曹金發(fā)，劉 宏，宋夢姣

(1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，湖北武漢 430070;2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖北武漢 430065)

由于惡性腫瘤在增殖過程中氧供應(yīng)與氧需求之間的不平衡性，50%～60%的實體瘤中會存在乏氧細(xì)胞［1］。乏氧細(xì)胞是造成腫瘤對放療產(chǎn)生抵抗性的重要原因，且使腫瘤細(xì)胞具有更大的侵襲性和復(fù)發(fā)性。缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是一種介導(dǎo)機(jī)體對缺氧環(huán)境產(chǎn)生應(yīng)答的重要轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)節(jié)多種生物學(xué)過程，使腫瘤細(xì)胞適應(yīng)因快速增殖而形成的低氧微環(huán)境。HIF-1α是HIF-1的功能性亞基，在常氧條件下，該亞基的合成與水解處于平衡狀態(tài)，一般很少被檢測到;而在缺氧條件下，其降解受阻，積聚在細(xì)胞漿內(nèi)，向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，與HIF-1β結(jié)合成HIF-1分子，發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用［2］。目前對HIF-1抑制劑作用機(jī)制的研究較多，但與輻射的聯(lián)合應(yīng)用研究較少，本文對HIF-1抑制劑的放射增敏作用加以綜述。

1 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物西羅莫司靶蛋白抑制劑

在超過70%的人類癌細(xì)胞中，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物西羅莫司(雷帕霉素)靶蛋白〔phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B/mammalian target of sirolimus(Rapamycin)，PI3K/Akt/mTOR〕信號通路被激活。此通路被某些生長或細(xì)胞因子，如抑癌因子10號染色缺失性磷酸酶和細(xì)胞骨架張力蛋白(phosphatase and tensin homolog deleted on hromosome10，PTEN)等激活后會增強(qiáng)HIF-1α的翻譯。

1.1 GDC-0941

GDC-0941是一種對PI3Kα，β，δ和γ都有抑制作用的多雜環(huán)類生物信號分子，可顯著抑制癌細(xì)胞的遷移和HIF-1的活性。經(jīng)GDC-0941處理的FTC133細(xì)胞轉(zhuǎn)移瘤的裸鼠每天給予2 Gy的照射，連續(xù)5 d。Western蛋白質(zhì)印跡實驗分析表明，GDC-0941顯著降低PI3K，HIF-1α及HIF-1α下游靶蛋白(波形蛋白，基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9)的水平［3］。

1.2 DCQ

DCQ是一種具有2-苯甲酰基-3-苯基-6，7-二氯喹喔啉-1，4-二氧化物結(jié)構(gòu)的生物還原性抗癌藥物，能誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯(G2/M)、細(xì)胞凋亡以及抑制腫瘤血管形成［4］。DCQ亦能阻滯 Akt/HIF-1α通路，當(dāng)乳腺癌EMT6細(xì)胞暴露于10 Gy或用DCQ 5 μmol·L－1處理時，Akt水平增高3 倍，但 DCQ 與放射聯(lián)合應(yīng)用后，Akt含量顯著降低。DCQ能明顯加強(qiáng)放射導(dǎo)致的癌細(xì)胞凋亡，EMT6細(xì)胞用DCQ處理4 h，接著2 Gy 照射，24 h 后 DCQ(10 μmol·L－1)+照射(2 Gy)組、DCQ(10 μmol·L－1)組與照射(2 Gy)組的細(xì)胞凋亡率分別是49%，38%和4%［5］。

1.3 奈非那韋

奈非那韋(nelfinavir)是蛋白酶抑制劑，主要用于HIV治療。它可通過介導(dǎo)PI3K/Akt通路來減少HIF-1α和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的翻譯，3并抑制腫瘤血管的形成與促進(jìn)腫瘤的氧合作用。Pore等［6］在非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞轉(zhuǎn)移瘤裸鼠模型中利用腫瘤再生長延遲評價了奈非那韋的放射增敏作用。A549癌細(xì)胞移植到裸鼠體內(nèi)7 d后，連續(xù)5 d灌胃奈非那韋，緊接著進(jìn)行單劑量8 Gy的照射，腫瘤從100～125 mm3長到1000 mm3，對照組、8 Gy組、奈非那韋組大約需要17 d，而奈非那韋+8 Gy組是27 d。

1.4 依維莫司

依維莫司(everolimus)是大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑西羅莫司的衍生物，能顯著降低mTOR下游感受器p70S6K的含量，減少HIF-1α的翻譯。在A549細(xì)胞荷瘤裸鼠模型中，每只裸鼠每天口服依維莫司10 mg·kg－1，90 min 后，5Gy照射，連續(xù)6 d。23 d后，依維莫司 +照射組的平均腫瘤體積是225.4 mm3，照射組393.7mm3，依維莫司組510.4mm3，對照組820 mm3。與照射組比較，依維莫司+照射明顯減慢腫瘤的生長(P=0.015)，表明依維莫司的放射增敏作用可能與其抑制HIF-1α的合成有關(guān)［7］。

2 Ras蛋白/Raf蛋白/絲裂原活化蛋白激酶激酶1-2/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1-2抑制劑

Ras蛋白/Raf蛋白/絲裂原活化蛋白激酶的激酶1-2/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1-2(Ras/Raf/mitogen-activated protein kinase kinase 1-2/extracellular signal-regulated kinase 1-2，Ras/Raf/MEK1-2/ERK1-2)信號途徑能作用于真核生物翻譯起始因子eIF-4E以增強(qiáng)HIF-1α的合成，另一方式是MAPK激活下游的 ERK1-2(即 P44/42)來增加HIF-1α的翻譯。除了影響HIF-1α的合成外，這條信號途徑可能促進(jìn)了p300的磷酸化達(dá)到激活C端激活結(jié)構(gòu)域(C-terminalactivation domain，C-TAD)的目的，進(jìn)而調(diào)控靶基因的表達(dá)［8］。

2.1 AZD6244

AZD6244是一個選擇性強(qiáng)、高效、可口服的MEK1-2抑制劑，其機(jī)制是結(jié)合于MEK上的變構(gòu)抑制結(jié)合位點。它能降低HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性，減少葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1與VEGF的含量。AZD6244預(yù)處理肺癌Calu-6細(xì)胞48 h后，經(jīng)不同劑量照射后，可明顯增加細(xì)胞的放射敏感性。Calu-6細(xì)胞轉(zhuǎn)移瘤模型中，AZD6244聯(lián)合照射組比AZD6244或照射單獨處理組能明顯抑制腫瘤的生長(P ＜0.05)［9］。

2.2 2-甲氧基雌二醇

2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol，2ME2)是雌激素的自然代謝物，可口服且耐受性好。研究表明，2ME2(0.5 μmol·L－1)能降低射線導(dǎo)致的乳腺癌MCF-7/FIR細(xì)胞中HIF-1α的水平，增加瘤內(nèi)活性氧的含量以及組蛋白γ-H2AX顆粒的數(shù)量，抑制癌細(xì)胞增殖和促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡［10］。MCF-7/FIR細(xì)胞經(jīng)2ME2預(yù)處理后，再照射不同劑量的射線，細(xì)胞存活率大幅度降低，表明2ME2具有較強(qiáng)的放射增敏作用。Casarez等［11］用2ME2處理前列腺癌PC3細(xì)胞18 h后發(fā)現(xiàn)，MAPK磷酸化呈現(xiàn)濃度依賴性降低，表明2ME2對HIF-1α的抑制作用可能與抑制MAPK的磷酸化有關(guān)。

3 熱激蛋白90抑制劑

熱激蛋白90(heat shock protein 90，HSP90)是一種分子伴侶，與多種致癌和信號分子結(jié)合后，才能實現(xiàn)這些蛋白正確的構(gòu)象和定位從而發(fā)揮其功能。HIF-1α與HSP90結(jié)合后改變其空間構(gòu)象，以便與 HIF-1β形成異二聚體，同時增加自身的穩(wěn)定性。

3.1 格爾德霉素及其衍生物

格爾德霉素(geldanamycin，GA)是抗艾滋病藥物安沙霉素的苯醌代謝物，它競爭性地結(jié)合HSP90上的ATP結(jié)合位點，阻斷 HSP90與HIF-1α的結(jié)合，引起HIF-1α的泛素-蛋白酶體降解［12］。Matsumoto等［13］在研究GA放射增敏實驗中，結(jié)直腸癌DLD-1細(xì)胞、膀胱癌T24細(xì)胞、惡性黑色素瘤HMV-I細(xì)胞和正常的纖維原NB1RGB細(xì)胞的放射增敏比(sensitive enhancement ratio，SER)分別是1.44，1.39，2.32 和1.23。

GA衍生物17-AAG同樣能影響 HIF-1α與HSP90的相互作用，顯著降低對射線不敏感性非小細(xì)胞肺癌H1299，H182和H226B細(xì)胞3 Gy照射后HIF-1α的蛋白水平，而對射線敏感性非小細(xì)胞肺癌H460和H226Br細(xì)胞影響不大［14］。另一衍生物 17-DMAG 用于 CoCl2(200 μmol·L－1)模擬缺氧處理的HeLa細(xì)胞后，HIF-1α蛋白隨著藥物濃度的增加，表達(dá)逐漸降低。17-DMAG聯(lián)合射線(4和8 Gy)照射HeLa細(xì)胞后，與單純照射組比較，缺氧藥物組隨17-DMAG濃度的增加細(xì)胞早、晚期凋亡率明顯增加，并與照射劑量呈正相關(guān)［15］。

3.2 魚藤素

魚藤素(degnelin)是一種具有毒殺昆蟲、生長發(fā)育抑制和強(qiáng)抗癌活性的魚藤酮類化合物。體外研究發(fā)現(xiàn)，魚藤素可能具有比17-AAG更強(qiáng)的HSPs抑制活性［16］。Kim等［14］對經(jīng)照射處理過的 H1299細(xì)胞用魚藤素處理12 h，結(jié)果顯示HIF-1α蛋白和VEGF mRNA含量明顯下降。H1299，H226B和H226Br細(xì)胞用魚藤素預(yù)處理12 h后，劑量增敏因子即細(xì)胞存活率為50%時的放射劑量分別是2.17，1.48和1.82 Gy。與照射或單用魚藤素實驗組比較，聯(lián)合治療組明顯降低了HIF-1α、p70S6K、AKT、細(xì)胞周期蛋白D1以及抗原Ki-67等蛋白的水平，同時更加抑制了腫瘤的生長，降低了微血管的密度與促進(jìn)了細(xì)胞凋亡。

3.3 KNK437

KNK437是一種苯甲亞基內(nèi)酰胺類化合物，Yokota等［17］報道，KNK437 能應(yīng)激性地通過介導(dǎo)HSP轉(zhuǎn)錄因子-1降低HSP的合成。乏氧條件下它還能抑制Akt，并能降低腫瘤細(xì)胞的存活率和對射線的抵抗。MDA-MB－231與T98G細(xì)胞用KNK437(50 μmol·L－1)處理24 h后照射，KNK437處理組在單劑量2和5 Gy時顯著降低了細(xì)胞存活率［18］。

4 降低HIF-1轉(zhuǎn)錄活性的化合物

HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性是通過激活其C-TAD與N-TAD 2個反式結(jié)構(gòu)域得以實現(xiàn)，但氧依賴降解區(qū)域涵蓋了 N-TAD，故 HIF-1的激活主要發(fā)生在C-TAD。乏氧條件下，C-TAD的天門冬氨酸殘基N803不能被天門冬氨酰羥化酶羥基化，這促進(jìn)C-TAD與共轉(zhuǎn)錄輔助因子CBP/p300結(jié)合，從而激活了HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性。

4.1 組蛋白脫乙?；敢种苿?/h3>

組蛋白脫乙?；?histone deacetylase，HDAC)4和5通過與C-TAD端結(jié)合，抑制HIF-1經(jīng)天門冬氨酰羥化酶降解，促進(jìn)HIF-1與p300結(jié)合，增強(qiáng) HIF-1 的轉(zhuǎn)錄活性［19］。Lim 等［20］認(rèn)為，HIF-1α的乙?；瘜ζ滢D(zhuǎn)錄活性很重要，脫乙?；窼IRT1與HIF-1α結(jié)合后脫去由p300/CBP相關(guān)因子介導(dǎo)的乙酰化K674位上的乙?；瑢?dǎo)致C-TAD端不能與p300結(jié)合。HDAC抑制劑曲古抑菌素A(trichostatin A，TSA)具有羥肟酸的結(jié)構(gòu)，通過下調(diào)HIF-1α與下游VEGF蛋白的表達(dá)來抑制乏氧細(xì)胞增殖，降低乏氧細(xì)胞對射線的抵抗。TSA對乏氧宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖有明顯抑制作用，且有一定的時間-濃度依賴性。放射前用 TSA(0.031 μmol·L－1)預(yù)處理，常氧 HeLa細(xì)胞增敏比為1.69;TSA(0.076 μmol·L－1)作用乏氧HeLa細(xì)胞24 h，可見明顯的放射增敏效應(yīng)，放射劑量-生存曲線中SERD0，SERDq 和SERSF2分別為1.48，1.80 和1.34［21］。

4.2 黑毛霉素

黑毛霉素通過與p300的CH1區(qū)結(jié)合破壞其三維結(jié)構(gòu)，使 p300無法與 HIF-1的 C-TAD端結(jié)合，從而降低HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性［22］。研究表明，與常氧組(20%O2)比較，未經(jīng)黑毛霉素處理的乏氧組(0.1%O2，12 h)纖維肉瘤 HT1080細(xì)胞存活率明顯增加;乏氧前4 h加入黑毛霉素(150 nmol·L－1)處理16 h后，明顯提高了乏氧組細(xì)胞的放射敏感性，且對常氧組無影響。與未處理組比較，黑毛霉素明顯降低了修正氧增比(modified oxygen enhancement ratio，OER)，在 50%，37%與10%的細(xì)胞存活率水平下，OER分別從2.02降至1.27，從1.86 降至1.22 和從1.49 降至1.06［23］。

4.3 YC-1

YC-1具有3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-1-芐基吲唑的結(jié)構(gòu)，能阻止C-TAD與p300結(jié)合，天門冬氨酰羥化酶抑制劑能阻礙這一過程。YC-1還能通過增強(qiáng)p300從C-TAD上的分離來抑制 HIF-1α［24］。YC-1(＞10 μmol·L－1)抑制 CoCl2導(dǎo)致的 HIF-1α翻譯是呈濃度依賴性的，免疫熒光染色顯示細(xì)胞核中HIF-1α的水平明顯減少。放射增敏實驗中，與CoCl2組比較，照射導(dǎo)致常氧組的細(xì)胞存活率降低更明顯;CoCl2組聯(lián)合YC-1與照射后，癌細(xì)胞存活率同樣明顯下降，能達(dá)到常氧組的水平(P ＜0.05)［25］。

5 其他

5.1 酪絲亮肽

酪絲亮肽(tyroserleutide，YSL)是由 L-酪氨酸、L-絲氨酸與 L-亮氨酸組成的三肽。Jia等［26］報道，YSL能降低HIF-1α與跨膜蛋白絲氨酸4的水平，并阻斷上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換，并認(rèn)為這三者可能構(gòu)成一條通路，而YSL對癌細(xì)胞的新陳代謝抑制作用與通路有密切關(guān)系。MHCC97L細(xì)胞經(jīng)照射與YSL聯(lián)合處理后，YSL明顯抑制了照射導(dǎo)致的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

5.2 四氨基吡啶

四氨基吡啶(4-amino-pyridine，4-AP)是鉀通道阻斷劑。腫瘤細(xì)胞表面的鉀離子通道與低氧感受密切相關(guān)，鉀離子通道的激活與表達(dá)在腫瘤細(xì)胞低氧信息傳遞中起重要作用。林爽等［27］給予空白組0.67 Gy252Cf(相當(dāng)于2 Gy X射線)中子照射24，48和72 h后，HIF-1α mRNA及蛋白表達(dá)均無明顯變化;而在相同照射條件下，加入4-AP 20 mmol·L－1，HIF-1α mRNA和蛋白表達(dá)卻明顯下調(diào)。4-AP還能抑制HeLa細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡，提高HeLa細(xì)胞對中子射線的敏感性。

5.3 替拉扎明

替拉扎明(tirapazamine，TPZ)是乏氧細(xì)胞毒性藥物。鼻咽癌HNE-1細(xì)胞乏氧條件下培養(yǎng)24 h，HIF-1α mRNA水平明顯身高。使用不同濃度TPZ處理后，HNE-1細(xì)胞中表達(dá)水平較乏氧組降低，但無明顯濃度依賴。TPZ這種影響HIF-1α的作用可能是在乏氧條件下通過胞內(nèi)還原酶的作用，形成一個高活性自由基的同時產(chǎn)生氧，增高細(xì)胞微環(huán)境的氧濃度來下調(diào)HIF-1α的表達(dá)。TPZ放射增敏實驗中，HNE-1細(xì)胞常氧組的平均致死劑量Do與存活曲線肩區(qū)Dq分別為0.89和0.28 Gy;乏氧組1.47和0.44 Gy;而乏氧 +TPZ 組 0.66 和 0.21 Gy:HNE-1細(xì)胞經(jīng)乏氧后放射敏感性明顯降低，TPZ處理后放射敏感性則顯著提高［28］。

5.4 PX-478

PX-478能導(dǎo)致前列腺癌PC3細(xì)胞S和G2/M期阻滯，加強(qiáng)PC3與DU145細(xì)胞組蛋白H2AX的磷酸化，延長γ-H2AX的翻譯，減少HIF-1α的蛋白水平，且明顯加強(qiáng)PC3細(xì)胞的放射敏感性，PC3細(xì)胞常氧和乏氧條件下的SER分別為1.4和1.56，而 DU145 細(xì)胞只有1.13 和1.25［30］。

5.5 夫拉平度

夫拉平度(flavopiridol)是一種半合成黃酮類藥物，亦是一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 ，能下調(diào)膠質(zhì)瘤GL261細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)，進(jìn)而減少VEGF的含量，且這種作用與蛋白酶體無關(guān)。GL261細(xì)胞經(jīng)分次照射和夫拉平度聯(lián)合處理后，表現(xiàn)出強(qiáng)的腫瘤生長延遲性(P＜0.05)，顯示它具有較強(qiáng)的放射敏感性［31］。

6 展望

腫瘤組織缺氧是一種普遍存在的現(xiàn)象，改善缺氧、增強(qiáng)癌細(xì)胞放射敏感性逐步成為研究者關(guān)注的重點。HIF-1抑制劑改善缺氧效果明顯，與放療聯(lián)用后，缺氧癌細(xì)胞對射線敏感性有較大提高。但是，目前大多HIF-1抑制劑仍然存在作用靶點廣、特異性差以及體內(nèi)研究不夠等缺點。所以深入研究HIF-1抑制劑的作用機(jī)制，多展開動物實驗和臨床試驗，發(fā)現(xiàn)高效低毒的放射增敏劑就顯得非常迫切而有意義。

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