孫稱心 杜秋爽 段乃超

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院耳鼻喉科，河北 石家莊 050000)

“免疫衰老”一詞已被用來反映老齡相關的免疫系統(tǒng)改變，其重點強調多種類型的免疫細胞在數(shù)量和功能上的改變，包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞、中性粒細胞和嗜酸粒細胞等。有文獻證明老年人免疫系統(tǒng)無論在先天性或適應性功能方面均有下降，使老年人更容易頻繁地感染，患自身免疫性疾病和惡性腫瘤〔1～3〕。這些免疫系統(tǒng)的改變對老年過敏性疾病的患病率和嚴重程度有潛在的影響。一方面，特應性或變應原敏感性檢測〔包括皮膚點刺實驗、變應原特異性免疫球蛋白(Ig)E或總IgE〕隨年齡增加是降低的，但另一方面，老年人變應性疾病發(fā)病率仍然很高〔4～6〕。老年人由于機體對外來特異性抗原的免疫應答能力下降，變應性疾病癥狀不明顯，因此診斷鑒別老年變應性疾病以減少發(fā)病率和死亡率就變得很關鍵。本研究首先闡述了老年人免疫系統(tǒng)的變化，強調老年人變應性致敏發(fā)病率和臨床意義，最后討論了特應性對老年人變應性鼻炎及哮喘的影響。

1 增齡對免疫功能的影響

T淋巴細胞來源于骨髓的多能干細胞(胚胎期則來源于卵黃囊和肝)。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細胞或祖T細胞遷移到胸腺內，在胸腺激素的誘導下分化成熟，成為具有免疫活性的T淋巴細胞〔7〕。人體一個最突出的改變是胸腺在青春期過后開始退化(其在青春期時大約30 g左右，以后逐漸減小)。Sansoni等〔8〕報告人體總T細胞(CD3+)包括CD4+和CD8+亞群隨年齡增長數(shù)量開始呈絕對下降。另外，對抗原的記憶反應、增殖反應、有絲分裂原，還有T細胞受體庫多樣性也減少〔7，9，10〕。最終隨增齡，調節(jié)性T細胞(FOXP3+，CD4+)增加，T細胞的功能受到抑制，同時來自Th1和Th2的細胞因子模式也發(fā)生改變〔11，12〕。

雖然外周血B細胞的數(shù)量沒有受到增齡的影響，但經(jīng)流式細胞儀分析發(fā)現(xiàn)來自骨髓的祖B細胞數(shù)量下降〔13〕。另外B細胞的多樣性也下降，可能是由于體細胞高頻突變過程受損所致〔14〕，在周圍淋巴組織的生發(fā)中心淋巴細胞分化過程中的抗體類別轉換及親和力成熟導致抗體親和力降低，這樣引起低質量的抗體反應〔15〕。

雖然老年人中性粒細胞功能的主要部分(包括黏附、遷移和吞噬作用)仍然完整，但是中性粒細胞介導的溶菌作用減弱，諸如產(chǎn)生活性氧(ROS)的能力及殺死吞噬的有機物的能力減弱〔16〕。中性粒細胞凋亡作用增加〔17〕，可能是由于調節(jié)中性粒細胞壽命的細胞因子信號通路存在缺陷?？傊?，這些改變使在急性炎癥時中性粒細胞介導的反應降低，更有可能表現(xiàn)為老年人頻繁的和更嚴重的呼吸系統(tǒng)感染。

由于嗜酸粒細胞與變應性疾病及哮喘相關，嗜酸粒細胞在老年患者中常被檢測。據(jù)美國婦女健康和老齡研究的報告，老年婦女外周血增多的嗜酸細胞與增多的白細胞介素(IL)-6存在相關性〔18〕。老年哮喘與青年哮喘患者的唾液嗜酸粒細胞數(shù)量沒有顯著性不同，從功能的角度看，當受到應激刺激時，老年哮喘患者比年輕哮喘患者存在嗜酸粒細胞脫顆粒減弱和超氧化物產(chǎn)生增多〔19〕。因為嗜酸粒細胞脫顆粒反應也許具有抗病毒作用，從病因學看，老年呼吸系統(tǒng)感染頻繁且加重可能就是增齡相關的脫顆粒減弱引起的〔20〕。自然殺傷細胞的絕對數(shù)量隨增齡是增加的；然而，其活性、細胞毒性、分化、干擾素產(chǎn)物是適度減弱的〔21〕。

由于增齡大多數(shù)免疫細胞在功能上是降低的。然而，這些改變對臨床的影響并沒有得到充分的研究。實際上，很多功能的缺陷可以導致更廣泛的炎癥，也許是身體的一種代償性反應。這就是經(jīng)常提到的“老齡-炎癥”，很多老年人存在慢性輕度炎癥，而且大多是與血清IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α升高相關〔22〕。

2 特應性與增齡

特應性臨床上主要包括變應性鼻炎、特應性皮炎、哮喘、食物過敏等。通常特應性通過變應原特異性IgE，皮膚點刺實驗(SPT)，偶爾也用血清總IgE來檢測。由于通常認為變應原在老年人群中不具有顯著性作用，這些特應性檢測一般不在老年患者中進行，而且一些研究文獻〔5，6〕顯示特應性檢測隨增齡是降低的，但在臨床上這些檢測手段對老年人特應性檢查是否適合卻值得懷疑。

2.1增齡與SPT SPT是將少量高度純化的致敏原液體滴于患者前臂、再用點刺針輕輕刺入皮膚表層。如患者對該過敏原過敏，則會于15 min內在點刺部位出現(xiàn)類似蚊蟲叮咬的紅腫塊，出現(xiàn)癢的反應或者顏色上有改變，基本上就能夠確定過敏性疾病的存在。SPT現(xiàn)為歐洲國家及美國公認最方便、經(jīng)濟、安全、有效的過敏原診斷方法，其優(yōu)點為安全性及靈敏度均高，患者無痛楚，就如被蚊叮一樣，而且患者及醫(yī)生都可以立刻知道檢驗結果。然而，由于增齡引起的慢性皮膚改變(萎縮，光老化，肥大細胞數(shù)量減少，毛細血管老化)以及藥物的使用，尤其抗組胺藥、抗抑郁藥等都能影響SPT結果。最早的有關增齡會影響SPT結果的研究是Barbee等〔23〕檢測了14種抗原的SPT的陽性發(fā)生率和總IgE。他們報告75歲以上的老齡女性有最低的陽性發(fā)生率、20～34歲年齡組有最高的陽性發(fā)生率。另一份對320例患者(20～60歲)的研究也證實了SPT陽性發(fā)生率隨增齡有降低的趨勢〔24〕。SPT最具影響力的研究是“美國國家健康和營養(yǎng)監(jiān)測調查(NHANES)Ⅱ”，包括了16 204例年齡在6～74歲的個體，對8種共同抗原進行了SPT，結果揭示至少有一種抗原的SPT陽性發(fā)生率是從年輕組(12～24歲)的30％到老年組(65～74歲)的8％，另外亞年齡組分析顯示SPT陽性發(fā)生率從30～44歲的22.3％到65～74歲的12.6％，SPT陽性發(fā)生率隨增齡是顯著降低的〔25〕。另一份針對意大利人的研究報告了年輕人有較高的SPT陽性發(fā)生率和高的血清總IgE，尤其是對塵螨〔26〕。Sapigni等〔27〕也報告年輕人(8～14歲)組對塵螨及花粉有最高的SPT陽性發(fā)生率，隨增齡SPT陽性發(fā)生率及總IgE下降。隨著SPT作為特應性的檢測手段的使用，人們取得了相當一致的發(fā)現(xiàn)，就是特應性隨增齡是下降的，而且女性降低比男性更大。

2.2變應原特異性IgE與增齡 幾個研究檢查了老年人抗原特異性IgE的陽性發(fā)生率。一般情況，抗原特異性IgE不受老年性皮膚改變及用藥的影響，因此被推薦為老年特應性檢測的手段。最早的有關增齡對抗原特異性IgE和SPT影響的研究報告是Pawelec〔28〕評價了331例個體(包括98個健康的非特應性個體)對6種共同抗原(鏈格孢霉、塵螨、梯牧草、念珠菌、曲霉和豚草)的變化，他們的結果顯示鏈格孢霉、塵螨和梯牧草的抗原特異性IgE及SPT的陽性發(fā)生隨增齡顯著性降低，3種沒有隨增齡變化。在瑞士1項包括8 344例病人的橫向研究(年齡18～60歲)，評估了年齡、性別和吸煙習慣對特應性的影響〔29〕，發(fā)現(xiàn)變應原特異性IgE、SPT及變應性疾病隨增齡每10年分別降低23％、21％、21％。Omenaas等〔30〕也報道變應原特異性IgE隨增齡降低，他們研究了1 512例年齡在18～73歲的病人，當比較18～34歲與55～73歲年齡段時，5個變應原中的4個IgE(梯牧草、樺樹、塵螨、貓)隨增齡降低，只有“霉”的IgE沒有出現(xiàn)隨年齡下降的情況。Nakazawa等〔31〕分析了1 049例18～99歲的個體對日本雪松花粉和螨的特異性IgE的變化情況，發(fā)現(xiàn)18～39歲個體的日本雪松花粉IgE陽性率是30％，而60歲以上IgE至少有10％的下降，螨的IgE隨增齡也呈現(xiàn)出相似的降低。

2.3總IgE和增齡 當變應原特異性IgE和SPT作為評價變應性致敏的工具時，血清總IgE常作為一個特應性狀態(tài)的非特異性的代表，經(jīng)常在變應性哮喘、特應性皮炎、變應性鼻炎的常規(guī)評價中使用。大量研究證實，IgE作為介導Ⅰ型超敏反應的主要抗體，在變態(tài)反應性疾病中起決定性作用。IgE增高是B細胞多克隆被激活的表現(xiàn)，同時可反映抑制性T細胞的功能障礙。Al-Rayes等〔32〕報道了一個增齡性T-細胞缺陷，導致IL-4減少，結果致IgE水平低下。以上列舉的很多研究特異性IgE的文獻也發(fā)現(xiàn)老年人比年輕人有較低的血清總IgE〔28～31〕。

除了IgE隨增齡下降的一般觀察之外，Omenaas等〔30〕報告了老齡女性的血清總IgE隨增齡下降趨勢比男性更加顯著，另外他們還注意到具有吸煙史的老年男性具有最高水平的總IgE。Wittig等〔33〕研究了健康人和具有特應性的個體的血清總IgE，觀察到哮喘的個體的總IgE有一個降低的趨勢，健康的個體沒有降低?？偟膩碚f，總IgE隨增齡是下降的。但是，需要引起注意的是，當使用血清總IgE作為檢測特應性的手段時，必須考慮很多因素的影響，包括性別、有無吸煙史、有無并發(fā)炎癥、環(huán)境污染因素等。

以上這些研究的一個很大的局限性是這些研究是橫向研究設計，也叫橫斷研究，是對相匹配的實驗組和對照組在同一時間內就有關變量進行分析研究。在橫向研究中不同年齡組的個體不是同一批個體，但允許用這樣的研究結果來代表同一批個體在不同年齡的發(fā)展特征。因此很多研究人員對上述研究提出了質疑，其中英國研究人員就用特異性IgE檢測，注意到在過去的35年中男性的特應性呈增長態(tài)勢，當比較年齡相匹配的年齡組群時，似乎越是最近出生的年齡組越具特應性的可能。由于不是同一批個體，極有可能出現(xiàn)的情況是老年人群組一開始就是非特應性的。所以認為橫向研究不能真實反映特應性隨增齡變化的情況〔34〕。來自荷蘭的一個研究使用重復的橫向研究設計也得出了相似的發(fā)現(xiàn)和結論〔35〕。另外，在這些研究中評價方法和變應原提取方法的非標準化，使這些研究結果很難相互之間進行比較。盡管這些局限性，這些研究還是反復得出一致的結論，變應原特異性IgE隨增齡有降低的趨勢。

3 老年變應性鼻炎及哮喘的特應性

3.1老年變應性鼻炎 變應性鼻炎雖好發(fā)于兒童和青少年，但在老年人群中呈流行增加趨勢，其發(fā)病率為3％～12％〔36〕。Simola等〔37〕對107例變應性鼻炎病人進行了研究，這些病人于23年前測試了變應性鼻炎的變應原，23年后再次接受測試，用于評價SPT與鼻炎癥狀嚴重性之間的關系。雖然他們注意到隨增齡出現(xiàn)了一個減輕的鼻炎癥狀同時伴隨降低的變應性皮膚反應，但他們總結認為這些改變是相互獨立發(fā)生的。Hanneuse等〔38〕報告具有特應性的女性比男性的總IgE、嗜酸白細胞、特異性IgE等隨增齡下降得更加顯著。Raherison等〔39〕發(fā)現(xiàn)特異性IgE陽性百分比與老年變應性鼻炎和哮喘的臨床癥狀之間存在很強的相關。

3.2老年哮喘 大量研究證實個人變態(tài)反應史是哮喘病發(fā)病的最強的預測因素，而且其嚴重性也包括老年個體〔40，41〕。免疫老化使老年人更容易患呼吸感染，因此花費的醫(yī)療資源也就多。另一個老年變應性疾病發(fā)病率增加的原因是對變應性疾病癥狀診斷不清及缺少認識。哮喘有2種不同的類型為早發(fā)型和遲發(fā)型哮喘，遲發(fā)型哮喘是典型的非變應性的。Moore等〔42〕已根據(jù)哮喘發(fā)作的時間、肺功能及特應性狀態(tài)將哮喘區(qū)分為各種亞型。特應性是哮喘發(fā)病的唯一最強的預測因素，而且在所有年齡組都具有危險性包括老年人。

老年人比年輕人有較低的總IgE，較低的合并變應性鼻炎的可能或特應性皮炎的可能，但是有更差的肺功能〔使用支氣管擴張劑前后測量的1 s用力呼氣容積(FEV1)〕〔43〕。另一項研究評價了呼吸綜合征(哮喘、枯草熱、咳嗽/宿痰)的3種特應性標志物(SPT、總IgE、嗜酸細胞)，總IgE在所有綜合征中都增加，與哮喘有最高的相關性，而SPT陽性與枯草熱和哮喘有較強的相關性?；谝陨戏治觯髡咄扑]了針對哮喘和變應性鼻炎病人的最小限度劑量的總IgE和SPT的評價方法〔44〕。另一個亞群的分析發(fā)現(xiàn)“新發(fā)的老年男性哮鳴”與塵螨變應原敏感顯著相關〔45〕。Litonjua等〔46〕采用巢式病例對照研究方法揭示出哮喘、氣道高反應性和貓變應原敏感存在很強的相關。Scichilone等〔41〕也為老年氣道高反應性(AHR)患者的特應性評價推薦了相似的評價方法，因為總IgE可視為AHR預測因素。相似地，Kerkhof等〔47〕研究了平均年齡在44歲的1 927例病人證實總IgE與獨立變應原致敏的AHR存在顯著的劑量反應關系。

Crawford等〔48〕對男性哮喘病人的研究發(fā)現(xiàn)SPT陽性和總IgE沒有隨增齡降低，表明IgE介導的炎癥反應機制繼續(xù)在老年哮喘病人中起作用。Huss等〔49〕也報道了SPT陽性發(fā)生率，尤其對室內變應原的陽性率在中度到重度的老年哮喘患者中持續(xù)存在，而且有顯著低的生活質量得分。特應性與各種程度的哮喘有比較強的關聯(lián)性，無論什么年齡。但是缺乏特應性的程度與哮喘嚴重程度之間關系的研究。

綜上，通過SPT、特異性IgE和總IgE測量的特應性隨增齡是降低的。盡管如此，一些老年人群的變應性致敏與變應性疾病(尤其哮喘、變應性鼻炎)之間的關聯(lián)仍然很強。因此，為了提高老年人生活質量減少變應性疾病的發(fā)病率和死亡率，研究一種適合老年人特應性的評價方法是完全合理和必要的。

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