葉 歡，阮君山，王少明

（1.福建省立醫(yī)院藥學(xué)部，2.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，3.福建省立醫(yī)院中醫(yī)藥分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，福建福州 350001）

隱丹參酮（cryptotanshinone，CPT）的化學(xué)結(jié)構(gòu)為C19H20O3，Mw296.35，作為活血化瘀藥丹參中主要的脂溶性成分二萜醌類化合物，廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療，其作用機(jī)制與抑制細(xì)胞黏附分子的表達(dá)有關(guān)。同時(shí)，CPT也表現(xiàn)出一定的抗菌消炎及抑制免疫黏附的作用。近年來(lái)新的研究顯示，CPT通過(guò)對(duì)多種信號(hào)通路的調(diào)控作用，亦顯示出較好的抗腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的活性［1］。CPT可以抑制血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲黏附，從而在一定程度上阻礙腫瘤細(xì)胞侵襲并防止其轉(zhuǎn)移，具有抗腫瘤活性［2］。腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的基本生物學(xué)特征，是臨床上絕大多數(shù)腫瘤患者的致死因素。因此，預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移是控制腫瘤惡化、提高患者生存質(zhì)量及延長(zhǎng)患者壽命的有效措施。本文通過(guò)探討CPT抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制，及其對(duì)心血管疾病以及炎癥的抑制作用之間的關(guān)聯(lián)，以期為今后進(jìn)一步研究其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制提供思路。

1 隱丹參酮對(duì)心血管疾病和抗菌消炎的作用機(jī)制

CPT抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不明確，通過(guò)比較CPT對(duì)其他疾病的作用，發(fā)現(xiàn)其與抗腫瘤轉(zhuǎn)移具有相同的靶點(diǎn)或調(diào)控機(jī)制。

1.1 抗菌消炎CPT不僅對(duì)金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和β-內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性的金黃色葡萄球菌等具有明顯的抑制作用，對(duì)機(jī)體的炎癥反應(yīng)也顯示出抑制作用。炎癥過(guò)程中，巨噬細(xì)胞被脂多糖（LPS）等物質(zhì)激活后，可以分泌大量的炎性因子IL-6、TNF-α等。IL-6直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)免疫黏附、微血栓形成、抑制內(nèi)皮修復(fù)，使血管受損及高通透狀態(tài)，加重了感染時(shí)的損傷。Tang等［3］通過(guò)免疫熒光及Western blot檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CPT能通過(guò)抑制小鼠巨噬細(xì)胞樣 RAW264.7細(xì)胞中 ERK1/2、p38MAPK、JNK等MAPKs，并且能完全阻斷NF-κB的激活，進(jìn)而抑制IL-6的活性，降低炎癥反應(yīng)的損傷，該研究同時(shí)也表明，CPT是一種潛在且有效的抗遷移藥物。

1.2 抗心血管疾病

1.2.1 抗動(dòng)脈粥樣硬化 血管內(nèi)皮的炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的主要機(jī)制，而內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)增多是炎癥的起始階段，其中細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）是目前研究較多、作用較明確的一類黏附分子［4］。CPT可劑量依賴性的抑制TNF-α誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子ICAM-1的基因表達(dá)，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，該作用的機(jī)制可能與其抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB p65蛋白的核轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制了NF-κB的激活有關(guān)［5］。

動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定性是急性冠脈綜合征及缺血性腦血管病的病理基礎(chǔ)，目前認(rèn)為動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定性與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的增加密切相關(guān)［6］。研究顯示，TNF-α誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（HASMC）中，CPT可下調(diào)MMP-9 mRNA的轉(zhuǎn)錄，抑制 MMP-9生成［7］。

1.2.2 改善微循環(huán) 微循環(huán)障礙是冠心病和高血壓病發(fā)生、發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)，改善微循環(huán)亦是冠心病等疾病的新靶點(diǎn)。Lam等［8］的研究表明CPT可抑制血管平滑肌細(xì)胞中Ca2＋內(nèi)流，從而擴(kuò)張血管，松弛血管平滑肌，改善血液流變學(xué)。

2 隱丹參酮抗腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多因素、多基因參與的過(guò)程，包括原發(fā)瘤的增殖，腫瘤血管生成，腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì)，與血小板相互作用形成癌栓，移出血管，到達(dá)繼發(fā)組織器官定位生長(zhǎng)等。CPT參與腫瘤轉(zhuǎn)移中的多個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲等諸多過(guò)程產(chǎn)生影響。

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖腫瘤的一個(gè)重要特征就是腫瘤細(xì)胞無(wú)限制的增殖，其也是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的前提。CPT的菲醌結(jié)構(gòu)中的菲環(huán)能夠和細(xì)胞中的DNA結(jié)合，又因呋喃環(huán)與菲醌結(jié)構(gòu)相互作用后能夠使細(xì)胞內(nèi)自由基增多，導(dǎo)致DNA功能障礙，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖［9］。Lu等［10］通過(guò)研究 CPT對(duì)人惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞（T98G及U87）的作用，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)抑制STAT3蛋白的Tyr705磷酸化以及降低STAT3的核轉(zhuǎn)位過(guò)程，從而下調(diào)cyclinD1和survivin蛋白，產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞增殖達(dá)到抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。CPT還能對(duì)細(xì)胞周期產(chǎn)生影響，阻滯腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞周期的G1～G0階段，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖［11］。

2.2 抑制血管生成腫瘤血管的生成是由一系列促血管生成因子引發(fā)和維持的病理性血管生成過(guò)程，腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移均依賴新生血管的形成。因此，如何抑制腫瘤血管生成，從而切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)及轉(zhuǎn)移的途徑是近來(lái)研究的熱點(diǎn)。Lee等［12］用ELISA和Western blot實(shí)驗(yàn)在細(xì)胞和蛋白水平對(duì)血管生成相關(guān)因子VEGF、HIF-1α表達(dá)水平進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)人前列腺癌PC-3細(xì)胞進(jìn)行缺氧誘導(dǎo)6 h后，發(fā)現(xiàn)CPT可以有效抑制HIF-1α與VEGF啟動(dòng)子結(jié)合，從而間接發(fā)揮抑制腫瘤血管生成的作用。Shin等［13］在前列腺癌細(xì)胞DU145進(jìn)行的研究中，亦發(fā)現(xiàn)CPT通過(guò)抑制JAK2/STAT3信號(hào)通過(guò)，下調(diào)VEGF表達(dá)，發(fā)揮抑制VEGF介導(dǎo)的腫瘤血管生成的作用。

2.3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是程序性的細(xì)胞死亡過(guò)程，對(duì)腫瘤起負(fù)調(diào)控作用。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展不僅是由于細(xì)胞增殖速度升高，還與細(xì)胞死亡速率下降有關(guān)。在腫瘤增殖過(guò)程中，惡性表型明顯的癌細(xì)胞群的凋亡明顯被抑制，從而保證腫瘤細(xì)胞群體的高增殖率。研究發(fā)現(xiàn)CPT可以影響細(xì)胞凋亡相關(guān)基因p53、p21、Bcl-2等的表達(dá)來(lái)啟動(dòng)凋亡過(guò)程，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Ye等［14］應(yīng)用 Western blot法測(cè)量p53、p21蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CPT作用HeLa細(xì)胞后，p21和p53的蛋白表達(dá)水平逐漸增高，有很強(qiáng)的抗宮頸癌HeLa細(xì)胞作用。Park等［15］的研究表明 CPT在前列腺癌細(xì)胞DU145細(xì)胞中不僅能抑制細(xì)胞凋亡抑制蛋白Bcl-2表達(dá)，還能增加Fas的敏感性，通過(guò)調(diào)控Bcl-2和MAPK使前列腺癌細(xì)胞DU145對(duì)Fas（APO1/CD95）介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更敏感。

2.4 抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲黏附腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、多環(huán)節(jié)的復(fù)雜過(guò)程。在這一過(guò)程中，轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞突入或游出淋巴或血流的管壁是實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟之一。淋巴管和血管內(nèi)壁襯覆著內(nèi)皮細(xì)胞，生理情況下構(gòu)成淋巴管和血管壁通透性主要屏障。因此，內(nèi)皮細(xì)胞屏障的喪失是腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的首要步驟。腫瘤細(xì)胞可通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子以及蛋白酶的表達(dá)，使內(nèi)皮屏障通透性增加，從而侵入血管或淋巴管內(nèi)并向遠(yuǎn)處器官和組織轉(zhuǎn)移［16］。

研究證明，CPT可在以下幾個(gè)方面發(fā)揮其抑制侵襲黏附作用：

（1）CPT可劑量依賴性地抑制細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）的基因表達(dá)。ICAM-1可以幫助腫瘤細(xì)胞逃逸細(xì)胞毒T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視殺傷效應(yīng)，在單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及單核細(xì)胞穿越內(nèi)皮的游移、內(nèi)皮細(xì)胞的損傷等方面起重要作用［17］。修春等［5］通過(guò)建立 TNF-α誘導(dǎo)的HUVEC細(xì)胞炎癥模型，用細(xì)胞酶聯(lián)免疫吸附法、免疫熒光法測(cè)定 HUVEC表面 ICAM-1的表達(dá)，用實(shí)時(shí)定量 PCR（RT-PCR）法檢測(cè)ICAM-1的 mRNA表達(dá)，結(jié)果表明CPT可劑量依賴性的抑制 TNF-α誘導(dǎo)的HUVEC細(xì)胞表面黏附分子ICAM-1的表達(dá)，該作用可能與抑制NF-κB的激活有關(guān)。

（2）CPT可抑制血管內(nèi)皮黏附分子-1（VCAM-1）的表達(dá)。VCAM-1主要分布于內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和腫瘤表面，促進(jìn)腫瘤的血管增生，為腫瘤提供充足的血液供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［18］。Ang等［19］建立 ox-LDL（100 mg·L－1）誘導(dǎo)的HUVEC模型。CPT藥物不同劑量干預(yù)后，檢測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞表面VCAM-1的表達(dá)，結(jié)果表明，CPT可劑量依賴性的通過(guò)抑制VCAM-1的表達(dá)，產(chǎn)生對(duì)炎癥細(xì)胞黏附能力的抑制作用。VCAM-1參與協(xié)助腫瘤細(xì)胞逸出循環(huán)脈管，進(jìn)入繼發(fā)器官，增大轉(zhuǎn)移的幾率。因此，抑制VCAM-1可能是CPT抑制腫瘤侵襲黏附的機(jī)制之一。

（3）CPT可以抑制作用于Bcl-2上游的JNK和p38的活性，通過(guò)影響MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮抑癌作用。CPT可以阻斷Fas誘導(dǎo)的JNK和p38的激活，從而進(jìn)一步阻斷Bcl-2的激活［15］。MAPK可使肌漿球蛋白磷酸化并增加肌漿球蛋白輕鏈激酶活性，使MLC磷酸化，增強(qiáng)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力，而JNK和p38作為MAPK的超級(jí)大家族之一，提示調(diào)控MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是CPT抑制腫瘤黏附侵襲的機(jī)制之一。

（4）CPT可以劑量依賴性的抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的產(chǎn)生，從而抑制其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的降解［20］。基底膜是一種以Ⅳ型膠原為骨架，并有層粘連蛋白等共同組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，是腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的屏障。MMPs作為降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的一系列金屬依賴蛋白酶，在降解基底膜中具有重要的意義。CPT劑量依賴性抑制MMP-9，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的降解，從而抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

3 整合素的相關(guān)作用

通過(guò)分析CPT抗菌消炎、心血管疾病以及抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其中整合素的橋梁作用。整合素（integrins）是廣泛存在于動(dòng)植物細(xì)胞表面的一類細(xì)胞黏附分子，它介導(dǎo)細(xì)胞與ECM及細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用，參與細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞 ，在細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育、凝血、組織修補(bǔ)及細(xì)胞黏附、侵襲等各方面起重要作用。在細(xì)菌侵染過(guò)程中，許多細(xì)菌通過(guò)表面配基直接或間接結(jié)合整合素，從而建立與宿主細(xì)胞的接觸，還能觸發(fā)包括細(xì)菌內(nèi)化的細(xì)胞免疫應(yīng)答［21］。而整合素在超負(fù)荷心肌肥大機(jī)制中也發(fā)揮了跨膜信號(hào)傳導(dǎo)的作用［22］。此外，整合素參與癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和黏附，運(yùn)動(dòng)力的調(diào)節(jié)，胞外基質(zhì)的降解，新生血管的形成和癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移器官的重新定植等腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的全部過(guò)程［23］。一方面，整合素通過(guò)胞外區(qū)與配體細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）結(jié)合，如纖粘連蛋白及一些細(xì)胞表面分子（ICAM-1）等，從而介導(dǎo)細(xì)胞與ECM以及細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附。另一方面，整合素與其配體結(jié)合后可向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)，主要包括FAK/PI3K，F(xiàn)AK/Ras/MAPK等通路傳遞到細(xì)胞內(nèi)，影響細(xì)胞的增殖、凋亡等生物學(xué)行為［24］。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

目前研究表明，CPT在心血管疾病及抗菌消炎等方面的廣泛應(yīng)用，其作用機(jī)制與抑制血管平滑肌細(xì)胞Ca2＋內(nèi)流，抑制黏附分子的表達(dá)及抑制MMP的表達(dá)等有關(guān)。CPT抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制雖尚未完全明確，但與CPT對(duì)心血管疾病等的治療作用相應(yīng)，仍與其抑制黏附分子及MMP的表達(dá)，對(duì)PI3K、MAPK信號(hào)通路的作用，從而改變內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能相關(guān)。

然而CPT這些機(jī)制的作用靶點(diǎn)大都直接或間接的與整合素有著密切的關(guān)系。高轉(zhuǎn)移的腫瘤伴隨著整合素的過(guò)度表達(dá)，而細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附是通過(guò)受體來(lái)達(dá)到的，其中以整合素受體占主要比例。CPT可以抑制作用于Bcl-2上游p38的活性，通過(guò)影響MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮抑癌作用。而 p38MAPK通路與整合素 β3表達(dá)正相關(guān)［25］，且MAPK信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)整合素介導(dǎo)的黏附結(jié)構(gòu)的解體，促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)［26］。CPT通過(guò)抑制 MMP-9的表達(dá)和 NF-κB的激活發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，而MMP-9和整合素水平正相關(guān)［27－28］，抗 NF-κB抗體能明顯抑制整合素 αVβ3［29］。另外，CPT通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞中Ca2＋內(nèi)流發(fā)揮抗心血管疾病作用，而整合素大多為親異性細(xì)胞黏附分子，其作用依賴于 Ca2＋［30］。

因此，CPT對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響是否通過(guò)整合素起作用這一問(wèn)題，目前國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道，尚需更深入地從分子生物學(xué)水平對(duì)它進(jìn)行研究，并結(jié)合中醫(yī)活血化瘀理論進(jìn)行更深層次的探討。進(jìn)一步的研究將有助于探明CPT抗腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制，并為腫瘤的治療提供新的思路。

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