魏明剛，何偉明

(1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 蘇州 215006;2.江蘇省中醫(yī)院腎科，南京 210029)

慢性腎小球腎炎病變的主要原因是腎小球?yàn)V過(guò)膜的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)病變，腎小球?yàn)V過(guò)膜包括內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜和上皮細(xì)胞(也稱足細(xì)胞)3個(gè)部分，腎小球足細(xì)胞損傷和丟失是腎小球硬化的關(guān)鍵因素之一［1］。微炎癥狀態(tài)［2］、高血糖、高血壓、氧化應(yīng)激及一氧化氮等因素均可直接損傷足細(xì)胞，其作用機(jī)制可能與調(diào)控α3β1整合素引起的細(xì)胞信號(hào)通路表達(dá)改變有關(guān)。

1 整合素的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

整合素是細(xì)胞黏附分子若干家族之一，是一組介導(dǎo)細(xì)胞黏附的細(xì)胞表面糖蛋白受體。其功能主要是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)黏附，并在細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附中發(fā)揮作用［3］。整合素的主要功能是參與細(xì)胞黏附和信號(hào)傳導(dǎo)，并與形態(tài)發(fā)生、胚胎發(fā)育、組織修復(fù)、炎癥反應(yīng)等多種病理生理過(guò)程密切相關(guān)［4］。近年研究表明，整合素與腎臟疾病關(guān)系密切，特別是與足細(xì)胞之間的作用可能關(guān)系到慢性腎臟病病變的發(fā)生發(fā)展乃至影響今后治療的方向［5］。

1.1 整合素的結(jié)構(gòu)

整合素是由α(150～210ku)和β(90～1l0ku)兩條鏈以非共價(jià)鍵形式連接組成的異二聚體。α、β鏈均為跨膜糖蛋白，由1個(gè)較大的細(xì)胞外球形基團(tuán)、1個(gè)跨膜區(qū)域及1個(gè)較短的胞漿內(nèi)基團(tuán)組成。α鏈或β鏈的胞外區(qū)域通常具有與鈣調(diào)蛋白、膠原及蛋白激酶同源或作用的功能區(qū)。β鏈的胞內(nèi)區(qū)域存在酪氨酸磷酸化部位，整合素可隨該部位的磷酸化而調(diào)節(jié)整個(gè)分子細(xì)胞外區(qū)域的立體構(gòu)型改變，影響細(xì)胞的形態(tài)和表型以及細(xì)胞黏附、遷移等生物學(xué)功能。

1.2 整合素的分類

目前至少發(fā)現(xiàn)16種α亞基和9種β亞基，相互組合成約20余種整合素。整合素分子以膜蛋白形式存在于細(xì)胞外，且均具有跨膜區(qū)和較短的胞內(nèi)區(qū)。

1.3 整合素的結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)

整合素胞外區(qū)可通過(guò)識(shí)別配基中RGD(Arg-Gly-Asp)序列［6］結(jié)合基質(zhì)蛋白或相應(yīng)的黏附分子，而胞內(nèi)區(qū)通過(guò)質(zhì)膜下踝蛋白、黏著斑蛋白、α-輔肌蛋白等與細(xì)胞骨架相連接，由此形成“ECM-整合素-細(xì)胞骨架”的局部黏附結(jié)構(gòu)。后者既作為細(xì)胞黏附結(jié)構(gòu)形式，又可作為跨膜信息系統(tǒng)，啟動(dòng)整合素依賴的信號(hào)通路，并以此影響細(xì)胞形態(tài)和周期，調(diào)控基因表達(dá)以及細(xì)胞骨架組裝和收縮，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化與凋亡［7］。

1.4 整合素的不同亞型及其生物學(xué)功能

整合素通過(guò)細(xì)胞黏附和信號(hào)傳導(dǎo)而具有多種生物學(xué)功能，且在病理狀態(tài)下與多種疾病的病理生理過(guò)程密切相關(guān)［8］。根據(jù)β亞基的不同，整合素可分為若干亞族。目前研究較多的是3個(gè)亞族:①β1亞族:該亞族至少包括6種不同成分即β1～β6;②β2亞族:包括淋巴細(xì)胞功能抗原-1、Ⅲ型補(bǔ)體受體CR-3及P150等;③β3亞族，包括血小板膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa、玻連蛋白受體(VnR)。生理狀態(tài)下與整合素結(jié)合的配體可以是ECM成分，如纖連蛋白(FN)、纖維蛋白原(Fg)、膠原(Col)、層黏連蛋白(LN)等，也可以是位于細(xì)胞膜上的免疫球蛋白超家族，如細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM)、ICAM-2及血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)等。整合素與配體關(guān)系復(fù)雜，1種整合素可結(jié)合多種配體，而1種配體也可結(jié)合多種整合素，這種多位點(diǎn)的結(jié)合有利于細(xì)胞黏附的穩(wěn)定，也與整合素復(fù)雜的生物學(xué)功能有關(guān)。它們?cè)诩?xì)胞外環(huán)境與細(xì)胞內(nèi)骨架間黏附起重要作用［9］，其中β1和β3整合素在組織中分布廣泛，而腎臟以β1整合素多見。

2 整合素與腎臟

2.1 整合素在腎臟的表達(dá)

整合素及其調(diào)節(jié)細(xì)胞與基質(zhì)間相互黏附在腎臟形態(tài)學(xué)中起重要作用［3］。已通過(guò)研究胎兒腎臟證實(shí)，整合素在發(fā)育過(guò)程的腎皮質(zhì)中有表達(dá)。限于難以獲得早期胎兒組織，因此這些研究未涉及早期形態(tài)形成的各分支時(shí)期，同時(shí)也未能在嚙齒動(dòng)物的早期胚胎中進(jìn)行整合素系統(tǒng)的研究。Korhonen等［10］通過(guò)組化方法研究了β1整合素在腎發(fā)育中的分布，發(fā)現(xiàn)各受體在腎單位的各特殊節(jié)段上均有特異表達(dá)。研究表明，α3β1整合素可與Col、FN、LN結(jié)合，并與LN及其異構(gòu)體LN-5、LN-10和LN-11有較高的親和力［11］。α3β1整合素在輸尿管芽以及形成包曼氏囊的細(xì)胞上弱表達(dá)，在重塑足突的早期小管細(xì)胞上高表達(dá)，而在近端小管上皮細(xì)胞上無(wú)表達(dá)，此外在成熟腎小球沿基底膜的足突高度表達(dá)［12，13］。α3β1整合素在皮質(zhì)上皮細(xì)胞支架構(gòu)建中具有重要作用，且提示α3β1整合素與鈣黏蛋白在上述過(guò)程中存在相互作用。整合素在大鼠腎小球上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的功能和表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，α3β1整合素在這些細(xì)胞與 FN、LN、Col之間的黏附中起介導(dǎo)作用［14］。特定的α3β1整合素在人類腎單位特定部位表達(dá)，其不同受體在腎發(fā)生的特定時(shí)期出現(xiàn)，進(jìn)一步表明整合素是誘導(dǎo)腎臟發(fā)育成熟及維持正常形態(tài)功能的重要成分。

整合素分子在體內(nèi)分布很廣泛，通常多數(shù)細(xì)胞可同時(shí)表達(dá)數(shù)種不同的整合素分子，其中腎臟細(xì)胞主要表達(dá)β1(CD29)整合素。腎臟具有豐富的細(xì)胞外基質(zhì)，細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用十分復(fù)雜。免疫電鏡［15］顯示，整合素在正常成人腎臟組織切片中的分布，強(qiáng)染色主要顯示在細(xì)胞-腎小球基底膜、基質(zhì)接觸面，系膜細(xì)胞內(nèi)整合素分布僅見系膜細(xì)胞與系膜基質(zhì)的接觸面。但在不與其他任何細(xì)胞相接觸的內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞腔面亦有整合素分布，提示上述分子除黏附功能外尚存在其他生物學(xué)功能。

2.2 腎臟細(xì)胞表達(dá)的整合素類型

研究發(fā)現(xiàn)，在正常人的腎組織中腎小球系膜細(xì)胞上有 α1、α3β1、αvβ3整合素的表達(dá)，腎小球上皮細(xì)胞表達(dá) α1、α3、α5β1、αvβ3及 αvβ5整合素，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)α1、α3β1整合素，遠(yuǎn)端腎小管及集合管表達(dá) α2、α3、αv及 β1整合素，在間質(zhì)(成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白)表達(dá) α1、α4、α5及 β1整合素。體外培養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)的整合素與組織切片基本趨于一致，上皮細(xì)胞主要表達(dá)α3β1，內(nèi)皮和系膜細(xì)胞可表達(dá)多種整合素亞單位，并以不同的亞單位結(jié)合不同的ECM 組分。系膜細(xì)胞 α5β1結(jié)合 FN，α3β1結(jié)合 Col-Ⅳ，α3、α5β1結(jié)合 LN，內(nèi)皮細(xì)胞 α3β1結(jié)合FN，α3β1結(jié)合 Col-Ⅳ，α1β1結(jié)合 LN。

如上所述，α3β1整合素的正常表達(dá)對(duì)維持腎臟正常的結(jié)構(gòu)功能起重要作用。有作者發(fā)現(xiàn)，腎小球臟層上皮細(xì)胞表達(dá)的整合素介導(dǎo)足細(xì)胞與腎小球基底膜(GBM)的結(jié)合，并調(diào)節(jié)腎小球的濾過(guò)功能。故任何干擾整合素的因素均可導(dǎo)致足細(xì)胞脫落及蛋白尿形成［16］。也就是說(shuō)，以α3β1為代表的整合素在腎小球?yàn)V過(guò)功能中可能起核心作用。研究表明，腎小球系膜細(xì)胞與GBM的黏附對(duì)維持和調(diào)節(jié)腎小球血液動(dòng)力學(xué)至關(guān)重要，并參與保持腎小球毛細(xì)血管的正常形態(tài)，當(dāng)腎小球系膜細(xì)胞與GBM的局灶接觸受到破壞時(shí)，則出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張及微動(dòng)脈瘤［17］。

2.3 整合素與腎臟疾病

有學(xué)者應(yīng)用免疫組化等方法對(duì)整合素在各種腎小球腎炎的變化進(jìn)行了研究［18，19］。結(jié)果顯示，在出現(xiàn)免疫復(fù)合物沉積、系膜細(xì)胞增殖以及基質(zhì)增加的IgA腎炎、膜性增生性腎小球腎炎和狼瘡性腎炎中，其系膜區(qū)域的β1整合素及VNR的染色增強(qiáng)，細(xì)胞性半月體VNR染色增強(qiáng)，這表明在腎小球腎炎病變過(guò)程中，整合素的表達(dá)增加伴隨著系膜細(xì)胞的增殖和基質(zhì)的積聚，提示整合素的異常表達(dá)與病變的進(jìn)展過(guò)程有關(guān)［20～22］。亦有報(bào)道，在免疫復(fù)合物型腎小球腎炎如IgA腎病和膜增生性腎炎，系膜區(qū)β1整合素的染色也有增加。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，調(diào)節(jié)整合素表達(dá)可以影響足細(xì)胞的功能和形態(tài)［23，24］。近年來(lái)，通過(guò)基因測(cè)序的方法在人類也證實(shí)，整合素表達(dá)及調(diào)控基因缺失與腎臟病變存在密切關(guān)系［25］。

已知整合素參與腎臟發(fā)育、整體結(jié)構(gòu)維持、細(xì)胞增生和基質(zhì)更新以及新陳代謝等調(diào)節(jié)［26］，其異常表達(dá)及其黏附機(jī)制紊亂在腎臟疾病中具有重要意義。研究表明，β1整合素在細(xì)胞新月體腎炎形成及慢性腎小球腎炎發(fā)病過(guò)程中，參與介導(dǎo)腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化，對(duì)其抑制可提高M(jìn)MP-9表達(dá)并具有治療作用［27］。在腎小球疾病病變進(jìn)展過(guò)程中，可出現(xiàn)系膜細(xì)胞持續(xù)增生和ECM的堆積，直至腎小球硬化和腎功能喪失。整合素在上述細(xì)胞增生、基質(zhì)增加及降解的平衡失調(diào)中又起積極作用［5，9］。不論是動(dòng)物體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究還是對(duì)人類的臨床研究均證實(shí)，整合素及其上下游細(xì)胞信號(hào)通路在腎臟病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，其形態(tài)學(xué)改變到病理學(xué)改變均具有重要作用［28，29］。

3 整合素對(duì)慢性腎臟病作用的中醫(yī)探討

3.1 病因病機(jī)

從中醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，慢性腎臟病的根本是腎氣虧虛，病機(jī)關(guān)鍵在于腎臟主水功能和封藏失職。抓住了病變核心，自然達(dá)到綱舉目張的效果。腎的封藏是指腎對(duì)精氣的閉藏作用，腎臟疾病如出現(xiàn)“蛋白尿”即是由于腎關(guān)不固、封藏失職導(dǎo)致臟腑精微隨尿漏出。腎之閉藏有賴于腎氣充足才能發(fā)揮藏精作用。陰陽(yáng)失調(diào)是病理核心，人體不離陰陽(yáng)。正如《素問(wèn)·生氣通天論》所謂“陰平陽(yáng)秘”，就是指人體陰陽(yáng)動(dòng)態(tài)平衡協(xié)調(diào)是健康的根本。古有“腎為水火之宅，陰陽(yáng)之根”之說(shuō)，故腎臟病當(dāng)以陰陽(yáng)的失調(diào)為病變關(guān)鍵。陰陽(yáng)失調(diào)在腎臟病的病理上主要表現(xiàn)在病位的深淺、病性的寒熱和腎關(guān)開闔等方面。陰盛陽(yáng)虛是病機(jī)關(guān)鍵?！昂仓心I”，臨床上寒邪致病最易犯腎，以致腎中陽(yáng)氣被郁不能發(fā)揮其正常的氣化溫煦作用，甚則損傷腎中陽(yáng)氣。如《素問(wèn)·至真要大論》說(shuō):“諸病水液，澄沏清冷，皆屬于寒?！庇终f(shuō)“諸寒收引，皆屬于腎?！毖}瘀阻將貫穿始終。腎臟病變一經(jīng)形成，病邪就會(huì)直接或間接影響臟腑氣血運(yùn)行，腎臟脈絡(luò)微細(xì)易于瘀阻，病變過(guò)程中氣血不和導(dǎo)致瘀阻更甚。氣血不和既可以損傷本臟，也可以損傷他臟導(dǎo)致病變惡化，這種現(xiàn)象正好與整合素病變引起系膜細(xì)胞與GBM之間局灶接觸受到破壞而出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張和微動(dòng)脈瘤的表現(xiàn)相呼應(yīng)，從微觀上證實(shí)了中醫(yī)理論的正確性。因此，在腎臟病不同時(shí)期、不同階段的治療上，均要貫徹扶正祛邪為先的原則，也就是將溫腎補(bǔ)陽(yáng)和活血祛瘀作為腎臟病變的重要治療手段。

3.2 辨證論治

3.2.1 益腎扶正是治療根本 腎病的病機(jī)關(guān)鍵是機(jī)體本身陰陽(yáng)失調(diào)導(dǎo)致腎臟功能失調(diào)，機(jī)體自身正氣虧虛是導(dǎo)致腎臟功能失調(diào)的內(nèi)因，六淫邪氣侵襲機(jī)體導(dǎo)致病變產(chǎn)生是重要的外界條件。因此，腎臟病的治療首先是益腎扶正。宏觀來(lái)看臟腑陰陽(yáng)協(xié)調(diào)，微觀來(lái)看細(xì)胞間正常作用，生理性細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)正常是健康的核心。

3.2.2 健運(yùn)中焦是關(guān)鍵因素 中焦脾胃功能是后天之本，氣血化生之源。因此，不論是預(yù)防病變產(chǎn)生還是促進(jìn)病變愈合，均需要機(jī)體臟腑氣血生化正常才能陰陽(yáng)平復(fù)而病愈。腎臟病變多為慢性，病變時(shí)間長(zhǎng)久，中醫(yī)理論認(rèn)為是人體腎臟陰陽(yáng)氣血虧虛的漸進(jìn)過(guò)程，此時(shí)注重健運(yùn)脾胃功能實(shí)為治療的關(guān)鍵。正如清·李中梓《病機(jī)沙篆》云:“夫人之虛，非氣即血，五臟六腑，莫能外焉。然血之源頭在乎腎……氣之源頭在乎脾……二臟安和則百脈受調(diào)，二臟虛傷則千疴競(jìng)起。”

3.2.3 和絡(luò)祛濁貫穿始終 了解腎臟基本結(jié)構(gòu)就能夠明晰腎臟功能是由不計(jì)其數(shù)的微小血管構(gòu)成的腎單位所組成，腎臟病變會(huì)損害血脈導(dǎo)致血運(yùn)不暢、絡(luò)脈失和。血脈閉阻就會(huì)影響腎臟的正常生理功能，臨床表現(xiàn)為功能下降，實(shí)質(zhì)是基本細(xì)胞信號(hào)不能正常傳遞，功能異常而致腎臟血管及血液有形成分異?；顒?dòng)。因此，改善血脈壅塞和血脈運(yùn)行異常、治療血脈不利是關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，實(shí)質(zhì)就是通過(guò)細(xì)胞間信號(hào)的正常傳導(dǎo)，恢復(fù)腎臟功能。

結(jié)合上述相關(guān)論述我們不難看出，對(duì)于慢性腎臟病的認(rèn)識(shí)和治療并不能脫離常規(guī)。實(shí)質(zhì)上，就是基于現(xiàn)代分子生物學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)之上，圍繞導(dǎo)致蛋白尿產(chǎn)生的腎小球?yàn)V過(guò)屏障的病變進(jìn)行深入探討。從我們前期的研究基礎(chǔ)［30，31］推測(cè)，導(dǎo)致慢性腎臟病病變產(chǎn)生及進(jìn)展的細(xì)胞信號(hào)途徑與整合素相關(guān)。中藥辨證治療具有干預(yù)細(xì)胞間信號(hào)傳遞途徑，從而保護(hù)腎小球?yàn)V過(guò)屏障減少蛋白尿的作用。研究顯示，中藥有調(diào)控細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑的雙向調(diào)節(jié)作用，而非單一的抑制或活化某一個(gè)信號(hào)通路，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療疾病從“調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)平衡”到“調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路動(dòng)態(tài)平衡”，從“疾病治療的整體觀”到“對(duì)多種不同細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑均有不同層次干預(yù)的整體觀”，既體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)辨證論治、整體觀念的治療特色，同時(shí)將研究引向深入，從細(xì)胞、蛋白及基因的角度認(rèn)識(shí)中醫(yī)藥的治療機(jī)制、作用靶點(diǎn)和療效。

［1］Kim YH，Goyal M，Kumit D，et al.Podocyte depletion and glomerulosclerosis have a direct relationship in the PAN-treated rat［J］.Kidney Int，2001，60(3):957-968.

［2］魏明剛.腎病微炎癥狀態(tài)的中醫(yī)理論探討［J］.中醫(yī)雜志，2011，52(10):813-815.

［3］Peysselon F，Xue B，Uversky VN，Ricard-Blum S.Intrinsic disorder of the extracellular matrix［J］.Mol Biosyst，2011，7(12):3353-3365.

［4］Huttenlocher A，Horwitz AR.Integrins in cell migration［J］.Cold Spring Harb Perspect Bio，2011，3(9):a005074.

［5］Jordan A， Kreidberg， Jordan M. Integrins in kidney development，function and disease［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2000，279(2):233-242.

［6］Xiong JP，Stehle T，Zhang R，et al.Crystal structure of the extracellular segment of integrin alpha Vbeta 3 in complex with an Arg-Gly-Asp ligand［J］.Science，2002，296(5565):151-155.

［7］Valdembri D，Sandri C，Santambrogio M，Serini G.Regulation of integrins by conformation and traffic:it takes two to tango［J］.Mol Biosyst，2011，7(9):2539-2546.

［8］Zhang A，Huang S，Progress in pathogenesis of proteinuria［J］.Int J Nephrol，2012，2012:314251.

［9］HynesRO. Integrins:bi-directional， allosteric， signaling machines［J］.Cell，2002，110(6):673-687.

［10］KorhonenM， LaitinenL， YlanneJ， etal. Integrim in developing，nomlal and malignant human kidney［J］.Kidney Int，1992，41(3):641-644.

［11］Stipp CS. Laminin-binding integrinsand theirtetraspanin partners as potential antimetastatic targets［J］.Expert Rev Mol Med，2010，12:e3.

［12］Dessapt C，Baradez MO，Hayward A，et al.Mechanical forces and TGFbeta1 reduce podocyte adhesion through alpha3beta1 integrin downregulation［J］.Nephrol Dial Transplant，2009，24(9):2645-2655.

［13］Chen CA，Hwang JC， Guh JY， et al.Reduced podocyte expression of alpha3beta1 integrins and podocyte depletion in patients with primary focal segmental glomerulosclerosis and chronic PAN-treated rats［J］.J Lab Clin Med，2006，147(2):74-82.

［14］Hong Qu，Yizeng Tu，Xiaohua Shi，et al.Kindlin-2 regulates podocyte adhesion and fibronectin matrix deposition through interactions with phosphoinositides and integrins［J］.Journal of Cell Science，2011，124，879-891.

［15］Adler S.Integrin receptors in the glomemlus:potential role in glomerular injury［J］.Am J Physiol，1992，262(5 Pt 2):697-704.

［16］Sachs N;Sonnenberg A.Cell-matrix adhesion of podocytes in physiology and disease［M］.Nat Rev Nephrol，2013.

［17］SchnaperHW. Integfin receptors， the cytoskeleton， and glomerular cell function［J］.Pediatr Nephrol，1996，10:523-528.

［18］Marshall SM.The podocyte:a potential therapeutic target in diabetic nephropathy［J］?Curr Pharm Des，2007，13(26):2713-2720.

［19］Kagami S，Urushihara M，Kondo S，et al.Effects of anti-alphal integrin subunit an tibody on anti-Thy-l glomerulonephritis［J］.Lab Invest，2002，82(9):1219-1227.

［20］Chen CA，Hwang JC，Guh JY，et al.Reduced podocyte expression of alpha3beta1 integrins and podocyte depletion in patients with primary focal segmental glomerulosclerosis and chronic PAN-treated rats［J］.J Lab Clin Med，2006，147:74-82.

［21］Stangou M，Alexopoulos E，Pantzaki A，et al.C5b-9 glomerular deposition and tubularalpha3beta1-integrin expression are implicated in the development of chronic lesions and predict renal function outcome in immunoglobulin A nephropathy［J］.Scand J Urol Nephrol，2008，42(4):373-380.

［22］Chen CA，Cheng YC，Hwang JC，et al.Cyclin D1 expression in podocytes:regulated by mitogens in collaboration with integrinextracellularmatrix interaction through extracellularsignalregulated kinase［J］.Exp Biol Med，2012，237(5):516-523.

［23］Chen CA，Hwang JC，Guh JY，et al.TGF-beta1 and integrin synergistically facilitate the differentiation of rat podocytes by increasing alpha-smooth muscle actin expression［J］.Transl Res，2006，148:134-141.

［24］Chen CA，Tsai JC，Su PW，et al.Signaling and regulatory mechanisms of integrin alpha3beta1 on the apoptosis of cultured rat podocytes［J］.J Lab Clin Med，2006，147:274-280.

［25］NicolaouN，MargadantC，Kevelam SH，etal.Gain of glycosylation in integrin alpha3 causes lung disease and nephrotic syndrome［J］.J Clin Invest，2012，122(12):4375-4387.

［26］Liu Y，Chattopadhyay N，Qin S，et al;Coordinate integrin and c-Met signaling regulate Wnt gene expression during epithelial morphogenesis［J］.Development，2009，136(5):843-853.

［27］Cook HT，Khan SB，AIlen A，et al.Treatment with an Antibody to VlA-1 Integrin Reduces Glomerular and Tubulointerstitial Scarring in a Rat Model of Crescentic Glomerulonephritis［J］.Am J Pathol，2002，161(4):1265-1272.

［28］Sachs N，Claessen N，Aten J，et al.Blood pressure influences end-stage renal disease of Cd151 knockout mice［J］.J Clin Invest，2012，122(1):348-358.

［29］Lin S，Li D，Jia J，et al.Spironolactone ameliorates podocytic adhesive capacity via restoring integrin alpha 3 expression in streptozotocin-induced diabetic rats［J］.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2010，11(3):149-157.

［30］Wei MG，Sun W，Xiong PH，et al.Antifibrotic effect of the Chinese herbs Modified Danggui Buxue Decoction on adriamycininduced nephropathy in rats［J］.Chin J Integr Med，2012，18(8):591-598.

［31］魏明剛，張玲，倪莉，等.加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)阿霉素腎病大鼠腎臟足細(xì)胞保護(hù)機(jī)制的研究［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32(8):1077-1082.