任 歡，彭 娟，李 智

（中南大學湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所，湖南長沙 410008；中南大學臨床藥理研究所，湖南省遺傳藥理學重點實驗室，湖南長沙 410078）

自從20世紀80年代人們認識艾滋病以來，便不斷與HIV作斗爭，至今已有多種藥物用于艾滋病的臨床治療。盡管仍未找到完全治愈艾滋病的方法和藥物，但越來越多患者接受抗逆轉(zhuǎn)錄治療（antiretroviral therapy，ART），特別是把高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）作為艾滋病防治的首選方案后，艾滋病的發(fā)病率及死亡率明顯下降。目前國際上共有6大類30多種藥物（包括復合制劑），分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）、整合酶抑制劑（raltegravir）、融合酶抑制劑（FIs）和 CCR5抑制劑。國內(nèi)現(xiàn)有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物有NRTIs、NNRTIs、PIs、整合酶抑制劑4類，共12種［1］。

安全、有效是抗艾滋病藥物應用的重要條件，但個體間基因型差異導致的藥物代謝和藥物轉(zhuǎn)運過程的改變，使ART療效和毒性反應存在明顯個體差異［2］。部分患者使用抗艾滋病藥物可有效控制病情，但部分患者出現(xiàn)嚴重不良反應，尤其是使用核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑后，這嚴重影響了抗逆轉(zhuǎn)錄藥物的廣泛使用。近年來，由基因多態(tài)性引起的艾滋病治療藥物療效、毒性和藥代動力學的改變引起了全世界艾滋病相關(guān)工作者的注意。查詢國內(nèi)、外相關(guān)文獻，綜述近年來藥物基因組學在抗艾滋病藥物領(lǐng)域所做的研究，旨在為艾滋病患者臨床合理用藥提供理論基礎。

1 艾滋病的藥物基因組學

服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，特別是服用NNRTIs和PIs后，不同個體藥物反應存在明顯差異。此類藥物的吸收（A）、分布（D）、代謝（M）、排泄（E）可受藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運酶和藥物受體基因多態(tài)性的影響，與藥物基因組學聯(lián)系最密切。盡管有些抗病毒藥物已建立藥代動力學和藥物基因組學的聯(lián)系，但影響藥物A、D、M、E的基因多態(tài)性與藥效、不良反應不一定存在相關(guān)性。目前，通過檢測基因多態(tài)性來指導臨床用藥的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物僅NRTIs阿巴卡韋。通過篩查HLA-B*5701預測超敏反應的發(fā)生，這是抗艾滋病藥物個體化用藥的里程碑事件，也是藥物基因組學研究應用于臨床的成功事例［3］。

1．1 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）NRTIs化學結(jié)構(gòu)與天然核苷相似，在細胞內(nèi)磷酸化后生成活性代謝產(chǎn)物，通過競爭性抑制天然核苷與HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，阻礙HIV cDNA生成，從而抑制HIV復制。國內(nèi)現(xiàn)有的NRTIs有齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、司他夫定、阿巴卡韋、替諾福韋、恩曲他濱［1］。

1.1.1 阿巴卡韋 自1989年，阿巴卡韋就和其他抗逆轉(zhuǎn)錄藥物一起用于艾滋病防治，大約5%的初用患者在使用2周后會產(chǎn)生超敏反應，引起發(fā)熱、全身乏力、胃腸道不適，然后出現(xiàn)皮疹，部分患者若再次給予阿巴卡韋將很容易產(chǎn)生致命性不良反應。2002年，Mallal等［4］發(fā)現(xiàn) HLA-B*5701、HLADR7、HLA-DQ3是阿巴卡韋超敏反應的強預測因子，在出現(xiàn)超敏反應的患者中78%攜帶HLA-B*5701。隨后又有兩個大型臨床試驗證明了HLA-B*5701對阿巴卡韋超敏反應的強預測性。2008年，美國FDA將阿巴卡韋使用前HLA-*5701篩查列入藥品說明書［5］。盡管HLA-B*5701對阿巴卡韋超敏反應有較好的預測性，但由于實驗人群的地域局限，該結(jié)果還不能推廣到全部種族。Hughes等［6］對黑種人的研究并未發(fā)現(xiàn)HLA-B*5701與阿巴卡韋的超敏反應有明顯聯(lián)系（P＝0.27）。2011版中國艾滋病診療指南指出，在有條件的情況下，國內(nèi)艾滋病患者使用阿巴卡韋前可以進行HLAB*5701篩查［1］。

1.1.2 司他夫定 司他夫定（d4T）在體內(nèi)被代謝成三磷酸司他夫定（d4T-TP）產(chǎn)生抗病毒活性，細胞內(nèi)的d4T-TP水平的改變可能導致司他夫定療效和毒性的改變。研究表明，胸苷酸合酶（TS）基因多態(tài)性可影響d4T-TP細胞內(nèi)濃度，TS低表達患者服用司他夫定后，外周血單核細胞內(nèi)d4T-TP明顯升高，同時，脂質(zhì)異常危險性增加［7］。Wangsomboonsiri等［8］研究了泰國人群中HLA基因多態(tài)性與脂質(zhì)異常的聯(lián)系，通過測定 HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1、HLA-DQB1和HLA-DPB1基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)HLA-B*4001對司他夫定引起的脂質(zhì)異常有高特異性和預測性，推測HLA-B*4001可當做基因標志來預測司他夫定引起的脂質(zhì)異常，建議HLA-B*4001攜帶者縮短或避免司他夫定的使用。司他夫定還有引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風險，TNFA-1031*2攜帶者服用司他夫定可能會增加該病的患病率［9］。

1．2 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）NNRTIs類藥物通過非競爭性與HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，阻礙病毒復制，從而產(chǎn)生抗病毒作用。這類藥物主要由肝臟和腸壁的細胞色素酶P450酶系生物轉(zhuǎn)化，因此，NNRTIs與其他藥物合用時易產(chǎn)生藥物相互作用。國內(nèi)現(xiàn)有NNRTIs有奈韋拉平、依法韋倫、依曲韋林［1］。

1.2.1 依法韋倫 依法韋倫是世界范圍內(nèi)應用最廣泛的NNRTIs之一，常與另兩種 NRTIs合用來治療艾滋病。CYP2B6是依法韋倫羥基化的主要代謝酶，參與77%～92%的依法韋倫代謝。有研究表明，CYP3A4、CYP3A5、CYP2A6和UGT2B7［10］也參與部分依法韋倫的代謝。其他一些細胞色素酶也可能參與依法韋倫的代謝，包括CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP2C8，但這些酶的作用還沒完全明確［11］。代謝酶的基因多態(tài)性可能導致依法韋倫藥代動力學參數(shù)在個體間的較大差異。目前，對CYP2B6基因多態(tài)性引起的依法韋倫血藥濃度改變的研究最為深入，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)30多個CYP2B6的等位基因，一些等位基因可引起CYP2B6功能的減弱或喪失。被廣泛研究的單核苷酸多態(tài)性位點（SNP）為CYP2B6 516G＞T，該突變可引起依法韋倫和奈韋拉平慢代謝，增加其血藥濃度水平，加強抗病毒能力，同時，也可能導致不良反應發(fā)生［12］。另外，CYP2B6 983C＞T、785A＞G、136A＞6、1172T＞A、499C＞G、593T＞C、1132C＞T也可能引起依法韋倫的慢代謝［3］，而CYP2B6 18492T＞C與依法韋倫的快代謝有關(guān)［13］。Kwara等［14］發(fā)現(xiàn)，盡管 CYP2A6突變與依法韋倫血藥濃度無明顯關(guān)聯(lián)，但當存在CYP2A6*9B和（或）CYP2A6*17兩個等位基因時依法韋倫血藥濃度可提高1.8倍。但在其他地區(qū)重復該實驗發(fā)現(xiàn)只有存在CYP2B6慢代謝基因時，CYP2A6*9B和（或）CYP2A6*17才增加依法韋倫血藥濃度。UGT2B7是依法韋倫葡糖醛酸化的主要酶，UGT2B7*1a攜帶者依法韋倫血藥濃度可明顯增加［15］。轉(zhuǎn)運體ABCB1基因多態(tài)性對依法韋倫藥代動力學參數(shù)的影響尚未有一致結(jié)論，Mukonzo等［16］發(fā)現(xiàn) ABCB1 193A＞G（rs3842）突變純合子可使依法韋倫生物利用度提高26%。關(guān)于ABCB1基因多態(tài)性對依法韋倫代謝的影響還有待進一步闡明。另外，肝臟中CYP2B6和CYP2A6表達量受到孕烷X受體（PXR）、組成性雄烷受體（CAR）調(diào)節(jié)，從 PXR、CAR的基因多態(tài)性下手，發(fā)現(xiàn)CAR 540C＞T（rs2307424）突變患者依法韋倫血藥濃度明顯增加［17］。

1.2.2 奈韋拉平 奈韋拉平主要由CYP2B6和CYP3A4代謝，大量研究表明，CYP2B6 516G＞T突變與奈韋拉平血藥濃度升高相關(guān)，但是這種影響存在一定種族差異。Vardhanabhut等［18］對不同種族臨產(chǎn)婦女給予單劑量奈韋拉平后，檢測第1天、第1周、第3周、第5周奈韋拉平血藥濃度，發(fā)現(xiàn)非洲婦女中CYP2B6 983 T＞C（P＝0.004）突變與奈韋拉平代謝減慢有關(guān)，但與CYP2B6 516G＞T（P＝0.8）無關(guān)，而在印度婦女中CYP2B6 516G＞T（P＝0.04）突變可引起奈韋拉平清除率降低。5%的患者服用奈韋拉平后的前幾周可引起超敏反應，表現(xiàn)為皮疹、肝損傷、過敏等，特別是首次使用奈韋拉平且CD4＋T細胞＞250/mm3的女性患者。研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)參與超敏反應的發(fā)生，人類白細胞抗原（HLA）基因多態(tài)性可作為奈韋拉平不良反應預測因子。Yuan等［19］對非洲、亞洲和歐洲不同人群的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HLA-Cw*04和HLA-B*35與奈韋拉平引起的皮疹有關(guān)，HLA-DRB*01攜帶者發(fā)生奈韋拉平肝損傷的概率較高，而影響奈韋拉平A、D、E、M的基因突變中僅發(fā)現(xiàn)CYP2B6 516G＞T與皮疹有關(guān)。此外，HLA-B*1402、HLA-Cw8和HLA-B*3505也是奈韋拉平的致敏突變，可引起超敏反應率增加［20－21］。研究發(fā)現(xiàn)奈韋拉平在中國漢族人群中的致敏基因為 HLA-Cw*04（P＝0.030，OR＝3.611）［22］。最新研究發(fā)現(xiàn)，在南非人群中HLA-DRB1*0102和HLA-B*5801可能是奈韋拉平肝損傷的危險因素［23］。盡管存在種族差異，但在易感人群中鑒別HLA表型將為最佳治療方法的制定奠定基礎。Ciccacci和Haas在不同人群中均發(fā)現(xiàn)ABCB1 3435C＞T突變?yōu)槟雾f拉平肝損傷的保護性突變，可以降低肝損傷發(fā)生率和發(fā)生程度，這可能與ABCB1突變引起的奈韋拉平藥代動力學改變有關(guān)［24－25］。

1．3 蛋白酶抑制劑（PIs）PIs競爭性阻斷HIV蛋白酶與其天然底物的結(jié)合，抑制HIV-1后期復制。國內(nèi)現(xiàn)有PIs有茚地那韋、利托那韋、洛匹那韋、替拉那韋、地瑞拉韋［1］。

洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）是常用的PIs類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，常作為一線抗艾滋病藥物應用于臨床。受細胞色素P450和藥物轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白首過效應的影響，洛匹那韋口服生物利用度低，臨床上常與加強劑利托那韋合用。CYP3A4是蛋白酶抑制劑（PIs）主要代謝酶，同時，PIs又是CYP3A4的競爭性抑制劑。低劑量利托那韋競爭性與小腸和肝臟部位CYP450、P-糖蛋白結(jié)合，可以降低洛匹那韋的首過效應，增加其血藥濃度［26］。有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP/SLCO）是特異性分布于肝細胞基底膜上的一種轉(zhuǎn)運蛋白，與體內(nèi)諸多內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的肝臟攝取作用關(guān)系密切。Hartkoorn等［27］通過卵母細胞體外實驗，證實 PIs是OATP1A1、OATP1B2和OATP1B3的轉(zhuǎn)運底物，同時，證實了OATP1A1基因突變可使OATP1A1轉(zhuǎn)運能力下降，如521T＞C TT型個體洛匹那韋濃度明顯高于野生型。研究發(fā)現(xiàn)，ABCC2基因突變可以解釋部分洛匹那韋血藥濃度個體差異，例如ABCC2 4544G＞A可使外周單核細胞洛匹那韋濃度明顯增加［28］。代謝綜合征是使用PIs藥物常見的不良反應，包括血脂異常和形態(tài)學上的改變，載脂蛋白E（APOE）和載脂蛋白A（APOA）基因多態(tài)性與該不良反應發(fā)生有關(guān)。Tarr等［29］發(fā)現(xiàn)攜帶APOE突變基因的患者服用利托那韋更易發(fā)生血脂異常，特別是同時攜帶APOC3突變基因時。在臺灣人群中發(fā)現(xiàn)攜帶APOA5 553 G＞T突變基因患者比野生型患者血脂異常發(fā)生率高［30］。盡管很多學者進行了PIs相關(guān)的藥物基因組學研究，但是研究結(jié)果往往相互矛盾，重復性不佳，要建立遺傳藥理學相關(guān)的療效、毒性關(guān)系還有待進一步研究。

1．4 整合酶抑制劑（raltegravir）國內(nèi)現(xiàn)有整合酶抑制劑僅有拉替拉韋［1］。拉替拉韋是第一個被FDA批準可應用于臨床的整合酶抑制劑，通過抑制病毒DNA共價結(jié)合到宿主基因組而發(fā)揮抗病毒作用。拉替拉韋的主要代謝酶為UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1），因此人們推測UGT1A1基因多態(tài)性可能會影響拉替拉韋藥代動力學參數(shù)。已經(jīng)證實UGT1A1*28等位基因可以降低UGT1A1活性，但兩個以健康人群為研究對象探索UGT1A1基因多態(tài)性與拉替拉韋血藥濃度關(guān)系的研究并沒有發(fā)現(xiàn)其對拉替拉韋血藥濃度的影響［31－32］。而 Arab-Alameddine等［33］在患者和健康受試者中的研究發(fā)現(xiàn)，UGT1A9*3也許可以解釋部分拉替拉韋個體間血藥濃度差異。

2 抗逆轉(zhuǎn)錄治療的個體化用藥

目前，多種艾滋病給藥方案可供選擇，由于藥物療效和毒性反應的個體差異，不同艾滋病患者需要選擇合適的給藥方案，這也使得個體化用藥成為可行而且必須的趨勢。HLA-B*5701與阿巴卡韋超敏反應相關(guān)性的發(fā)現(xiàn)和HLA-B*5701篩查在臨床中的應用，是藥物基因組學研究成果應用于臨床的成功案例，也是應用基因組學指導抗艾滋病藥物個體化用藥的重大突破。目前，一些歐美國家已經(jīng)將HLA-B*5701等位基因篩查列于臨床常規(guī)檢測項目，但是針對亞洲人的相關(guān)研究較少［34］。除遺傳因素外，艾滋病患者自身身體狀況也是影響治療方案選擇的重要因素，合并患有心血管疾病的艾滋患者不推薦使用NNTIs，需用PIs代替［35］；體重和年齡的增加會加大司他夫定引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率，肥胖和年長患者需謹慎使用司他夫定［36］；肝功能不全患者不推薦使用奈韋拉平，可用依法韋倫或PIs代替。

3 結(jié)語與展望

藥物不良反應和個體化差異等問題逐漸成為艾滋病藥物治療的大障礙。HLA-B*5701與阿巴卡韋超敏反應關(guān)系的發(fā)現(xiàn)為艾滋病藥物基因組學研究提供了動力。我國是艾滋病大國，有多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物用于艾滋病的預防和治療，但是，國內(nèi)藥物基因組學研究起步較晚，艾滋病相關(guān)的藥物基因組學研究更是少見。為推動國內(nèi)艾滋病患者用藥更具針對性和安全性，就需要通過藥物基因組學對抗艾滋病藥物療效和不良反應相關(guān)的基因進行檢測，并結(jié)合患者生理特征合理選擇治療方案，實現(xiàn)個體化用藥，才能獲得最佳治療效果。

參考文獻：

［1］中華醫(yī)學會感染病學分會艾滋病學組.艾滋病診療指南（2011版）［J］.中華傳染病雜志，2011，29（10）：629－40.

［1］Aids Group，Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Association.guideline of diagnosis and treatment for aids［J］.Chin J Clin Infect Dis，2011，29（10）：629－40.

［2］溫家根，周宏灝，張 偉.藥物基因組學在藥物研發(fā)中的轉(zhuǎn)化與應用［J］.中國藥理學通報，2013，29（4）：445－9.

［2］Wen JG，Zhou H H，Zhang W.Transformation and application of pharmacogenomics in drug development［J］.Chin Pharmacl Bull，2013，29（4）：445－9.

［3］Pavlos R，Phillips E J.Individualization of antiretroviral therapy［J］.Pharmgenomics PersMed，2012，5：1－17.

［4］Mallal S，Nolan D，Witt C，etal.Association between presence of HLA-B*5701，HLA-DR7，and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir［J］．Lancet，2002，359（9308）：727－32.

［5］羅建權(quán)，張 偉.人類白細胞抗原基因多態(tài)性與藥物不良反應研究進展［J］.中國臨床藥理學與治療學，2012（7）：828－34.

［5］Luo JQ，Zhang W.Reseach progress on human leucocyte antigen gene polymorphisms and drug adverse reactions［J］.Chin J Clin Pharmacol Ther，2012（7）：828－34.

［6］Hughes A R，Mosteller M，Bansal A T，et al.Association of genetic variations in HLA-B region with hypersensitivity to abacavir in some，but not all，populations［J］.Pharmacogenomics，2004，5（2）：203－11.

［7］Domingo P，Cabeza M C，Pruvost A，et al.Association of thymidylate synthase gene polymorphismswith stavudine triphosphate intracellular levels and lipodystrophy［J］.Antimicrob Agents Chemother，2011，55（4）：1428－35.

［8］WangsomboonsiriW，Mahasirimongkol S，Chantarangsu S，et al.Association between HLA-B*4001 and lipodystrophy among HIV-infected patients from Thailand who received a stavudine-containing antiretroviral regimen［J］.Clin Infect Dis，2010，50（4）：597－604.

［9］Affandi JS，Price P，Imran D，et al.Can we predict neuropathy risk before stavudine prescription in a resource-limited setting［J］．AIDSRes Hum Retroviruses，2008，24（10）：1281－4.

［10］Belanger A S，Caron P，Harvey M，et al.Glucuronidation of the antiretroviral drug efavirenz by UGT2B7 and anin vitroinvestigation of drug-drug interaction with zidovudine［J］.Drug Metab Dispos，2009，37（9）：1793－6.

［11］Sanchez A，Cabrera S，Santos D，etal.Population pharmacokinetic/pharmacogenetic model for optimization of efavirenz therapy in Caucasian HIV-infected patients［J］.Antimicrob Agents Chemother，2011，55（11）：5314－24.

［12］Lubomirov R，Colombo S，di Iulio J，etal.Association of pharmacogeneticmarkerswith premature discontinuation of first-line anti-HIV therapy：an observational cohort study［J］.J Infect Dis，2011，203（2）：246－57.

［13］Sukasem C，ManosuthiW，Koomdee N，et al.Low level of efa-virenz in HIV-1-infected Thai adults is associated with the CYP2B6 polymorphism［J］.Infection，2013.

［14］Kwara A，Lartey M，Sagoe KW，etal.CYP2B6（c.516G－－＞T）and CYP2A6（*9B and/or*17）polymorphisms are independent predictors of efavirenz plasma concentrations in HIV-infected patients［J］.Br JClin Pharmacol，2009，67（4）：427－36.

［15］Kwara A，Lartey M，Sagoe K W，et al.CYP2B6，CYP2A6 and UGT2B7 genetic polymorphisms are predictors of efavirenz middose concentration in HIV-infected patients［J］.Aids，2009，23（16）：2101－6.

［16］Mukonzo JK，Roshammar D，Waako P，et al.A novel polymorphism in ABCB1 gene，CYP2B6*6 and sex predict single-dose efavirenz population pharmacokinetics in Ugandans［J］.Br J Clin Pharmacol，2009，68（5）：690－9.

［17］Cortes C P，Siccardi M，Chaikan A，et al.Correlates of efavirenz exposure in Chilean patients affected with human immunodeficiency virus revealsa novel associationwith a polymorphism in the constitutive androstane receptor［J］.Ther Drug Monit，2013，35（1）：78－83.

［18］Vardhanabhuti S，Acosta E P，Ribaudo H J，etal.Clinical and genetic determinants of plasma nevirapine exposure following an intrapartum dose to preventmother-to-child HIV transmission［J］.J Infect Dis，2013，208（4）：662－71.

［19］Yuan J，Guo S，Hall D，et al.Toxicogenomics of nevirapine-associated cutaneous and hepatic adverse events among populations of African，Asian，and European descent［J］.Aids，2011，25（10）：1271－80.

［20］Littera R，CarcassiC，Masala A，etal.HLA-dependenthypersensitivity to nevirapine in Sardinian HIV patients［J］.Aids，2006，20（12）：1621－6.

［21］Chantarangsu S，Mushiroda T，Mahasirimongkol S，et al.HLAB*3505 allele isa strong predictor for nevirapine-induced skin adverse drug reactions in HIV-infected Thai patients［J］．Pharmacogenet Genomics，2009，19（2）：139－46.

［22］Gao S，Gui X E，Liang K，et al.HLA-dependent hypersensitivity reaction to nevirapine in Chinese Han HIV－infected patients［J］.AIDSRes Hum Retroviruses，2012，28（6）：540－3.

［23］Phillips E，Bartlett J A，Sanne I，et al.Associations between HLA-DRB1*0102，HLA-B*5801，and hepatotoxicity during initiation of nevirapine-containing regimens in South Africa［J］.JAcquir Immune Defic Syndr，2013，62（2）：e55－7.

［24］Ciccacci C，Borgiani P，Ceffa S，et al.Nevirapine-induced hepatotoxicity and pharmacogenetics：a retrospective study in a population from Mozambique［J］.Pharmacogenomics，2010，11（1）：23－31.

［25］Haas DW，Bartlett JA，Andersen JW，et al.Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity：an Adult AIDS Clinical Trials Group collaboration［J］.Clin Infect Dis，2006，43（6）：783－6.

［26］King JR，Wynn H，Brundage R，et al.Pharmacokinetic enhancement of protease inhibitor therapy［J］.Clin Pharmacokinet，2004，43（5）：291－310.

［27］Hartkoorn R C，Kwan W S，Shallcross V，et al.HIV protease inhibitors are substrates for OATP1A2，OATP1B1 and OATP1B3 and lopinavir plasma concentrations are influenced by SLCO1B1 polymorphisms［J］．Pharmacogenet Genomics，2010，20（2）：112－20.

［28］Elens L，Yombi JC，Lison D，et al.Association between ABCC2 polymorphism and lopinavir accumulation in peripheral blood mononuclear cells of HIV-infected patients［J］.Pharmacogenomics，2009，10（10）：1589－97.

［29］Tarr P E，Taffe P，Bleiber G，et al.Modeling the influence of APOC3，APOE，and TNF polymorphisms on the risk of antiretroviral therapy-associated lipid disorders［J］.J Infect Dis，2005，191（9）：1419－26.

［30］Chang SY，KoW S，Kao JT，et al.Association of single-nucleotide polymorphism 3 and c.553G＞T of APOA5 with hypertriglyceridemia after treatment with highly active antiretroviral therapy containing protease inhibitors in HIV-infected individuals in Taiwan［J］.Clin Infect Dis，2009，48（6）：832－5.

［31］Neely M，Decosterd L，F(xiàn)ayet A，etal.Pharmacokineticsand pharmacogenomics of once-daily raltegravir and atazanavir in healthy volunteers［J］.Antimicrob Agents Chemother，2010，54（11）：4619－25.

［32］Wenning L A，Petry A S，Kost J T，et al.Pharmacokinetics of raltegravir in individuals with UGT1A1 polymorphisms［J］.Clin Pharmacol Ther，2009，85（6）：623－7.

［33］Arab-Alameddine M，F(xiàn)ayet-Mello A，Lubomirov R，etal.Population pharmacokinetic analysis and pharmacogenetics of raltegravir in HIV-positive and healthy individuals［J］.Antimicrob Agents Chemother，2012，56（6）：2959－66.

［34］李星美，姚 均.應用HLA-B～*5701等位基因藥前篩查阿巴卡韋超敏反應［J］.中國艾滋病性病，2011（01）：85－7.

［34］LiM X，Yao J.HLA-B*5701screeningfor hypersensitivity toabacavir［J］.Chin JAIDSSTD，2011（01）：85－7.

［35］Thompson M A，Aberg JA，Hoy JF，et al.Antiretroviral treatment of adult HIV infection：2012 recommendationsof the International Antiviral Society-USA panel［J］.JAMA，2012，308（4）：387－402.

［36］Affandi JS，Price P，Imran D，et al.Can we predict neuropathy risk before stavudine prescription in a resource-limited setting［J］.AIDSRes Hum Retroviruses，2008，24（10）：1281－4.