綜述　審校

1.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院腫瘤放療科，上海 200233 ；

2.上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院放射治療科，上海 201321

三陰性乳腺癌放射治療相關(guān)機制的研究進展

李冰馨1綜述傅深2審校

1.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院腫瘤放療科，上海 200233 ；

2.上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院放射治療科，上海 201321

［摘要］放射治療是乳腺癌局部治療的主要手段之一。三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)作為乳腺癌分子亞型的一個分型，其分子及生物學行為具有多方面特殊性，并存在多個分子靶點的異常，這些異常分子靶點可通過不同機制影響腫瘤對電離輻射的反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)三陰性乳腺癌的放療敏感性?，F(xiàn)就TNBC的放射治療及其放療敏感性相關(guān)分子靶點的研究新進展予以綜述。

［關(guān)鍵詞］三陰性乳腺癌；放射治療；放療敏感性；分子靶點

乳腺癌是一種生物學行為以及對治療的反應(yīng)和預(yù)后具有高度異質(zhì)性的腫瘤，隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展，對乳腺癌的分類已從傳統(tǒng)的形態(tài)學分類轉(zhuǎn)向分子分型。不同分子分型的乳腺癌其治療方案以及預(yù)后均有較大差異，因此乳腺癌分子分型對于判斷預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療具有重要意義［1］。三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor，HER-2)均為陰性的乳腺癌，是具有特殊的分子及生物學特征的乳腺癌亞型，往往具有發(fā)病年齡輕、惡性生物學行為高、易于轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點，約占乳腺癌患者總數(shù)的10%～20%［2］。盡管目前乳腺癌的總生存率有所提高，但仍有30%～40%的TNBC患者出現(xiàn)難以控制的局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。放射治療作為腫瘤綜合治療主要手段之一，能夠有效改善局部控制率，且減少局部未控而導(dǎo)致的遠處轉(zhuǎn)移［3］，但TNBC存在固有的和(或)獲得性的放療阻抗，是導(dǎo)致放射治療失敗的重要原因。目前研究表明，許多細胞分子靶點與TNBC放射阻抗相關(guān)，通過闡明這些分子靶點介導(dǎo)放療阻抗的機制，可為臨床放射治療找到新的放療增敏靶點。

1　乳腺癌的分型

根據(jù)基因表達譜的差異，乳腺癌的分子分型主要分為4類：腔面A型、腔面B型、HER-2過表達型和基底樣型(basal-like breast cancer，BLBC),其中BLBC亞型多表現(xiàn)為ER、PR、HER-2陰性。由于基因表達譜分析技術(shù)對樣本要求高、檢測費用昂貴，在臨床難以廣泛推廣應(yīng)用，故在臨床工作中多采用免疫組化的方法對乳腺癌進行分型。2011年，St.Gallen乳腺癌共識［4］對免疫組化方法和各分子亞型進行的大致對應(yīng)：腔面A型［ER和(或)PR(+)、HER-2(-)、Ki-67低表達(＜14%)］、腔面B型［分為HER-2(+)和HER-2(-)。HER-2(-)：ER和(或)PR(+)、HER-2(-)、Ki-67高表達(≥14%)；HER-2(+)：ER和(或)PR(+)、HER-2(+)、Ki-67任何水平］、HER-2過表達型［ER(-)、PR(-)、HER-2(+)］和三陰性型［ER(-)、PR(-)、HER-2(-)］。

2　TNBC的分子及生物學特征

T N B C 是 根 據(jù) 免 疫 組 化 (i m m u n o histochemistry，IHC)分析，ER、PR和HER-2表達均為陰性的乳腺癌，其與BLBC在組織形態(tài)、免疫表型、臨床表現(xiàn)方面有許多相似之處，但兩者并不等同：BLBC是根據(jù)基因芯片分析技術(shù)，由腫瘤標志物以及分子特征完全一致的同質(zhì)性腫瘤組成；而TNBC的基因表達譜并不相同，不單一屬于任何一類分子亞型，是一類異質(zhì)性腫瘤。兩者存在約80%的重疊，約77%BLBC的免疫組化結(jié)果表現(xiàn)為三陰性，而6%～29%BLBC表現(xiàn)為非三陰性，包括ER/PR或HER-2陽性［4-7］。因此，TNBC與BLBC并不完全相同，但由于臨床分析往往沒有足夠的基因芯片數(shù)據(jù)，從而通過免疫組化資料將研究集中于TNBC。

TNBC多見于伴有BRCA基因突變的年輕女性患者［8］，具有許多獨特的生物學行為特征。其侵襲性強、局部復(fù)發(fā)早、遠處轉(zhuǎn)移進展快，且由于其分子特征的限制，缺少相關(guān)的內(nèi)分泌和靶向治療靶點，并存在許多可影響放射治療敏感性的異常分子靶點，導(dǎo)致其治療手段有限、預(yù)后較差，故此對這一亞型的研究具有重要的臨床意義。

3　TNBC放射治療的臨床現(xiàn)狀

3.1放射治療在TNBC臨床控制中的作用

TNBC具有特殊的生物學行為，侵襲性強，局部復(fù)發(fā)早，且缺乏內(nèi)分泌及靶向治療靶點，目前主要以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療以及聯(lián)合放射治療為主。與其他類型的乳腺癌相比，雖然TNBC對化療的反應(yīng)更好，但其預(yù)后仍然不佳［9］。放射治療是TNBC綜合治療的重要手段之一，能提高TNBC局控率。加拿大學者Abdulkarim等［10］在JCO上發(fā)表了關(guān)于TNBC局部治療手段選擇的隊列研究，768例早期TNBC患者納入分析，平均隨訪7.2年，結(jié)果顯示，保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療、不行輔助放療的改良根治術(shù)和行輔助放療的改良根治術(shù)患者的5年無復(fù)發(fā)生存率分別為94%、85%和87%，術(shù)后聯(lián)合放射治療能最大程度地降低TNBC局部復(fù)發(fā)的風險，強調(diào)了放射治療在TNBC局控中的地位。但與其他類型乳腺癌相比，聯(lián)合放射治療在TNBC中是否有更高的局控率，目前尚存在爭議，目前ASCO的最新教材將TNBC作為乳腺癌的一個亞型，其局部治療手段也并無特殊推薦。

在遠處轉(zhuǎn)移方面，與其他類型的乳腺癌相比，TNBC遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生早且轉(zhuǎn)移率高，無病生存率(disease-free survival，DFS)和總生存率(overall survival，OS)較低，預(yù)后較差［11-12］。Dent等［8］的研究顯示，與非三陰性乳腺癌(non-TNBC)相比，TNBC的遠處轉(zhuǎn)移率明顯升高(33.9% vs 22.4%)，且復(fù)發(fā)多發(fā)生在治療后1～3年內(nèi)。Haffty等［13］對482例行保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療的乳腺癌患者(包括117例TNBC)進行了隨訪，中位隨訪7.9年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TNBC的5年無遠處轉(zhuǎn)移生存率(distance metastasis-free rate)與其他類型乳腺癌相比明顯降低(67% vs 82%)。雖然術(shù)后聯(lián)合放射治療能夠有效改善TNBC的局控率，減少包括遠處轉(zhuǎn)移在內(nèi)的所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件，局控的優(yōu)勢可以一定比例轉(zhuǎn)化為生存獲益，但聯(lián)合放射治療對TNBC遠處轉(zhuǎn)移以及特異的生存率方面的控制作用尚不明確。

3.2TNBC存在放射阻抗性

雖然聯(lián)合放射治療能夠改善TNBC的局部控制，但仍有一部分TNBC患者對放射治療存在抵抗性，在接受手術(shù)聯(lián)合放射治療后發(fā)生局部復(fù)發(fā)，是導(dǎo)致TNBC放射治療效果不佳的重要原因。Kyndi等［14］對1 000例不同分子表型乳腺癌的研究分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后聯(lián)合放射治療能夠降低乳腺癌的局部復(fù)發(fā)率，但其中TNBC的局部復(fù)發(fā)率高于他分子表型的乳腺癌，提示TNBC可能對放射治療存在阻抗。近期研究發(fā)現(xiàn)TNBC存在多種固有的和(或)放射獲得性的分子靶點和細胞信號通路異常，其中許多異常分子靶點證明與TNBC的放療抵抗有關(guān)。發(fā)表于Nature的一項研究表明，TNBC中多種基因靶點的缺失或過表達最終都會激活PI3K/AKt通路，從而通過這一機制調(diào)節(jié)TNBC的放療阻抗［15］。

4　TNBC放射阻抗相關(guān)分子機制的研究

4.1細胞生長相關(guān)分子靶點

4.1.1 表皮生長因子

超過60%的TNBC患者存在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的 過 表 達 ， E G F R 過 度 表 達 是 T N B C 特 征之一［16］。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑與腫瘤細胞放射敏感性密切相關(guān)，電離輻射可激活EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生放療敏感性。Li等［17］用EGFR和PI3K抑制劑處理TNBC細胞系MDA-MB-468細胞，流式細胞儀檢測放療敏感的細胞周期G0/G1比例明顯上升，克隆形成實驗證明細胞放療敏感性增加(SP2=2.698)，蛋白質(zhì)印跡法(Western blot)結(jié)果表明，EGFR下游磷酸化AKt下調(diào)，證明TNBC細胞中EGFR可通過PI3K途徑調(diào)節(jié)腫瘤細胞對放療的敏感性。Corkery等［18］也報道下調(diào)EGFR可下調(diào)下游PI3K/AKt和Ras/MAPK路徑。Akimoto等［19］對接種不同腫瘤細胞的動物模型進行放射治療，并對接種的9種腫瘤細胞(包括乳腺癌、鱗癌、肝癌、腺鱗癌等)進行EGFR表達分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞EGFR表達水平與腫瘤體積呈正相關(guān)，EGFR高表達的腫瘤存在放療阻抗。然而臨床研究顯示，單一EGFR靶向治療在TNBC中的治療效果十分有限，聯(lián)合其他治療有助于提高治療效果［20］。4.1.2 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)

幾乎所有的實體腫瘤均表達VEGF。VEGF與血管內(nèi)皮細胞表面的血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)結(jié)合，刺激內(nèi)皮細胞的增殖、遷移，增加腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。目前許多研究表明，放射治療能促進VEGF的分泌和釋放，通過VEGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)腫瘤細胞的放療阻抗。Linderholm等［21］對679例乳腺癌患者(包括87例TNBC)進行了免疫組化和臨床生存率分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNBC患者VEGF表達量明顯高于non-TNBC患者(8.2 pg/lg DNA vs 2.7 pg/lg DNA)，且TNBC患者的無復(fù)發(fā)生存率、乳腺癌相關(guān)生存率和OS明顯低于non-TNBC患者，證明TNBC患者VEGF的表達量高于其他類型乳腺癌，可能是其放療阻抗及預(yù)后不良的原因之一。因此，VEGF有望成為TNBC放射治療增敏新靶點。

4.2細胞外基質(zhì)相關(guān)分子靶點

4.2.1 細胞黏附分子

整合素αVβ3是細胞黏附分子家族的重要成員之一，在包括TNBC在內(nèi)的多種腫瘤細胞和腫瘤新生血管內(nèi)皮細胞表面高表達，而在正常器官和血管內(nèi)皮中不表達或低表達［22］。αVβ3通過與其細胞外基質(zhì)配體結(jié)合作用于細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而影響細胞的黏附、增殖、凋亡等生物學行為。最近研究表明，電離輻射可誘導(dǎo)腫瘤細胞αVβ3的表達增加，αVβ3激活后上調(diào)PI3K/ Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與腫瘤細胞固有的和(或)獲得性的放射阻抗相關(guān)［23-24］。另外，Hall等［25］發(fā)現(xiàn)，αVβ3的配體L1Ig6在缺乏外源性VEGF時可使VEGFR-2磷酸化，從而激活VEGF信號調(diào)節(jié)通路，說明αVβ3對VEGF介導(dǎo)的腫瘤放療阻抗存在協(xié)同作用。TNBC細胞同時存在αVβ3和VEGF的過表達，兩者之間的多信號通路的協(xié)同調(diào)節(jié)可能為TNBC放療阻抗的原因之一。Xu等［23］利用αVβ3的小分子抑制劑RGD下調(diào)黑色素瘤細胞固有的和(或)放療誘導(dǎo)的αVβ3高表達狀態(tài)，給予4 Gy 6 MV X線照射，流式細胞儀檢測凋亡細胞明顯增加，克隆形成實驗證明細胞放射敏感性增加(SF2=1.35)，說明αVβ3是放療增敏的有效靶點之一。雖然乳腺癌細胞中普遍存在αVβ3的過表達，但目前以αVβ3作為放療增敏靶點作用于TNBC治療尚無臨床報道。

4.2.2 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)

MMP是降解細胞外基質(zhì)最重要的蛋白水解酶之一，能夠特異性的與細胞外各種基質(zhì)結(jié)合，通過降解細胞外基質(zhì)在腫瘤黏附轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，MMP不僅與腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移能力相關(guān)，還在放射誘導(dǎo)的放療阻抗中發(fā)揮重要作用。Paquette等［26］的體外細胞研究發(fā)現(xiàn)，電離輻射可以誘導(dǎo)人TNBC細胞系MDA-MB-231細胞MMP-2的表達上調(diào)，并下調(diào)組織金屬蛋白酶抑制因子TIMP-2的表達，從而增強細胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，并介導(dǎo)TNBC細胞的放療阻抗。Zhao等［27］的研究發(fā)現(xiàn)，TNBC患者MMP-9的表達量與患者無進展生存期和OS相關(guān)，高表達MMP-9的患者預(yù)后較差。Zhang等［28］用MMP抑制劑EGCG聯(lián)合放射治療TNBC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對于單純放射治療患者，EGCG可降低患者MMP的表達，提高生存率；體外細胞實驗也證明，EGCG可降低TNBC細胞株MDA-MB-231中MMP的表達量，提高放療介導(dǎo)的細胞凋亡率，提高TNBC細胞的放療敏感性。

4.3細胞侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)分子靶點

4.3.1 趨化因子受體(chemokine receptor，CXCR)

C X C R 4 與 其 配 體 基 質(zhì) 細 胞 衍 生 因 子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)所構(gòu)成的SDF-1/CXCR4生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在多種腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中都發(fā)揮重要作用，且與腫瘤細胞的放射敏感性密切相關(guān)。CXCR4在TNBC中呈高表達，且與其預(yù)后不佳有關(guān)。Correa等［29］的研究發(fā)現(xiàn)，放射誘導(dǎo)腫瘤細胞CXCR4基因表達水平升高，高水平的CXCR4可激活其下游的PI3K/ Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而介導(dǎo)放療抵抗。另一項研究顯示，腫瘤乏氧微環(huán)境可介導(dǎo)SDF-1水平升高，并通過與CXCR4相結(jié)合產(chǎn)生放療阻抗效應(yīng)，而聯(lián)合應(yīng)用CXCR4抑制藥物AMD3100(普樂沙福)可增加放療敏感性［30］。Chu等［31］分析了151例乳腺癌患者的CXCR4表達情況，發(fā)現(xiàn)其中TNBC患者的CXCR4的表達率明顯高于non-TNBC患者，且CXCR4高表達者局部復(fù)發(fā)率和死亡率均高于低表達者。另外，Rahimi等［32］的研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子EGFR是CXCR4基因的下游基因表達產(chǎn)物，兩者存在信號通路的交叉，EGFR過表達可通過P13K-Akt、MAPK等途徑在轉(zhuǎn)錄及翻譯水平上提高CXCR4的表達。兩者之間的協(xié)同作用可能為TNBC放化療抵抗的機制之一。

4.3.2 環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)

COX又稱前列腺素內(nèi)過氧化合物合成酶，屬誘導(dǎo)型限速酶。COX-2在TNBC中高表達，表現(xiàn)為廣泛的促炎及促腫瘤活性，選擇性COX-2抑制劑可通過直接作用于腫瘤細胞和間接影響腫瘤血管生成來達到放療增敏的目的。Raju等［33］發(fā)現(xiàn)用選擇性COX-2抑制劑sc-236加單次照射可消除細胞存活曲線上的肩區(qū)，說明聯(lián)合選擇性COX-2抑制劑sc-236可以降低放射損傷的修復(fù)，且發(fā)現(xiàn)這種效應(yīng)呈劑量依賴性；而用分次照射(3 Gy/次)重復(fù)實驗也同樣明確了sc-236有阻礙亞致死性損傷修復(fù)從而增加放療敏感性的作用。Petersen等［34］在試驗中發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制劑是通過調(diào)節(jié)細胞周期素和細胞周期素依賴性激酶而使細胞停留在放療敏感的G2/M期。牛國梁等［35］用COX-2抑制劑作用于人TNBC細胞株MDA-MB-231細胞，Western blot實驗證實COX-2的表達量被抑制，克隆形成實驗證實COX-2抑制劑對MDA-MB-231細胞有明顯的放射增敏作用，且成劑量依賴性。

5　展望

隨著保乳手術(shù)的廣泛開展，放射治療作為腫瘤綜合治療的重要手段在TNBC治療中地位日益凸顯。尋找新的放射治療增敏靶點，克服TNBC固有的和(或)放射誘導(dǎo)的放射阻抗，提高放射治療的局部和全身療效，具有重要的臨床意義。TNBC細胞具有多靶點、多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑異常的特征，而這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路往往存在相互調(diào)節(jié)構(gòu)成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，共同介導(dǎo)TNBC的放療阻抗，闡明這些分子靶點及其介導(dǎo)的信號通路引起放療阻抗的機制，有助于找到新的放療增敏靶點，為提高臨床放射治療療效提供理論依據(jù)。目前放療增敏靶點的研究往往局限于單路徑或單靶點，未來可從多靶點聯(lián)合角度進行放療增敏研究，為臨床TNBC的放療增敏治療提供理論基礎(chǔ)。

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DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2014.11.012

中圖分類號：R737.9

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639(2014)11-0865-06

收稿日期：（2014-06-14 修回日期：2014-09-23）

通信作者：傅深E-mail:shen_fu@hotmail.com

The related mechanism of radiotherapy in triple-negative breast cancer

LI Bing-xin1, FU Shen2(1. Department of Radiation Oncology, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 200032, China; 2. Department of Radiation Oncology, Shanghai Proton and Heavy Ion Center, Shanghai 201321, China)

Correspondence to: FU Shen E-mail: shen_fu@hotmail.com

［Abstract］Radiotherapy is one of the main means of local treatment of breast cancer. Triple negative breast cancer (TNBC) as a molecular subtypes of breast cancer, its biological behavior is special and existing multiple molecular targets, these molecular targets in fl uence the response of ionization radiation through different mechanisms and regulate radiotherapy sensitivity of TNBC This article reviewed the recent advances in radiotherapy and radiosensitivity related molecular targets of TNBC.

［Key words］Triple-negative breast cancer; Radiotherapy; Radiosensitivity; Biomarker