顧 銅 李 均

(遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)研究生院，廣州 珠海 519000)

中藥組分可以通過抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡相關(guān)發(fā)生機(jī)制，進(jìn)而延緩腎纖維化。目前學(xué)界對(duì)于腎小管上皮細(xì)胞凋亡與腎纖維化及中藥組分的干預(yù)的研究比較多，本文從腎小管上皮細(xì)胞的凋亡發(fā)生機(jī)制、腎纖維化發(fā)病機(jī)制以及中藥組分通過抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡相關(guān)途徑，進(jìn)而延緩腎纖維化三個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 腎小管上皮細(xì)胞凋亡相關(guān)發(fā)生機(jī)制

1.1觸發(fā)腎小管上皮細(xì)胞凋亡的因素 各種觸發(fā)細(xì)胞凋亡的因素均能觸發(fā)腎小管上皮細(xì)胞凋亡，原因主要有：腎臟因子相對(duì)缺乏、生理性觸發(fā)因素、細(xì)胞黏附能力下降以及細(xì)胞毒刺激〔1〕。在缺血、中毒介導(dǎo)的急性腎衰(ARF)中，局部、階段性腎小管壞死并不能引起腎小球?yàn)V過率(GFR)的顯著下降，而缺血、中毒刺激導(dǎo)致的非致命性損害在其中起到很大作用，這種非致命性損害可致腎小管上皮細(xì)胞極性喪失及單向離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能受損，細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)間黏附能力下降，進(jìn)一步細(xì)胞凋亡，腎小管上皮細(xì)胞脫落，在管腔內(nèi)形成管型，腎小管梗阻、GFR下降。當(dāng)致病因素去除后，腎小管上皮細(xì)胞可完全恢復(fù)正?！?〕。ARF動(dòng)物模型，表皮生長因子EGF產(chǎn)生明顯下降，伴隨嚴(yán)重的腎小管上皮細(xì)胞損傷，此時(shí)若給予外源性(EGF)、胰島素樣生長因子(IGFs)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)有利于其恢復(fù)〔3〕。推測生長因子一方面可通過促進(jìn)殘余腎小管上皮細(xì)胞增生，另一方面可能通過抑制細(xì)胞凋亡，減輕各種刺激對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的損害〔4〕。新近研究也證實(shí)，無論是在ARF還是在慢性腎小管間質(zhì)病變中，多種生理因素觸發(fā)的細(xì)胞凋亡在腎小管上皮細(xì)胞損傷中都起重要作用〔5〕。

1.2腎纖維化的發(fā)生機(jī)制 一般情況下，凋亡的細(xì)胞被吞噬，若凋亡細(xì)胞沒有被及時(shí)清除，可進(jìn)一步降解，細(xì)胞膜完整性喪失，乳酸脫氫酶(LDH)釋放，即所謂的繼發(fā)性壞死〔6〕。與原發(fā)性壞死不同的是其細(xì)胞核仍呈現(xiàn)細(xì)胞凋亡的特征性改變，染色體濃縮與碎裂。體內(nèi)繼發(fā)性壞死極其少見，主要見于凋亡細(xì)胞突出于管腔(如胃腸道、腎小管)或大量細(xì)胞凋亡已超過組織的吞噬能力〔7〕。腎小管上皮細(xì)胞的凋亡與腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化分不開，在間質(zhì)纖維化的進(jìn)展過程中，腎小管隨著纖維化的進(jìn)程可肥大或萎縮，從而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞的凋亡〔8〕。

腎臟纖維化包括腎小球硬化與腎間質(zhì)纖維化(RIF)，RIF導(dǎo)致腎臟損害進(jìn)行性發(fā)展，幾乎是所有腎臟疾病進(jìn)展至終末期腎衰的共同途徑，腎臟疾病的預(yù)后更多的與腎纖維化受累的程度密切相關(guān)〔9〕。目前認(rèn)為，腎纖維化的發(fā)病機(jī)制主要是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)產(chǎn)生與降解失衡以及成纖維細(xì)胞的增生腎纖維化的發(fā)生大致可分為三個(gè)階段，第一階段為誘導(dǎo)階段，主要表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤、致纖維化細(xì)胞因子釋放以及成纖維細(xì)胞活化；第二階段為炎癥基質(zhì)合成階段，表現(xiàn)為大量ECM產(chǎn)生與沉積以及致纖維化細(xì)胞因子進(jìn)一步釋放；第三階段為炎癥后基質(zhì)合成階段，在這一階段中，仍有致纖維化細(xì)胞因子不斷產(chǎn)生，成纖維細(xì)胞繼續(xù)增殖〔10〕。腎小管間質(zhì)細(xì)胞的活化、炎癥細(xì)胞浸潤、血管活性物質(zhì)導(dǎo)致纖維化細(xì)胞因子過度表達(dá)等因素，在RIF發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用〔11〕。Lim等〔12〕在研究缺氧對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化作用時(shí)發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞可向肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，參與RIF的發(fā)展。Wagener等〔13〕提出RIF的發(fā)病機(jī)制，不僅與成纖維細(xì)胞的過度生長有關(guān)，而且也與凋亡減少關(guān)系密切。

2 中藥組分對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑的調(diào)節(jié)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是近年來發(fā)現(xiàn)的獨(dú)立于死亡受體信號(hào)途徑和線粒體損傷途徑以外的一種新的細(xì)胞凋亡途徑。例如，半胱氨酸天門冬氨酸蛋白酶12(Caspase-12)作為一種位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外膜的蛋白,在死亡受體或者線粒體調(diào)亡途徑中不被活化。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的過程中，Caspase-12酶原被激活為Caspase-12，活化的Caspase-12切割并且激活Caspase-9，活化的Caspase-9裂解Caspase-3酶原等效應(yīng)Caspase,誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。因此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能觸發(fā)由Caspase-12、9、3而非線粒體依賴的特異級(jí)聯(lián)反應(yīng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)合成、折疊和運(yùn)輸及細(xì)胞鈣離子儲(chǔ)存的主要場所〔14,15〕。許多環(huán)境因素或細(xì)胞內(nèi)因素，例如重要組分等都可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙，直接或間接引起大量未折疊或者錯(cuò)誤折疊的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蓄積，導(dǎo)致細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)并啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路〔16〕。葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶，參與蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的糖基化修飾，對(duì)蛋白質(zhì)的折疊、裝配和運(yùn)輸具有重要的作用，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，同時(shí)也是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志性蛋白。生理狀態(tài)下，GRP78與3種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感受蛋白結(jié)合，低水平表達(dá)，當(dāng)未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蓄積時(shí)，GRP78與3種感受蛋白解離，啟動(dòng)未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)(UPR)，UPR最基本的效應(yīng)是促進(jìn)細(xì)胞適應(yīng)環(huán)境的變化并重建正常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能。然而在過激的或者持續(xù)的刺激下，細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)失控將誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔17〕。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可通過多條途徑引起細(xì)胞凋亡。其中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)源性轉(zhuǎn)錄因子(CHOP)，激活被認(rèn)為是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促發(fā)細(xì)胞凋亡最重要的信號(hào)途徑〔18〕。CHOP是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)凋亡的關(guān)鍵執(zhí)行者〔19〕。

中藥組分可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑、抗氧化、抑制凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3、GRP78等表達(dá)，抑制腎小管凋亡的發(fā)生，進(jìn)而抗腎纖維化。銀杏葉提取物(EGB)是從銀杏葉中提取的活性物質(zhì)，其有效成分主要是黃酮苷類和萜類〔14〕。國內(nèi)外的一些研究表明,EGB中所含的黃酮化合物具有明顯的抗氧化和抗自由基活性，其分子中含有還原性羥基功能基團(tuán)，可直接發(fā)揮抗氧化作用，EGB可以顯著抑制抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞凋亡，其機(jī)制除了與其上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)和下調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)有關(guān)外，可能還與它的抗氧化活性和抗自由基活性密切相關(guān)。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的過程中，冬蟲夏草干預(yù)鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)形成的糖尿病腎病模型大鼠，能明顯減少大鼠的24 h尿蛋白排泄量，延緩血清肌配升高，減輕搪尿病腎病的腎臟病理改變；糾正其血脂代謝異常、降低血中Ⅳ型膠原(Col-Ⅳ)的水平，并能使腎組織轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、Col Ⅳ蛋白及原癌基因c-myc表達(dá)下調(diào)，具有良好的腎保護(hù)作用〔20〕。蟲草能減少尿蛋白排泄，降低腎組織Ⅳ型膠原及表達(dá)，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、MMP抑制因子平衡，減輕腎小球ECM的積聚，延緩腎小球硬化的進(jìn)展。冬蟲夏草還可通過下調(diào)TGF-β1、Col-Ⅳ的表達(dá)，抑制腎小管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞，防治RIF。

3 中藥組分對(duì)炎癥細(xì)胞趨化因子分泌的抑制

在腎小管的管腔面，細(xì)胞主要受到來自小管液中過量的尿蛋白、葡萄糖、腎毒性物質(zhì)、一些多膚類生長因子及活性氧等因素的刺激；在基膜面主要受到來自血液及腎間質(zhì)中的單核巨噬細(xì)胞、血小板等產(chǎn)生的炎癥因子刺激〔21〕。在這些刺激因素作用下，腎小管上皮細(xì)胞可被誘導(dǎo)凋亡。在RIF的過程中有大量腎臟細(xì)胞的凋亡，其中腎小管上皮細(xì)胞高表達(dá)FaS/FaSL、細(xì)胞內(nèi)Bc12與Bax比值失調(diào)與其凋亡發(fā)生有關(guān)，而腎小管上皮細(xì)胞的過度凋亡可能是腎小管萎縮的原因，并參與了RIF的發(fā)生機(jī)制；或被活化，通過分泌趨化因子如炎癥細(xì)胞趨化因子重組人趨化因子配體5(CCL5)和趨化因子配體10(CXCL10)等，吸引炎癥細(xì)胞，參與早期的炎癥過程〔22〕。

腎間質(zhì)炎性反應(yīng)是慢性腎臟疾病進(jìn)展的一個(gè)重要因素，炎性反應(yīng)程度與RIF程度直接相關(guān)。炎性浸潤在間質(zhì)纖維化早期即發(fā)生并貫穿整個(gè)纖維化病變過程中〔23〕。腎小管上皮細(xì)胞RTEC)是重要的間質(zhì)炎性反應(yīng)激活劑，是產(chǎn)生炎性反應(yīng)介質(zhì)的主要細(xì)胞。RTEC損傷后分泌單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)、受激活調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子(RANTES)明顯增多，被循環(huán)的單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞膜上的趨化因子受體識(shí)別，誘導(dǎo)其向間質(zhì)遷移并活化。活化的炎性反應(yīng)細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子、炎性反應(yīng)介質(zhì)和自由基，進(jìn)一步損傷小管，誘導(dǎo)更多的炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤，加速RIF。浸潤的炎性反應(yīng)細(xì)胞加快腎臟纖維化形成和腎功能喪失，其主要機(jī)制：(1)炎性反應(yīng)細(xì)胞分泌合成ECM，直接引起腎間質(zhì)基質(zhì)聚集。(2)單核巨噬細(xì)胞是產(chǎn)生促纖維化因子如TGF-β1、重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、血小板源性生長因子(PDGF)的重要細(xì)胞。(3)炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤又可進(jìn)一步誘發(fā)RTEC釋放更多化學(xué)趨化因子，誘導(dǎo)更多炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤，產(chǎn)生炎性反應(yīng)因子，損傷腎組織。(4)炎性反應(yīng)細(xì)胞誘導(dǎo)小管細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)，并促進(jìn)其分泌ECM，從而促進(jìn)間質(zhì)纖維化。(5)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生無數(shù)的促凋亡介質(zhì)如TNF、Fas/FasL殺死鄰近細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫性和非免疫性間質(zhì)炎性反應(yīng)中RTEC凋亡，導(dǎo)致小管萎縮。(6)纖維蛋白溶酶陽性的肥大細(xì)胞浸潤數(shù)量與RIF程度有關(guān)〔24〕。

冬蟲夏草(百令)及其提取液，銀杏葉中提取的活性物質(zhì)等能減少腎小管上皮細(xì)胞空泡變性和細(xì)胞壞死，減少間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤及間質(zhì)纖維化，降低小血管的透明樣變性的發(fā)生率；同時(shí)也抑制TGF p在小血管的表達(dá)，減少纖維連接蛋白在球囊壁和血管的沉積。冬蟲夏草可以促進(jìn)體外培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞增生，對(duì)環(huán)孢素A(CsA)的腎小管細(xì)胞毒性具有一定的拮抗作用，在腎臟疾病中，通過阻斷成纖維細(xì)胞的活化而抑制炎癥反應(yīng)〔25〕。經(jīng)白細(xì)胞介素1(IL-1)受體拮抗劑或抗細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)抗體預(yù)處理后，能保護(hù)大鼠腎臟防止抗腎小球基底膜腎病動(dòng)物模型的纖維化進(jìn)一步發(fā)展〔26〕。高血壓造成嚴(yán)重的腎臟損害時(shí)，腎組織可出現(xiàn)ICAM-1和血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)的異常表達(dá)，酶抑制劑(ACEI)與一些中藥組分可通過改變二者在腎組織中的表達(dá)狀況而有效保護(hù)腎功能，延緩腎纖維化的進(jìn)展。

4 中藥組分抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡的其他途徑

近年來，中醫(yī)藥通過抑制腎纖維化過程中 EMT發(fā)生的研究較多，主要采用中藥單體、經(jīng)典方劑、經(jīng)驗(yàn)復(fù)方制劑等進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究〔27〕。在內(nèi)科，黃芪注射液與丹參注射液經(jīng)常單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用防治腎纖維化的發(fā)生發(fā)展，但未見黃芪丹參有效組分不同比例配伍干預(yù)單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化作用的相關(guān)研究。僅見趙松等〔28〕采用黃芪當(dāng)歸合劑，樸勝華等〔29〕采用黃芪、三七不同劑量配伍的通脈口服液進(jìn)行腎纖維化治療的相關(guān)研究。黃芪丹參配伍能針對(duì)腎纖維化病機(jī)脾腎氣虛、淤血阻絡(luò)而發(fā)揮補(bǔ)氣活血之功效。李均等〔30〕認(rèn)為黃芪丹參藥及其有效組分不同劑量配伍對(duì)對(duì)側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎纖維化模型具有緩解作用，以組分配伍1∶1組效果最為明顯。該組配伍能顯著降低α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)在腎間質(zhì)表達(dá)的陽性率，同時(shí)也能上調(diào)上皮型鈣黏蛋白(E-cadherin)的表達(dá)，說明該組分配伍具有良好的抑制腎小管上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化的效果，通過抑制腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，從而抑制腎小管細(xì)胞的凋亡。

Wang等〔31〕在總結(jié)腎小球疾病引起腎小管間質(zhì)損傷的各種可能途徑時(shí)指出，腎小球通透性的損傷導(dǎo)致一些物質(zhì)進(jìn)入腎小管腔，而這些物質(zhì)對(duì)腎小管具有毒性，從而引起一系列的最終導(dǎo)致腎小球硬化的適應(yīng)性改變。原始腎小球損傷引起腎小管間質(zhì)的損傷，而腎小管間質(zhì)的因素又不可避免地進(jìn)展，導(dǎo)致腎小球的功能進(jìn)一步降低，并造成腎間質(zhì)的進(jìn)一步損傷，如此循環(huán)，最終腎小球疾病進(jìn)展至慢性過程。中藥組分例如冬蟲夏草等，可通過下調(diào)TGF-β1、α-SMA、Ⅳ型膠原的表達(dá)，抑制腎小管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞，防治RIF。體外研究還表明，蟲草可抑制低密度脂蛋白引起的人系膜細(xì)胞增殖；抑制2型糖尿病腎病大鼠腎組織細(xì)胞凋亡發(fā)生，從而減少糖尿病RIF的發(fā)生，還能使馬兜鈴酸鈉鹽刺激的人近端腎小管上皮細(xì)胞促ECM的合成因子TGF-β1、CTGF及抗ECM降解因子人基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)、纖溶酶原激活劑抑制物1(PAI-1)的表達(dá)下調(diào)，改善馬兜鈴酸腎病的RIF及腎功能。

5 參考文獻(xiàn)

1Vallon V.The proximal tubule in the pathophysiology of the diabetic kidney〔J〕.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2011；300(5):R1009-22.

2Ding H,Zhou D，Hao S,etal.Sonic hedgehog signaling mediates epithelial-mesenchymal communication and promotes renal fibrosis〔J〕.J Am Soc Nephrol,2012;23(5):801-13.

3Fabian SL，Penchev RR,St-Jacques B,etal.Hedgehog-Gli pathway activation during kidney fibrosis〔J〕.Am J Pathol,2012;180(4):1441-53.

4Palsamy P,Subramanian S.Resveratrol protects diabetic kidney by attenuating hyperglycemia-mediated oxidative stress and renal inflammatory cytokines via Nrf2-Keap1 signaling〔J〕.Biochim Biophys Acta,2011;1812(7):719-31.

5Chen KH,Hung CC,Hsu HH,etal.Resveratrol ameliorates early diabetic nephropathy associated with suppression of augmented TGF-beta/smad and ERK1/2 signaling in streptozotocin-induced diabetic rats〔J〕.Chem Biol Interact,2011;190(1):45-53.

6Holthoff JH,Wang Z,Seely KA,etal.Resveratrol improves renal micro- circulation,protects the tubular epithelium,and prolongs survival in a mouse model of sepsis-induced acute kidney injury〔J〕.Kidney Int,2012;81(4):370-8.

7Li J,Qu X,Ricardo SD,etal.Resveratrol inhibits renal fibrosis in the obstructed kidney: potential role in deacetylation of Smad3〔J〕.Am J Pathol，2010;177(3):1065-71.

8Felehgari V,Rahimi Z,Mozafari H,etal.ACE gene polymorphism and serum ACE activity in Iranians typeⅡ diabetic patients with macroalbuminuria〔J〕.Mol Cell Biochem，2011;346(1-2):23-30.

9Kanwar YS,Sun L,Xie P,etal.A glimpse of various pathogenetic mechanisms of diabetic nephropathy〔J〕.Annu Rev Pathol,2011;6(3):395-423.

10Zeisberg M,Duffield JS.Resolved: EMT produces fibroblasts in the kidney〔J〕.J Am Soc Nephrol,2010;21(8): 1247-53.

11Vallon V,Thomson SC.Renal function in diabetic disease models: the tubular system in the pathophysiology of the diabetic kidney〔J〕.Annu Rev Physiol,2012;74(3):351-75.

12Lim JC,Lim SK,Han HJ,etal.Cannabinoid receptor 1 mediates palmitic acid-induced apoptosis via endoplasmic reticulum stress in human renal proximal tubular cells〔J〕.J Cell Physiol,2010;225(3):654-63.

13Wagener FA,Dekker D，Berden JH,etal.The role of reactive oxygen species in apoptosis of the diabetic kidney〔J〕.Apoptosis,2009;14(12):1451-8.

14丁 巍.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在腎小管上皮細(xì)胞凋亡中的作用及機(jī)制研究〔D〕.上海：復(fù)旦大學(xué)碩士學(xué)位論文,2012:90.

15Velagapudi C,Bhandari BS，Abboud-Werner S,etal.The tuberin/mTOR pathway promotes apoptosis of tubular epithelial cells in diabetes〔J〕.J Am Soc Nephrol,2011;22(2):262-73.

16Brezniceanu ML,Lau CJ,Godin N,etal.Reactive oxygen species promote caspase-12 expression and tubular apoptosis in diabetic nephropathy〔J〕.J Am Soc Nephrol,2010;21(6):943-54.

17吳小瑋.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)源性轉(zhuǎn)錄因子CHOP在蛋白尿誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡中的作用及其調(diào)控機(jī)制研究〔D〕.重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文，2008.

18楊一菲,楊定平,賈汝漢,等.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在對(duì)比劑誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡中的作用〔J〕.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013;34(4):507-11.

19Sun L,Xiao L，Nie J,etal.p66Shc mediates high-glucose and angiotensin II-induced oxidative stress renal tubular injury via mitochondrial-dependent apoptotic pathway〔J〕.Am J Physiol Renal Physiol,2010;299(5): F1014-25.

20Singh RR,Kim JE，Davuluri Y,etal.Hedgehog signaling pathway is activated in diffuse large B-cell lymphoma and contributes to tumor cell survival and proliferation〔J〕.Leukemia,2010;24(5):1025-36.

21Farooqi AA,Mukhtar S,Riaz AM,etal.Wnt and SHH in prostate cancer: trouble mongers occupy the TRAIL towards apoptosis〔J〕.Cell Prolif, 2011;44(6):508-15.

22Thomas ZI,Gibson W,Sexton JZ,etal.Targeting GLI1 expression in human inflammatory breast cancer cells enhances apoptosis and attenuates migration〔J〕.Br J Cancer,2011;104(10):1575-86.

23Du P,Ye L,Li H,etal.The tumour suppressive role of metastasis suppressor-1,MTSS1,in human kidney cancer,a possible connection with the SHH pathway〔J〕.J Exp Ther Oncol,2012；10(2):91-9.

24Malek R，Matta J,Taylor N,etal.The p53 inhibitor MDM2 facilitates Sonic Hedgehog-mediated tumorigenesis and influences cerebellar foliation〔J〕.PLOS One,2011;6(3):e17884.

25Lin HY,Tang HY,Davis FB,etal.Resveratrol and apoptosis〔J〕.Ann N Y Acad Sci,2011;1215(1):79-88.

26Kitada M，Kume S，Imaizumi N,etal.Resveratrol improves oxidative stress and protects against diabetic nephropathy through normalization of Mn-SOD dysfunction in AMPK/SIRT1-independent pathway〔J〕.Diabetes,2011;60(2):634-43.

27Liu YH. New Insights into epithelial-mesenchymal transition in kidney fibrosis〔J〕.J Am Soc Nephrol，2010;21(2):212-22.

28趙 松，史永紅，段惠軍.JAK/STAT 信號(hào)途徑參與高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化〔J〕.中國病理生理雜志，2008;24(2):325-9.

29樸勝華，楊霓芝.通脈口服液抗腎小管間質(zhì)纖維化作用研究〔J〕.廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2010;26(4):391-5.

30李 均，曹軼璇.黃芪丹參有效組分及其配伍抗腎纖維化的體內(nèi)研究進(jìn)展〔J〕.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2010;11(9):841-2.

31Wang QL，Tao YY，Yuan JL，etal.Salvianolic acid B prevents epi-thelial-to-mesenchymal transition through the TGF-β1 signal trans-duction pathway in vivo and in vitro〔J〕.BMC Cell Biology，2010;11(1):31.