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天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300100

外周血IGF-Ⅰ水平檢測在卵巢癌診斷和療效監(jiān)測中的作用

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天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300100

［關(guān)鍵詞］胰島素樣生長因子；卵巢癌；臨床分期；化療

卵巢癌發(fā)病機(jī)制尚不清楚，相關(guān)的發(fā)病機(jī)制假說有持續(xù)排卵假說、炎性反應(yīng)假說、間質(zhì)假說、促性腺激素假說、雄激素/孕激素假說等，但無一能闡明卵巢癌的所有問題，目前卵巢癌的死亡率仍然居?jì)D科惡性腫瘤之首。病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)外周血中胰島素樣生長因子-Ⅰ(insulinlike growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ)水平與卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，對于年齡＜55歲的患者，外周血中IGF-Ⅰ水平越高，卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就越大［1］。對于卵巢癌患者，外周血IGF-Ⅰ水平在病情的進(jìn)展過程中發(fā)生著怎樣的變化，這種變化在卵巢癌患者的疾病診斷和治療效果監(jiān)測中發(fā)揮著什么樣的作用有待深入研究。本研究通過檢測54例卵巢癌患者手術(shù)前后及化療不同階段外周血中IGF-Ⅰ水平，旨在探討IGF-Ⅰ在卵巢癌患者診斷和療效監(jiān)測中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料和方法

1.1研究對象

血液標(biāo)本取自天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院2009年3月—2012年3月間住院手術(shù)卵巢癌患者、卵巢良性腫瘤患者以及健康查體的健康婦女，以卵巢癌組為研究對象，良性腫瘤組和健康婦女組作為對照組。良、惡性腫瘤組手術(shù)切除的標(biāo)本均經(jīng)過天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院病理科病理證實(shí)。

卵巢癌組：患者54例，年齡18歲～70歲，平均56.3歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為19.5。據(jù)FIGO分期，I～Ⅱ期28例，Ⅲ～Ⅳ期26例。術(shù)前和術(shù)后各采血1次，化療第1個(gè)療程后采血1次，化療第2個(gè)療程后采血1次。整個(gè)化療取血過程中，患者均未出現(xiàn)癌細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移征象。

卵巢良性腫瘤組：患者20例，年齡20歲～68歲，平均47.6歲，BMI為21.3。健康婦女組：本組22例，年齡20歲～67歲，平均51.6歲，BMI為22.5。健康查體均未見異常。所有對象均無吸煙、飲酒等嗜好。

1.2標(biāo)本采集及處理

所有研究對象均在清晨空腹時(shí)采集肘靜脈血3 mL，4 000 r/min速離心5 min分離血清，放置-80 ℃冰箱內(nèi)凍存待檢。

1.3血清學(xué)檢測

采用ELISA法檢測血清樣本中的IGF-1水平，試劑盒來自DRG公司的IGF-Ⅰ 600 ELISA試劑盒，批號：18k091。具體方法嚴(yán)格按照試劑盒說明書。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1卵巢癌患者、卵巢良性腫瘤患者和健康婦女外周血IGF-Ⅰ水平

卵巢癌組外周血中IGF-Ⅰ水平低于正常對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。卵巢癌組外周血中IGF-Ⅰ水平低于卵巢良性疾病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。晚期卵巢癌患者組外周血IGF-Ⅰ水平低于早期患者組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。卵巢良性疾病組與正常對照組比較，卵巢良性疾病組外周血IGF-Ⅰ水平高于正常對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

2.2卵巢癌患者在治療過程中外周血IGF-Ⅰ水平的變化情況

早期卵巢癌患者組術(shù)后外周血IGF-Ⅰ水平高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，化療前后IGF-Ⅰ水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。晚期卵巢癌患者術(shù)后外周血IGF-Ⅰ水平高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，化療后IGF-Ⅰ水平高于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表2，圖1)。

表 1　卵巢癌患者與卵巢良性腫瘤患者及健康婦女外周血IGF-Ⅰ水平Tab. 1 Serum IGF-Ⅰ level for patients by disorders (ng/mL)

表 2　卵巢癌患者治療過程中血清IGF-Ⅰ水平Tab. 2 Serum IGF-1 levels for ovarian cancers during the therapy (ng/mL)

圖1　卵巢癌患者治療過程中血清IGF-Ⅰ水平Fig. 1 Serum IGF-Ⅰ level for ovarian cancer patients during the therapy (ng/mL)

3 討 論

近年來在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展及其轉(zhuǎn)化過程中，胰島素樣生長因子家族(insulin-like growth factors，IGFs)日益受到重視，已經(jīng)證明IGFs在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用［2］。IGF-Ⅰ是IGFs家族成員之一，是12號染色體編碼的含有70個(gè)氨基酸的單鏈多肽，相對分子質(zhì)量為7 649×103。IGF-Ⅰ是一種在正常和腫瘤細(xì)胞中都具有強(qiáng)的有絲分裂效應(yīng)的多肽類生長因子，不僅可以刺激細(xì)胞增殖，還能夠抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞生長［3］。IGF-Ⅰ的活性是通過與胰島素生長因子-Ⅰ受體(IGF-ⅠR)結(jié)合啟動PI3K/Akt信號途徑和MAPK信號途徑來實(shí)現(xiàn)的［4］。

本研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌組患者外周血中IGF-Ⅰ水平低于卵巢良性疾病組和健康婦女對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此研究結(jié)果與Serin等［5］研究結(jié)果基本一致。外周血中IGF-Ⅰ水平受年齡、營養(yǎng)狀態(tài)和所患疾病的影響，本研究中，各組患者在年齡和BMI兩個(gè)指標(biāo)中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此卵巢癌患者外周血中IGF-Ⅰ水平降低可能是卵巢癌自身所特有的發(fā)病機(jī)制所致，外周血中IGF-Ⅰ水平的測定在鑒別卵巢良惡性腫瘤中有一定的作用。國內(nèi)外諸多研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中IGF-Ⅰ高表達(dá)，并以內(nèi)分泌和自(旁)分泌的方式在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起主要作用。按照一般規(guī)律，癌細(xì)胞在通過自分泌和旁分泌方式實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能的同時(shí)，也引起血清中IGF-Ⅰ水平的增高。但在我們的研究和其他一些研究中，都出現(xiàn)了血循環(huán)中IGF-Ⅰ水平降低的現(xiàn)象。至于組織中IGF-Ⅰ高表達(dá)而外周循環(huán)中IGF-Ⅰ低表達(dá)，其原因可能是多方面的，需要進(jìn)一步的研究。目前與此相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，外周血中約80%以上IGF-Ⅰ是通過與IGFBP結(jié)合來運(yùn)輸?shù)?，其中IGFBP-3是IGF-Ⅰ的主要載體蛋白，IGFBP-3能夠減少組織中IGF-Ⅰ的水平，降低IGF-Ⅰ的生物學(xué)活性，對癌細(xì)胞生長有抑制作用，而且是非IGF-Ⅰ依賴性的，相對于卵巢良性腫瘤和健康對照組，卵巢癌患者腫瘤組織和外周血中IGFBP-3水平降低［6-8］。由此推斷，卵巢癌患者外周血中IGF-Ⅰ水平的降低可能是由于IGFBP-3水平降低，IGFBP與IGF-Ⅰ在組織和外周血中表達(dá)差異的關(guān)系，值得我們進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，卵巢良性疾病組外周血中IGF-Ⅰ水平高于健康婦女對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合Lukanova等［1］對卵巢癌發(fā)病的病因?qū)W研究結(jié)果，即對于年齡＜55歲的患者，其血液中IGF-Ⅰ水平與卵巢癌發(fā)生的危險(xiǎn)性呈正相關(guān)，對于臨床上外周血中IGF-Ⅰ水平顯著高于健康婦女者，長期進(jìn)行卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)性檢測，可能會提高卵巢癌的早期診斷率。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，晚期卵巢癌患者組IGF-Ⅰ水平低于早期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示卵巢癌患者外周血中IGF-Ⅰ水平越低，其臨床分期可能越差，卵巢癌患者外周血中IGF-Ⅰ水平與卵巢癌臨床分期有關(guān)。卵巢癌患者的臨床分期越差，腫瘤所導(dǎo)致的惡病質(zhì)狀態(tài)越明顯，可能是外周血中IGF-Ⅰ水平降低的原因。查閱國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)外周血中IGF-Ⅰ水平與卵巢癌臨床分期的關(guān)系相關(guān)研究報(bào)道，國外研究多集中在卵巢癌腫瘤組織中IGF-Ⅰ的表達(dá)情況與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系上。Brokaw等［9］研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌腫瘤組織中游離IGF-Ⅰ的mRNA和蛋白表達(dá)與卵巢癌的病情進(jìn)展相關(guān)，表達(dá)越高，病情進(jìn)展越快。Spentzos等［10］對64例上皮性卵巢癌患者進(jìn)行微點(diǎn)陣分析發(fā)現(xiàn)，IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR和IGF受體的幾個(gè)下游基因過度表達(dá)預(yù)示患者預(yù)后不良。King等［11］對卵巢交界性腫瘤、低級別漿腺癌和高級別漿腺癌研究發(fā)現(xiàn)，高級別漿腺癌IGF-ⅠmRNA和蛋白表達(dá)高于交界性腫瘤和高級別漿腺癌。綜上，IGF-Ⅰ在外周血中的水平變化和組織中的表達(dá)情況都與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，深入研究IGF-Ⅰ在外周血中的變化情況，有助于我們及時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢癌的病情進(jìn)展，深入研究IGF-Ⅰ在卵巢腫瘤組織的表達(dá)情況，有助于我們進(jìn)一步研究卵巢癌的發(fā)病機(jī)制。

目前卵巢癌的主要治療手段為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后輔以多療程聯(lián)合化療。本課題追蹤監(jiān)測了28例早期卵巢癌和26例晚期卵巢癌在治療過程中外周血IGF-Ⅰ水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期卵巢癌患者術(shù)后外周血IGF-Ⅰ水平高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，化療前后外周血IGF-Ⅰ水平較術(shù)后沒有明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。晚期卵巢患者術(shù)后外周血IGF-Ⅰ水平高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，化療后，外周血IGF-Ⅰ水平高于術(shù)后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究結(jié)果提示，卵巢癌患者外周血IGF-Ⅰ水平在術(shù)后明顯升高，早期卵巢癌患者外周血IGF-Ⅰ水平在化療前后無明顯變化，晚期卵巢癌患者外周血IGF-Ⅰ水平在化療第1個(gè)療程后有明顯的升高。因此我們認(rèn)為外周血IGF-Ⅰ水平的檢測對于評估手術(shù)和化療的效果有一定的作用。

綜上，外周血中IGF-Ⅰ水平的測定對卵巢癌的臨床分期和療效監(jiān)測有一定的作用，本研究不僅對卵巢癌腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用有意義，同時(shí)也有助于卵巢癌的基礎(chǔ)研究。不足之處在于，本課題僅監(jiān)測了卵巢癌患者外周血中IGF-Ⅰ水平在術(shù)前、術(shù)后和兩個(gè)療程化療中的變化，持續(xù)追蹤觀察卵巢癌患者外周血中IGF-Ⅰ水平在以后化療過程中的變化，將會更加全面的評價(jià)IGF-Ⅰ在卵巢癌療效監(jiān)測中的作用，還會有助于研究外周血中IGF-Ⅰ水平測定在卵巢癌復(fù)發(fā)診斷中的作用，此外，IGFs家族的其他成員也參與了卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展。我們將在以后的研究中，進(jìn)一步深入研究IGF-Ⅰ和IGFs家族中的其他成員在卵巢癌診斷和治療中的作用，尋求特異性和敏感性更好的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物。

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第一屆朝陽國際醫(yī)學(xué)大會將于北京召開

第一屆“朝陽國際醫(yī)學(xué)大會”將于2014年12月20～21日在北京隆重召開。本次會議由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院、北美中華醫(yī)學(xué)會主辦，首都醫(yī)科大學(xué)、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部、北京市醫(yī)院管理局聯(lián)合主辦，主題為“加強(qiáng)合作，推動創(chuàng)新，促進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展”。大會將以科學(xué)合理、靈活多樣的形式全方位地展現(xiàn)中美醫(yī)學(xué)研究的最新成果和未來全球醫(yī)學(xué)發(fā)展面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，可謂是一次融國際、地區(qū)和國內(nèi)學(xué)術(shù)活動于一體的醫(yī)學(xué)盛宴。屆時(shí)，美國二十余位呼吸、心血管、神經(jīng)、急診與危重癥、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、泌尿系統(tǒng)疾病及新藥開發(fā)、腫瘤和免疫等領(lǐng)域的頂級專家以及國內(nèi)數(shù)位頗具影響力的工程院院士將親臨論壇，為全體參會者做精彩紛呈的報(bào)告和演講。我們還將精心組織六個(gè)緊貼臨床、緊扣熱點(diǎn)、緊跟國際的專題分論壇，邀請北京朝陽醫(yī)院知名醫(yī)學(xué)專家以及美國同道對所在領(lǐng)域的重點(diǎn)和難點(diǎn)問題進(jìn)行深入探討，并同與會者進(jìn)行面對面的交流。

報(bào)到時(shí)間：2014年12月19日

會議時(shí)間：2014年12月20-21日

會議地點(diǎn)：北京國際會議中心（北京市朝陽區(qū)北辰東路8號）

注冊費(fèi)用：人民幣 1000 元/人（含會議資料、會議期間的午餐及茶歇）

組委會聯(lián)系方式

聯(lián)系人：鐘老師 在線注冊：www.cicm-bj.org

電 話：010-5710 8106 短信報(bào)名：188 1024 2122

傳 真：010-6591 9906 E-mail：cicm2014@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2014.11.014

中圖分類號：R737.31

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1007-3639(2014)11-0874-04

收稿日期：（2013-08-15 修回日期：2014-07-20）

通信作者：張?jiān)孪鉋-mail:zhangyx8986@163.com