陳紀林，高立建

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療研究進展

陳紀林，高立建

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）已經(jīng)成為標準治療，無論是置入裸金屬支架（BMS）還是藥物洗脫支架（DES），DAPT已證實可減少支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死（MI）和死亡風險。雖然當前指南推薦置入BMS后應用DAPT至少1個月，置入DES后應用DAPT至少12個月，但隨著新型抗血小板藥物的出現(xiàn)和臨床試驗結(jié)果的公布，不同DES的雙聯(lián)抗血小板藥物時限仍存爭議，本文旨在探討PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物在不同類型支架及病變置入支架后抗血小板時限、新型抗血小板藥物的應用以及氯吡格雷抵抗患者的抗血小板藥物選擇，以期對臨床實踐給予指導。

抗血小板治療；裸金屬支架；藥物洗脫支架；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

1 冠狀動脈介入治療術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物治療時限

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention， PCI）后雙聯(lián)抗血小板治療（dual anti-platelet therapy， DAPT）已被證實可降低缺血性心血管事件[如心肌梗死（MI）、死亡或腦卒中]，尤其是新一代藥物洗脫支架（DES）的廣泛使用，支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率得到明顯改善。但幾項研究表明裸金屬支架（BMS）置入后1個月時大部分內(nèi)皮化，3～6個月完全內(nèi)皮化，而DES術(shù)后6～12個月部分內(nèi)皮化，尤其第一代DES置入后甚至有5年仍未能內(nèi)皮化。因此，目前指南推薦DES置入后至少給予6～12個月[歐洲心臟病學會（ESC）]或12個月[美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）]的DAPT，若置入BMS則至少服用1個月DAPT，對于急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者，無論置入BMS或DES，DAPT藥物治療推薦持續(xù)12個月。但無選擇性延長DAPT時間也增加出血風險，后者又會使死亡率增加2～4倍，而且會影響非心臟外科手術(shù)。因此，PCI術(shù)后決定DAPT使用時間需平衡獲益與出血風險。

DES-LATE試驗（包括REAL-LATE和ZEST-LATE）入選2 701例患者，所有患者在隨機分組前已進行DAPT至少12個月，一組繼續(xù)DAPT 2年，而另一組則單用阿司匹林2年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在單終點事件的發(fā)生方面并無顯著差別，但DAPT組2年時MI、腦卒中和全因死亡率的聯(lián)合終點有升高趨勢（1.2% vs 1.8%，P=0.051），而1年隨訪時兩組相似（1.1% vs 1.1%），心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）出血事件也無差別（0.2%vs 0.1%，P=0.35）。研究者認為，DES置入術(shù)12個月后繼續(xù)DAPT與單用阿司匹林在降低心原性死亡或心血管事件方面沒有更大的獲益。DES-LATE延長研究入選 5 054 例患者，主要終點事件（心原性死亡、MI和腦卒中）兩組相似 （2.4% vs 2.6 %，P=0.75），主要出血風險也相同（1.1% vs 1.4%，P=0.20） 。在隨訪結(jié)束時（平均42個月），單用阿司匹林組比DAPT的TIMI嚴重出血發(fā)生率更低。PRODIGY研究入選2 013例患者，比較了支架置入術(shù)后DAPT 6個月和24個月對預后的影響。患者隨機接受依維莫司洗脫支架（EES）、紫杉醇洗脫支架（PES）、佐他莫司洗脫支架（ZES）或BMS，30天時，進一步隨機分配至6個月或24個月DAPT。2年主要終點事件（全因死亡、MI或腦卒中的復合事件）兩組分別為10.0%與10.1%（P=0.91），6個月 與24個月DAPT比較，大出血風險從1.8%到3.7%，小出血從1.7%到5.1%。因此，支架置入術(shù)后長于1年的DAPT并不降低心血管不良事件的發(fā)生，反而可能增加出血風險。EXCELLENT研究入選1 443例置入第一代或第二代DES（Xience/Promus）患者，隨機入選6 個月和12個月DAPT，兩組主要終點靶血管失敗率相似（4.8%比4.3 %），死亡與MI兩組相似（2.4%比1.9%，P=0.58），支架內(nèi)血栓形成率沒有統(tǒng)計學意義 （0.9%比0.1%，P=0.10）。糖尿病亞組分析，6個月DAPT組靶血管失敗率高于12個月組。因此，對于冠心病合并糖尿病、臨床表現(xiàn)不穩(wěn)定或冠脈病變復雜的患者， 1年或以上DAPT治療可能是更佳選擇。 RESET研究入選2 117位患者，比較了佐他莫司洗脫支架和其他類型支架置入后分別予3 個月和12個月DAPT。12個月隨訪發(fā)現(xiàn)兩組的主要終點事件與支架內(nèi)血栓形成差異無統(tǒng)計學意義。OPTIMIZE研究入選3 119例接受第二代依維莫司洗脫支架的穩(wěn)定性冠心病或低風險ACS患者被隨機分配到3個月或12個月DAPT，1年時，3個月和12個月 DAPT在主要終點（全因死亡、MI、腦卒中或大出血）無差別。故接受佐他莫司洗脫支架治療的穩(wěn)定性冠狀動脈疾病或低危ACS患者，3個月DAPT并不增加支架內(nèi)血栓形成的風險（0.3% vs 0.1%，P＞0.05）。一項薈萃分析（包括REAL/ZEST-LATE、PRODIGY、EXCELLENT和RESET）平均應用DAPT時間為16.8個月與對照組的6.2個月，延長DAPT并無臨床獲益（死亡、MI和支架內(nèi)血栓），而增加了TIMI大出血的風險。

從一系列臨床試驗結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，第二代DES（依維莫司洗脫支架和佐他莫司洗脫支架）比第一代DES和BMS降低了支架內(nèi)血栓形成的風險。置入BMS和第二代DES，24個月的長程DAPT并不比6個月的短程方案預后好，但置入紫杉醇洗脫支架的患者長程DAPT獲益更大。

以上臨床試驗結(jié)果提示，對于行PCI治療的患者，術(shù)后無選擇性地采用長程（＞1年）DAPT方案可能并不降低心臟不良事件的發(fā)生，反而增加出血風險；而對于特定的低?；颊?，選擇第二代藥物洗脫支架，短程 （3～6個月）的術(shù)后DAPT不增加心臟不良事件的發(fā)生。而對于高?；颊逷CI （糖尿病、左心室射血分數(shù)低，腎功能衰竭，左主干病變或分叉病變，或多支血管病變）仍推薦應用DAPT一年或更長時間。因此，在臨床實踐中，我們需要結(jié)合患者的個體情況，根據(jù)疾病的危險分層和出血風險，以及置入支架的種類等因素，來決定術(shù)后DAPT時程。

隨著新型ADP受體拮抗劑替格瑞洛和普拉格雷的使用以及聚合物可降解支架與生物可降解支架的臨床應用，PCI術(shù)后DAPT最佳時程將得到進一步更新，正在全球多中心進行的DAPT研究（入選20 000例患者），目的是比較12個月和30個月DAPT的臨床效果。ISRA-SAFE研究目的是評價6個月或12個月停用DAPT的差別。這些臨床試驗結(jié)果的公布將會對DAPT的時限給出更為科學的指導。

2 雙聯(lián)抗血小板治療中的一些問題

雖然DAPT作為PCI術(shù)后標準治療可降低心血管事件的發(fā)生率。但仍有10%～15%的患者在堅持應用DAPT仍再發(fā)MI、腦卒中或死亡，目前觀點認為氯吡格雷抵抗為主要原因，氯吡格雷抵抗是指雖給予氯吡格雷標準化治療但不能達到預期的藥效學作用，仍有閉塞性心血管事件發(fā)生，用流式細胞儀測舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白（VASP）指數(shù)大于50%稱為氯吡格雷抵抗。服藥后24小時氯吡格雷抵抗發(fā)生率為4%～30%。其機制與諸多因素有關(guān)，如胃腸吸收、肥胖、肝臟細胞色素（CYP3A4）活性和其他代謝產(chǎn)物競爭性結(jié)合P2Y19血小板表面受體密度降低、P2Y19基因多態(tài)性降低對氯吡格雷的親和力以及局部或全身其他血小板活化濃度增加等因素。目前針對氯吡格雷抵抗可采用增加氯吡格雷劑量、三聯(lián)抗血小板藥物[（阿司匹林、氯吡格雷以及西洛他唑，三聯(lián)抗血小板治療（TAPT）]或應用新型P2Y12受體抑制劑替格瑞洛、普拉格雷、坎格雷洛、依利格雷。阿司匹林抵抗是指二磷酸腺苷誘導的血小板平均聚集率≥70%和花生四烯酸誘導的血小板聚集率≥20%。阿司匹林75～100 mg/d可有效發(fā)揮抗血小板效應，而服用藥量不足和不規(guī)律是阿司匹林抵抗的主要原因，因此需要提高患者對藥物的依從性。而氯吡格雷抵抗研究結(jié)果早期應用西洛他唑替代氯吡格雷臨床試驗結(jié)果并不滿意，考慮與樣本量和隨訪時間不夠有關(guān)。近期一項薈萃分析入組7 670例冠心病行介入治療患者，3 925例予DAPT，3 745例予TAPT ，其中阿司匹林100～200 mg/d，西洛他唑100～200 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，結(jié)果TAPT組再狹窄率（P＜0.001），主要心臟不良事件（MACE，P＜0.001）、及靶病變血運重建（TLR，P=0.008）均明顯低于DAPT組，但靶血管重建率和支架內(nèi)血栓形成兩組沒有差別。另一項薈萃分析入選了8 525例冠心病行PCI治療患者，分別入選TAPT和DAPT組，主要終點為晚期管腔丟失和造影再狹窄率，TAPT組明顯降低晚期管腔丟失、再狹窄、靶病變重建率和MACE事件（P均＜0.001）。但死亡率（P=0.29）、支架內(nèi)血栓形成（P=0.60）和出血（P=0.77）兩組差別無統(tǒng)計學意義。綜上所述，西洛他唑?qū)τ诼冗粮窭椎挚够颊卟捎萌?lián)抗血小板藥物受益更大，而且有較好的中遠期效果。PLATO研究顯示替格瑞洛較氯吡格雷其顯著降低，是氯吡格雷抵抗且出血風險不高患者的較好選擇。對于阿司匹林過敏的患者，目前指南推薦服用氯吡格雷75 mg/d或華法林（維持INR在2～3之間）替代（ⅠC），不推薦應用潘生丁。對于合并有需要口服抗凝藥物的疾病如房顫合并冠心病患者，建議三聯(lián)藥物治療，如果置入BMS，建議三聯(lián)持續(xù)至少4周，而置入DES則需3～6個月（ⅡC），若病情穩(wěn)定，1年后則按照穩(wěn)定性冠心病伴房顫的抗凝治療原則僅應用華法林單藥治療，但需要注意評估栓塞（CHA2DS2VASc）和出血風險（HAS-BLED）。

3 新型抗血小板藥物

替格瑞洛：為口服P2Y12競爭性的抑制劑，它和P2Y12受體結(jié)合后可分離，因此受體和血小板都可以恢復功能，血小板的功能在停藥4天后即可恢復，因此可發(fā)揮迅速而可逆的抗血小板作用。PLATO研究是一項驗證替格瑞洛+阿司匹林在ACS患者中能否優(yōu)于傳統(tǒng)的氯吡格雷+阿司匹林方案。18 624例ACS患者。隨機分至替格瑞洛組（90 mg，2次/日）或氯吡格雷組（75 mg，1次/日），隨訪6～12個月。結(jié)果顯示，在每1 000例ACS患者中，與氯吡格雷相比應用替格瑞洛在1年內(nèi)可減少14例死亡，11例MI，或8例支架內(nèi)血栓，而不增加大出血事件。而且替格瑞洛降低心血管事件的益處在早期就得以顯現(xiàn)，并且隨著時間延長而遞增。其優(yōu)勢在所有的次要終點中也持續(xù)存在，這些終點包括心血管死亡和全因死亡、MI，包括MI、腦卒中和全因死亡的復合終點，以及包括心血管死亡、MI、腦卒中、短暫性腦缺血性發(fā)作（TIA）、再發(fā)心肌缺血、嚴重再發(fā)心肌缺血及其他動脈栓塞事件的復合終點。在所有的患者亞組中（包括性別、體重、腦卒中和TIA史），替格瑞洛和氯吡格雷的大出血發(fā)生率均沒有差異。如果將小出血也計算在內(nèi)，替格瑞洛則輕度增加大、小出血的發(fā)生率。由于該藥具有起效快速和作用可逆的特點，因此對于ACS行早期PCI治療或擬行冠狀動脈旁路移植術(shù)治療者的術(shù)前抗栓具有一定優(yōu)勢。

普拉格雷： JUMBO TIMI 26試驗是關(guān)于普拉格雷在擇期和急診PCI治療中以氯吡格雷作為對照的安全性試驗，觀察30 天出血情況和臨床事件。結(jié)果出血事件相似：1.7%對1.2%，但普拉格雷在缺血事件方面有下降趨勢。證明了普拉格雷與氯吡格雷一樣安全。隨后TRITON TIMI 38入選13 608名PCI的中至高危ACS患者。普拉格雷組與氯吡格雷組負荷劑量和維持劑量分別為60 mg/10 mg與300 mg/75 mg，共觀察6～15個月。主要終點事件為心血管原因?qū)е碌乃劳觥⒎侵滤佬訫I或非致死性腦卒中。普拉格雷與氯吡格雷相比，終點事件為9.9%與12.1%（P＜0.001）；MI發(fā)生率為7.4%與9.7%（P＜0.001），急診靶血管重建為2.5%與3.7%（P＜0.001），支架血栓發(fā)生率為1.1%與2.4%（P＜0.001）。TIMI主要出血發(fā)生率為2.4%與1.8%（P=0.03），威脅生命的出血1.4%與0.9%（P=0.01），其中包括非致命性出血（1.1%對0.9%，P=0.23）和致命性出血（0.4%對0.1%，P=0.002），兩組總死亡率沒有差別。因此，普拉格雷是在穩(wěn)定性心絞痛和ACS介入手術(shù)中都有比氯吡格雷更強的表現(xiàn)，但增加出血的風險，盡管普拉格雷推薦在PCI術(shù)后應用，但需根據(jù)GRACE，TIMI或CRUSADE評分評價ACS患者的出血風險，根據(jù)評估結(jié)果決定所需給予的藥物種類，降低出血風險，預防支架內(nèi)血栓形成最佳效果。

坎格雷洛：是三磷酸腺苷類似物，直接作用于P2Y12血小板受體從而發(fā)揮抗血小板作用。其半衰期僅3～5分鐘，停用后1小時血小板功能可恢復。CHAMPION PLATFORM研究入選5 301例不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高型MI患者，隨機分為坎格雷洛靜脈注射組（2 656例）或安慰劑組（2 645例）。平均隨訪1年。主要終點為復合終點（全因死亡、MI或48小時內(nèi)急診血運重建）。坎格雷洛組與安慰劑組比較，主要終點事件差別沒有統(tǒng)計學意義（7.0%與8.0%，P=0.17），但全因死亡（0.2%與0.7%，P=0.02）及支架內(nèi)血栓（0.2%與0.6%，P=0.02）優(yōu)于對照組。TIMI主要出血發(fā)生率亦無差異。CHAMPION PCI研究共入選8 877例患者，均為計劃行PCI的確診冠心病患者（穩(wěn)定性/不穩(wěn)定性心絞痛、急性Q波型/非Q波型MI）。隨機分為坎格雷洛組和氯吡格雷組。主要終點為全因死亡、MI、或48小時內(nèi)急診血運重建，平均隨訪1年。結(jié)果顯示，坎格雷洛治療組與氯吡格雷組主要終點發(fā)生率為7.5%與7.1%，全因死亡率0.2%與0.1%，MI 7.1%與6.6%，急診血運重建0.3%與0.6%，卒中0.2%與0.2%， TIMI大出血0.4%與0.3%，均無統(tǒng)計學意義。研究提示，計劃進行PCI者術(shù)前應用坎格雷洛靜脈注射并不優(yōu)于單用氯吡格雷（600 mg口服），兩組間療效與安全性相似。研究者依據(jù)CHAMPION PLATFORM及CHAMPION PCI研究結(jié)果得出的結(jié)論為：對于行PCI的穩(wěn)定性心絞痛及ACS患者手術(shù)期間靜脈應用坎格雷洛其療效并不優(yōu)于安慰劑?？哺窭茁宀]有減少PCI術(shù)后48小時內(nèi)的死亡、再梗死及緊急血運重建率。不過次要終點（全因性死亡、支架內(nèi)血栓）坎格雷洛組顯著降低。由于其具有快速起效和作用可逆的特性，雖然結(jié)果并不滿意，但可能是ACS患者PCI術(shù)以及冠狀動脈旁路移植術(shù)前抗栓治療抗血小板的藥物。

總之，雖然目前指南明確指出PCI術(shù)后抗血小板治療時間窗，但每位患者是一個獨立的個體，病情不能一概而論，需要根據(jù)患者的具體情況，分析其獲益、出血風險、病變的復雜程度及置入支架的種類，施行個體化的抗血小板策略。

100037 北京市， 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心

陳紀林 主任醫(yī)師 碩士 博士研究生導師 主要從事冠心病研究 Email：jilin.chen@263.net 通訊作者：陳紀林

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1000-3614（2014）03-0161-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.03.001

2014-01-20）

（編輯：常文靜）