張麗明，段姚堯，董小青，任艷昕，李 覃，陳 虹，4

（武警后勤學院1.生藥與藥劑學教研室、2.科研部、3.病原生物與免疫學教研室、4.天津市職業(yè)與環(huán)境危害生物標志物重點實驗室，天津 300309）

Th22細胞是近年發(fā)現(xiàn)的獨立于Th1、Th2和Th17細胞的新型輔助性T細胞（helper T cells，Th）亞群，主要表型特征為CCR4＋CCR6＋CCR10＋。由于 CCR4和 CCR10是皮膚歸巢受體，因此，Th22細胞被認為與皮膚的病理生理及穩(wěn)態(tài)有著密不可分的聯(lián)系［1］?，F(xiàn)已明確，Th22在皮膚中主要由朗格漢斯細胞和樹突狀細胞（dendritic cells，DC）誘導分化而來，以分泌IL-22為主，還可分泌IL-10、IL-6、IL-13等多種細胞因子，但其功能主要通過IL-22實現(xiàn)［2］。IL-22是IL-10家族成員，通過與相應受體IL-22R結合發(fā)揮作用。IL-22R主要存在于皮膚、胃腸道、呼吸道等身體屏障部位的上皮細胞中，尤其在角質形成細胞高表達，被認為是參與炎癥性皮膚病發(fā)生發(fā)展的重要因素［3－4］。對Th22及IL-22在炎癥性皮膚病中的作用進行深入研究，有助于揭示疾病新的發(fā)病機制，同時以相關信號轉導通路中的作用環(huán)節(jié)為靶標，應用藥物設計原理，針對性地設計拮抗劑或類似物，還可達到有效防治疾病之目的。本文將就Th22及其效應因子IL-22與炎癥性皮膚病的關系作一綜述。

1 Th22細胞及IL-22與銀屑病

銀屑病（psoriasis）是一種常見的炎癥性皮膚病，具有表皮增厚、顆粒層減少、細胞角化不全、表皮中性粒細胞聚集以及慢性反復等特征。銀屑病患者受損皮膚中，CD4＋T細胞、CD8＋T細胞、DC以及中性粒細胞等共同組成了密集浸潤的炎癥細胞。近年研究人員發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，銀屑病患者皮損組織、外周血均呈現(xiàn)出高水平的IL-22，并與疾病嚴重程度呈明顯的正相關，說明銀屑病患者皮膚可以提供一個有利于Th22細胞分化并加強角質形成細胞對IL-22應答的微環(huán)境［5］。進一步研究顯示，銀屑病患者的IL-22主要由Th22和Th17細胞產生，另有約10%來源于Th1，高表達的IL-22能促進角質形成細胞分泌多種與皮膚修復重建相關的蛋白酶（MMPl、MMP3等），并通過調節(jié)相關基因的表達抑制角質形成細胞分化，從而導致表皮增生、顆粒層減少和角化不全，而IFN-γ和IL-17則不會對角質形成細胞產生這樣的影響。經甲氨蝶呤等抗銀屑病治療后可明顯降低皮膚IL-22表達和體內IL-22水平［6－7］。這些研究表明，角質形成細胞可能是IL-22的靶細胞，IL-22藉此在銀屑病患者的皮膚表皮增生和角質形成細胞非正常的終末分化中發(fā)揮重要作用。此外，IL-22還能誘導角質形成細胞產生炎癥性趨化因子CCL20，促進Th22細胞分化，但是該作用與IL-17相比更弱，提示IL-22可能在促進炎癥細胞遷移至皮膚的過程中并不發(fā)揮主導作用，而是協(xié)助IL-17，使炎癥細胞聚集到受損皮膚［8］。

參與銀屑病發(fā)生發(fā)展的另一種細胞因子TNF-α也可加強IL-22的致病作用［9］。IL-22單獨或與TNF-α協(xié)同能誘導角質形成細胞產生β-抗菌肽2、3以及S100A7、8、9等，促進角質細胞增生，并增強其遷移能力［10］。機制研究揭示，IL-6能誘導Th22細胞產生IL-22，進而激活STAT3信號轉導通路，然后以IL-22為主、聯(lián)合TNF-α共同介導銀屑病的進程和棘皮癥發(fā)展［11］，這可以部分解釋為什么TNF-α抑制劑能夠有效治療銀屑病。阻斷IL-22信號通路的研究發(fā)現(xiàn)，阻斷治療后與銀屑病相關的細胞因子表達明顯降低，雖然系統(tǒng)應用該阻斷療法可能存在可行性及安全性問題，但對局部銀屑病而言，Th22及其效應因子IL-22有可能成為新的治療靶點［11］。

2 Th22細胞及IL-22與特應性皮炎

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種以瘙癢為主要特征的慢性炎癥性皮膚病，多見于兒童和青少年，部分患者病情遷延至成年。由于患者皮膚中與屏障功能相關的角質纖絲聚集蛋白、兜甲蛋白、外皮蛋白等表達明顯降低，尤其是編碼角質纖絲聚集蛋白的基因發(fā)生功能缺失，導致表皮屏障受損。通常認為，免疫調節(jié)功能異常是AD的主要致病原因，患者多出現(xiàn)向Th2方向偏移的免疫失衡，使血清IgE含量增高、嗜酸性細胞增多。最近，Nograles等［12］提出，IL-22在AD的病理進程中具有至關重要的作用。IL-22能夠下調角質纖絲聚集蛋白、兜甲蛋白、外皮蛋白在角質形成細胞的表達，抑制角質纖絲聚集蛋白轉錄后的加工酶表達，引起角質纖絲聚集蛋白基因突變，加重表皮損傷［13－14］。實驗室檢查顯示，AD患者皮膚與血清中IL-22表達均明顯升高，且與病情嚴重程度具有良好的相關性。與銀屑病不完全相同的是，AD患者皮損區(qū)IL-22表達高于銀屑病患者皮損區(qū)的IL-22表達，推測AD患者皮損中IL-22主要由Th22分泌，而銀屑病患者皮損中產生IL-22的細胞不僅有Th22，還有Th1和Th17［12－13］。另外，慢性 AD皮損部位有大量 Th22細胞浸潤，而Th17細胞則較少，提示IL-22可能在AD慢性期的發(fā)展過程中發(fā)揮作用，尤其是出現(xiàn)類似銀屑病表皮增生樣表現(xiàn)時更易出現(xiàn)IL-22的高表達［12］。慢性AD患者應用UVB治療后，IL-22明顯減少，而且是唯一降低的細胞因子，其減少程度與臨床癥狀、形態(tài)學表現(xiàn)、表皮增生程度密切相關［14］。將AD患者皮損組織經蛋白酶處理使表皮和真皮分開后發(fā)現(xiàn)，表皮層比真皮層含有更多的Th22細胞［15］，由于角質形成細胞是表皮層的主要細胞，也是IL-22R表達最豐富的細胞之一，因此，AD中角質形成細胞可能是Th22的主要效應細胞。總之，在AD的病理生理進程中，Th22細胞主導的微環(huán)境變化會導致表皮屏障功能受損，其主要效應因子IL-22在AD的發(fā)病過程中可能發(fā)揮核心作用。

3 Th22細胞及IL-22與系統(tǒng)性硬化癥

系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚和皮膚纖維化為特征的全身自身免疫性疾病，以Th2型免疫應答為主。臨床研究顯示，SSc患者外周血Th22細胞數(shù)量明顯增加［16］，皮膚IL-22表達水平較IL-17明顯增高，表皮可檢出大量IL-22誘導產生的角蛋白6、16；此外，能夠誘導IL-22生成的抗菌體多肽LL-37亦明顯增加［17－18］。鑒于皮膚中大量浸潤的Th22能產生成纖維細胞生長因子，進而刺激纖維化相關趨化因子CCL17，且皮膚衍生的成纖維細胞可檢出高水平表達的IL-22R［19］，因此，Th22及IL-22對皮膚纖維化具有直接/間接調節(jié)作用，可能在SSc的發(fā)病過程中起到至關重要的作用。

除了SSc之外，局部性硬化癥同樣涉及皮膚纖維化，說明IL-22應該在局部性硬化癥也發(fā)揮一定作用。Kurzinski等［20］研究證實，血清IL-22含量在局部硬化癥患者體內升高，皮下注射I型膠原治療后，局部性硬化癥患者Th22及Th17細胞數(shù)量均明顯下降［21］。目前，Th22及IL-22在局部性硬化癥發(fā)生發(fā)展中的作用已引起越來越多的關注。

4 Th22細胞及IL-22與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫病，以免疫復合物沉積為特征，能產生自身抗體，導致多種組織器官損害，可累及皮膚，引起盤狀紅斑，鱗屑樣丘疹等皮膚病變［22］。有報道顯示，IL-6可能是Th22細胞分化的啟動因子，而TNF-α在Th22細胞的發(fā)生、分化過程中起促進作用，兩者共同誘導Th22細胞產生［23］。SLE患者Th22細胞及其效應因子IL-22、TNF-α比正常健康對照明顯降低［24－25］，可能是低水平TNF-α抑制Th22分化，導致SLE患者Th22細胞比例減少。楊旭燕［26］通過檢測SLE不同病程患者發(fā)現(xiàn)，患者外周血Th22數(shù)量與健康對照組相比差異無顯著性，而SLE活動期患者與非活動期患者之間比較也無明顯差別。但是，合并單一皮膚受損者Th22水平則高于健康對照，這可能與Th22高表達皮膚歸巢受體CCR4和CCR10有關。該項研究提示，合并皮膚受損的SLE患者，外周血增高的Th22能夠到達皮膚參與狼瘡性皮膚病的發(fā)生發(fā)展。由于SLE患者的IL-22水平與Th22呈正相關，與Thl7、Th1無明顯相關性，表明SLE中的IL-22主要來源于Th22細胞。然而，Cheng等［27］有不同觀點，他們檢測發(fā)現(xiàn)，SLE患者IL-22水平降低，且與SLE活動指數(shù)（SLEDAI）具有明確的關聯(lián)性。目前，對于Th22及IL-22在SLE中究竟發(fā)揮保護作用還是致病作用尚待進一步深入探討，但是，對累及皮膚的SLE患者進行Th22及IL-22檢測結果顯示，Th22及IL-22可以作為皮膚受累的輔助標志物，其預測SLE較Th17更有臨床參考價值。

5 結語與展望

綜上所述，Th22及其效應因子IL-22能夠參與皮膚的自穩(wěn)調節(jié)和病理進程，與多種炎癥性皮膚病的發(fā)病機制密切相關，如特應性皮炎、硬皮病、系統(tǒng)性硬化癥SLE等。盡管具體分子機制尚未完全闡明，但是Th22及IL-22與相關信號通路的逐步揭示對深入理解炎癥性皮膚病發(fā)生發(fā)展具有重要的理論意義和應用前景，不但可以作為輔助標志物對皮膚受累提供預測，而且能夠為研發(fā)治療炎癥性皮膚病的新型藥物提供靶標或思路。

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