪肝的形成。嗜飲醇酒,亦是脂肪肝痰證形成的重要因素。早在金·劉河間《傷寒六書》一書中就指出:“酒性大熱而引冷……不散而成濕,故作痰矣?!薄侗静菥V目》云:“痛飲傷神耗血、損胃之精、生痰動(dòng)火?!泵鳌ね蹙]《明醫(yī)雜著》曰:“老痰,飲酒之人有之?!泵鳌埥橘e《景岳全書》曰:“飲酒留濕”對其都有明確論述。
飲食不節(jié)導(dǎo)致痰濁生成,乃因脾胃受損、脾失健運(yùn)所致。脾主運(yùn)化、統(tǒng)血、主升清,脾主運(yùn)化的功能體現(xiàn)在兩個(gè)方面:一是運(yùn)化水谷精微,二是運(yùn)化水濕。清·喻嘉言說:“中脘之氣旺,則水谷之清氣上升于肺而灌溉百脈;水谷之濁氣下達(dá)于大腸,從便溺而消(《寓意草·卷一》)。”脾主運(yùn)化功能,主要依賴脾氣升清和脾陽的溫煦和氣化作用。而飲食不節(jié)則會(huì)損傷脾胃,使脾的運(yùn)化功能受損,不能正常消化飲食和轉(zhuǎn)輸水液,導(dǎo)致痰濕內(nèi)生,蘊(yùn)結(jié)于肝而發(fā)本病證。正如《景岳全書·痰飲》所云:“蓋痰涎之化,本因水谷,使果脾強(qiáng)胃健如少壯者流,則隨食隨化,皆成血?dú)?,焉得留而為痰。惟其不能盡化,而十留一二,則一二為痰矣:十留三四,則三四為痰矣:甚至十留七八,則但見血?dú)馊障?,而痰涎日多矣。此其故,正以元?dú)獠荒苓\(yùn)化,愈虛則痰盛也。”因此,《濟(jì)生方》云:“善攝者,謹(jǐn)于和調(diào),使一食一飲,入于胃中,隨消隨化,則無滯留之患?!边@也說明脂肪肝最有效的治療是適當(dāng)限制飲食熱量,減輕脾胃負(fù)擔(dān),逐漸減輕體質(zhì)量。研究表明,恰當(dāng)合理的膳食可糾正飽和脂肪酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗,促進(jìn)脂質(zhì)代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)。
宋·陳言《三因極一病證方論》中說:“七情沮亂,臟氣不行,郁而生痰?!泵鳌だ顥{《醫(yī)學(xué)入門》曰:“為痰為積本七情。”清·李用粹 《證治匯補(bǔ)》曰:“驚恐憂思,痰乃生焉。”明·趙獻(xiàn)可《醫(yī)貫》說:“七情內(nèi)傷,郁而生痰?!敝靖翁底C的發(fā)生與長期的情志不暢、肝失條達(dá)、肝郁氣滯成痰密切相關(guān)。
肝主疏泄,性喜條達(dá),其疏泄條達(dá)之機(jī)直接關(guān)系到人體氣機(jī)升降出入和協(xié)調(diào)關(guān)系,這種關(guān)系正常就能保持本臟和他臟腑的正常生理活動(dòng),從而維持體內(nèi)水谷精微的消化轉(zhuǎn)運(yùn),吸收輸布,氣血環(huán)流,三焦氣化,使水液代謝完成。故《素問·五常政大論》曰:“木德周行,陽舒陰布,五化宣平?!遍L期情志不暢,所愿不隨,使肝氣郁結(jié),氣血津液運(yùn)行不暢,水液、血液潴留,郁滯生痰,導(dǎo)致本病證的發(fā)生。如《讀醫(yī)隨筆》所言:“故凡臟腑十一二經(jīng)之氣化,必借肝膽之氣鼓午之,方可調(diào)暢而不病。凡氣結(jié)、血凝、痰飲、痞滿皆肝氣不能舒暢所致也?!逼渚唧w機(jī)制有如下幾個(gè)方面。
2.2.1 肝郁氣滯生痰 肝主疏泄,有調(diào)暢周身氣機(jī)的功能?!稘?jì)生方》言:“人之氣貴乎順,順則津液流通,決無痰飲之患,調(diào)攝失宜,氣道閉塞,水飲停于胸膈,結(jié)而成痰,其為病也,癥狀非一?!敝斓はf:“氣順則一身之津液亦隨氣而順矣!”若肝郁則氣滯,氣滯則津液運(yùn)行障礙。津停濕聚,則成痰飲。故王綸《明醫(yī)雜著》指出:“氣血濁逆,則津液不清,薰蒸成聚而變?yōu)樘笛??!?/p>
2.2.2 肝郁脾濕生痰 唐宗海《血證論》言:“木之性主于疏泄,食氣入胃,全賴肝木之氣以疏泄之,而水谷乃化;設(shè)肝之清陽不升,則不能疏泄水谷,滲泄中滿之證在所不免。”木性曲直,暢達(dá)條順,有升發(fā)的特性,故用以類比肝臟喜條達(dá)而惡抑郁、疏泄氣機(jī)的特性和功能,有如五行之木;土性敦厚,生化萬物,故以此類比脾臟消化飲食、運(yùn)送精微、營養(yǎng)全身的功能,有如五行之土。五行之中木克土,說明脾胃消化水谷這一重要功能的發(fā)揮,是以肝之疏泄功能正常為條件。如若肝郁不舒則脾失運(yùn)化,肝郁脾虛水聚濕停則化而為痰。正如李時(shí)珍說:“風(fēng)木太過,來制脾土,氣不運(yùn)化,積滯生痰”;《柳寶詒醫(yī)案》亦指出:“肝木郁結(jié),侮陷中土……中土為木氣所觸,則痰濁上泛?!?/p>
2.2.3 肝郁化火生痰 肝體陰用陽,以血為體,以氣為用。肝氣郁結(jié),郁而化火,煎熬津液則為痰。故何夢瑤《醫(yī)碥》說:“痰本吾身之津液,隨氣運(yùn)行。氣若和平。津液流布,百骸受其潤澤,何致成痰為病?茍氣失其清肅而過于熱,則津液受邪火煎熬,轉(zhuǎn)為稠濁……斯成痰矣?!?/p>
2.2.4 肝郁血瘀生痰 《赤水玄珠》指出:“津液者,血之余,行乎脈外,流遍一身,如天之清露,若血濁氣滯,則凝聚為痰,痰乃津液之變,遍身上下,無處不到?!备沃魇栊?,具有暢達(dá)血行之功。若七情內(nèi)傷,肝郁不舒則血行不暢,或郁或瘀,皆可導(dǎo)致津停濕聚,化而為痰。津血同源,痰瘀相關(guān),痰瘀可互相轉(zhuǎn)化。痰可因瘀而生,亦可化為瘀,瘀血、痰濁還可兼夾為患,或見瘀血挾痰,或見痰挾瘀血。如《醫(yī)述》引羅赤誠所論“如先因傷血,血逆則氣滯,氣滯則生痰,與血相聚,名曰瘀血挾痰?!?/p>
適度勞作益于氣血流通,筋骨強(qiáng)勁,體質(zhì)增強(qiáng)。而“久視傷血,久臥傷氣,久坐傷肉,久立傷骨,久行傷筋”;“形體勞逸則為脾病……脾既病則胃不能獨(dú)行津液,故亦從而病焉”。過勞與貪逸可作為致病因素導(dǎo)致疾病的發(fā)生。脂肪肝痰證的形成與勞逸失度、脾腎受損、水液不化成痰密切相關(guān)。
陸九芝在《逸病解》中提到:“逸乃逸豫,安逸所生病,與勞相反?!蓖瑫r(shí)指出“逸之病,脾病也。”《諸病源候論》提出:“勞傷之人,脾胃虛弱,不能克消水漿,故有痰飲也?!眲谝菔Ф?,脾先受損,津液輸布有賴于脾之運(yùn)化,脾氣虛弱,運(yùn)化失職,則水濕內(nèi)停,痰濁內(nèi)生,肝脈受阻,肝氣不舒,發(fā)為“肝積”。另一方面,隨著人們工作生活節(jié)奏的加快、勞神過度,人體臟腑功能受損,日久腎之精氣耗損而致腎虛,腎虛及脾,脾虛生痰,最終痰濁滯肝亦發(fā)為此病。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對脂肪肝的發(fā)病機(jī)制尚未明確。脂肪肝是由于脂肪酸的攝入與合成及其氧化、輸出間的失衡,而造成脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)潴留。脂肪肝發(fā)病的相關(guān)因素,包括肝臟脂質(zhì)代謝障礙、胰島素抵抗、細(xì)胞色素P450 2E1和細(xì)胞色素P450 4A的作用、氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、免疫反應(yīng)、遺傳因素等。目前較為公認(rèn)的脂肪肝發(fā)病機(jī)制是1998年Day等[3]提出的“二次打擊”學(xué)說?!俺醮未驌簟敝饕且葝u素抵抗(IR)和脂質(zhì)代謝紊亂所導(dǎo)致的肝臟脂質(zhì)貯積,形成單純性脂肪肝是各種原因引起肝脂肪變性的共同機(jī)制,為進(jìn)一步的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)提供反應(yīng)基質(zhì);“二次打擊”為氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化、炎癥性細(xì)胞因子的釋放及線粒體功能異常等因素引起的脂肪性肝炎,炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在引發(fā)炎癥-壞死循環(huán),形成脂肪性肝纖維化或肝硬化。“二次打擊”學(xué)說其實(shí)質(zhì)就是肝臟內(nèi)脂質(zhì)代謝的紊亂導(dǎo)致各種病理產(chǎn)物的積聚和產(chǎn)生的鏈鎖效應(yīng),從而引起脂肪肝的發(fā)生發(fā)展過程。
研究表明,造成“初次打擊”的肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積的機(jī)制有:①IR引起的脂肪動(dòng)員導(dǎo)致輸入肝臟的游離脂肪酸過多并轉(zhuǎn)化為甘油三酯(TG);②肝細(xì)胞合成脂肪酸增加或從碳水化合物轉(zhuǎn)化為TG增多;③肝細(xì)胞線粒體B氧化功能異常,脂肪酸在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)氧化利用、降解減少;④肝細(xì)胞中三酰甘油(甘油三酯)與載脂蛋白B(ApoB)結(jié)合成低密度脂蛋白減少或分泌障礙,引起TG輸出減少[4,5]。
從痰治療脂肪肝的臨床報(bào)道較多,然而機(jī)理研究并不多見,主要有以下幾個(gè)方面。
3.2.1 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂 高翔[6]等用祛痰活血湯有效逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪肝大鼠肝組織脂肪變性程度,改善肝功能、血脂等血液生化指標(biāo),具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂作用。洪淑英[7]等以健脾活血化痰法治療脂肪肝,其作用機(jī)制可能是通過有效降低脂肪肝大鼠血脂TC及LDL的含量,從而減少肝臟對游離脂肪酸的吸收;有效清除肝臟內(nèi)堆積的甘油三脂,使人體內(nèi)脂質(zhì)代謝恢復(fù)正常,從而減少游離脂肪酸對肝臟的細(xì)胞毒性作用,改善肝臟血供,減少肝臟脂質(zhì)過氧化,發(fā)揮降脂保肝的作用。
3.2.2 改善胰島素抵抗 二陳湯能改善糖尿病并發(fā)脂肪肝大鼠的血糖、血脂水平、胰島素抵抗?fàn)顩r及肝功能指標(biāo)。胡智闐[8]等研究表明,二陳湯可一定程度阻止非酒精性脂肪肝中IR 的形成。葉放[9]等研究表明,化痰祛濁方(由澤瀉、萊菔子、大黃、荷葉等組成)可促進(jìn)脂質(zhì)代謝,改善胰島素及瘦素抵抗,明顯抑制脂肪肝形成。
3.2.3 減輕氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化 劉樹軍[10]等研究表明,二陳湯不僅能夠改善高脂血癥狀態(tài),也能降低CYP2E1活性,防治因此而導(dǎo)致的過氧化損傷過程,從多方面治療非酒精性脂肪肝。疏肝健脾、消痰化瘀的脂肝泰膠囊實(shí)驗(yàn)研究[11]表明,可顯著提高大鼠SOD、CAT活性,降低MDA含量,提示該藥物能夠清除自由基,提高機(jī)體抗氧化能力。李進(jìn)[12]等研究化痰利濕、活血化瘀法對肥胖性脂肪肝大鼠游離脂肪酸和脂質(zhì)過氧化的影響,化痰利濕、活血化瘀法能降低血清游離脂肪酸的含量,提高抗氧化能力,減輕脂質(zhì)過氧化損傷。唐瑛[13]等用以化痰祛瘀為主的肝脂片(山楂、荷葉等)治療大鼠脂肪肝,能顯著提高肝組織中SOD、GSH和VitE含量,降低氧自由基代謝產(chǎn)物MDA的含量,發(fā)揮抗脂肪肝作用。
3.2.4 減輕炎癥反應(yīng)及提高肝細(xì)胞的分裂增殖 從痰治療脂肪肝具有減輕炎癥反應(yīng)及提高肝細(xì)胞分裂增殖的作用。肖劍[14]等祛痰活血湯能降低肝組織NF-κB表達(dá)的作用,有效逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪肝大鼠肝組織脂肪變性程度。脂肝泰膠囊[15]可以通過抑制枯否式細(xì)胞的過度活化,降低血清及肝組織TNFα含量,控制炎癥反應(yīng),發(fā)揮抗脂肪肝作用。另外,脂肝泰膠囊具有促進(jìn)修復(fù)、抗肝損傷的作用,通過加速肝細(xì)胞的合成及分裂增殖,減輕高脂血癥性脂肪肝大鼠的脂肪肝脂變程度。流式細(xì)胞結(jié)果表明,脂肝泰膠囊組G0/1期細(xì)胞比率降低,而S期、G2/M期細(xì)胞比率和PI指數(shù)均明顯升高。
[1] 曹小菊. 中醫(yī)對脂肪肝的認(rèn)識(shí)及治療現(xiàn)狀[J].中醫(yī)雜志, 2000, 41(6):373-375.
[2] 張聲生,李乾構(gòu),李軍祥. 非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療共識(shí)意見(2009,深圳)[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2010,18(4):276-279.
[3] Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two “hits”[J]? Gastroenterology, 1998, 114(4): 842-845.
[4] 李巖. 非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制[J]. 河北北方學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2007, 24(2):77- 80.
[5] 顧鳴寧. 胰島素抵抗與脂肪肝[J]. 國外醫(yī)學(xué)·內(nèi)分泌分冊, 2003, 23(增刊): 32-33.
[6] 高翔,汪靜,張光海,等. 祛痰活血湯干預(yù)大鼠非酒精性脂肪肝及其作用機(jī)制研究[J]. 瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,5:441-446.
[7] 洪淑英. 健脾化痰活血法治療脂肪肝的臨床與實(shí)驗(yàn)研究[D].廣州:廣州中醫(yī)藥大學(xué),2007.
[8] 胡智闐,車念聰,夏蓉,等. 二陳湯和桃紅四物湯對非酒精性脂肪性肝病胰島素抵抗影響的動(dòng)態(tài)實(shí)驗(yàn)研究[J]. 北京中醫(yī)藥,2009,28(4):305-307.
[9] 葉放,趙文霞,苗明三,等. 化痰泄?jié)岱綄χ靖文P痛笫笠葝u素抵抗及瘦素的影響[J]. 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2005,3(4):290-293.
[10] 劉樹軍, 黃靜娟,車念聰. 二陳湯及桃紅四物湯對非酒精性脂肪肝CYP2E1活性影響的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志,2008,23(8):729-731.
[11] 張一昕,楊牧祥,王占波,等. 脂肝泰膠囊對高脂血癥性脂肪肝大鼠血清和肝組織SOD、CAT活性及MDA含量的影響[J]. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2002,8(12):35-38.
[12] 李進(jìn),盛國光. 活血化瘀、化痰利濕法對肥胖性脂肪肝大鼠游離脂肪酸和脂質(zhì)過氧化的影響[J]. 中華國際醫(yī)學(xué)雜志,2004,4(3):173-176.
[13] 唐瑛,楊李,左娟,等. 肝脂片抗大鼠脂肪肝的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 華南國防醫(yī)學(xué)雜志,2004,18(5):25-27.
[14] 肖劍,汪靜,米紹平,等. 祛痰活血湯對非酒精性脂肪肝大鼠細(xì)胞凋亡的影響[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(17):183-186.
[15] 張一昕,楊牧祥,王鑫國,等. 脂肝泰膠囊對高脂血癥性脂肪肝大鼠血清和肝組織TNFα含量的影響[J]. 中藥藥理與臨床,2002,18(4):25-27.