張國蘭 秦先明 王彩霞

（山東省榮成市石島人民醫(yī)院兒科，264309）

嬰兒早期呼吸道病毒感染與兒童期支氣管哮喘的關(guān)系

張國蘭 秦先明 王彩霞

（山東省榮成市石島人民醫(yī)院兒科，264309）

支氣管哮喘是兒童時期的常見病，其病因尚未完全清楚，目前的研究多認(rèn)為本病是呼吸道局部的慢性炎癥，而嬰兒早期的呼吸道病毒感染被認(rèn)為與這種慢性炎癥和呼吸道功能失調(diào)密切相關(guān)。本文總結(jié)了近年來的相關(guān)研究，就嬰兒早期呼吸道病毒感染與兒童期支氣管哮喘的關(guān)系做一綜述。

呼吸道合胞病毒；鼻病毒；基因；哮喘；毛細(xì)支氣管炎

支氣管哮喘是一組有可逆性、復(fù)發(fā)性呼吸道梗阻癥狀的綜合征，其病因目前認(rèn)為是呼吸道局部的慢性炎癥，表現(xiàn)為支氣管對各種刺激的高反應(yīng)性，臨床常見反復(fù)的噴嚏和咳嗽。美國肺臟協(xié)會的肺臟疾病數(shù)據(jù)（2006年）顯示，2003年美國＜18歲的兒童哮喘患者約有620萬人，其中130萬患者＜5歲；并且在＜15歲的住院治療患者中，哮喘急性發(fā)作是導(dǎo)致其住院治療的第3大病因。在已患有哮喘的兒童中，呼吸道病毒感染是導(dǎo)致噴嚏癥狀的重要原因[1]。近年來，關(guān)于嬰兒早期呼吸道病毒感染與后期的呼吸道功能失調(diào)和支氣管哮喘關(guān)系的研究較多，其中對呼吸道合胞病毒的作用報道較多[2]，隨著研究的深入，對鼻病毒的研究也越來越多[3]。筆者現(xiàn)將嬰兒早期呼吸道病毒感染與兒童期支氣管哮喘的關(guān)系做一簡要綜述。報告如下。

1 病毒性毛細(xì)支氣管炎的流行病學(xué)調(diào)查

1.1 呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）RSV是導(dǎo)致嬰兒噴嚏癥狀的主要原因，約70%的嬰兒在1歲之前感染過RSV，絕大部分嬰兒在2歲之前至少感染過1次RSV[4]。在20%～30%的嬰兒中，RSV是導(dǎo)致下呼吸道嚴(yán)重感染的典型病原體，如毛細(xì)支氣管炎。在美國，毛細(xì)支氣管炎是嬰兒下呼吸道感染住院治療的主要病因[4]。

1.2 鼻病毒（Rhinovirus, RV） 直至最近幾年，鼻病毒導(dǎo)致的毛細(xì)支氣管炎才被人們廣泛認(rèn)識。因為鼻病毒是導(dǎo)致普通感冒的病原體，所以，以往多認(rèn)為其能引起上呼吸道感染，但是隨著研究的深入，已經(jīng)證實其能引起下呼吸道感染，并且是毛細(xì)支氣管炎（甚至是支氣管哮喘）的病因，其致病率與RSV相似[6]。

2 呼吸道病毒感染后的免疫改變與支氣管哮喘的關(guān)系

很多學(xué)者從不同方面進行了嬰兒早期呼吸道病毒感染與以后的支氣管哮喘關(guān)系的研究。出生＜10 d的雪貂感染RSV 4～8周后，出現(xiàn)了呼吸道平滑肌神經(jīng)支配的改變，即膽堿能神經(jīng)纖維對刺激的反應(yīng)增強，這種改變在24周時得到恢復(fù)；但是通過非腎上腺素能-非膽堿能纖維支配的支氣管皮滑肌松弛反應(yīng)在24周后仍沒有恢復(fù)。因此，筆者認(rèn)為，在呼吸道正常調(diào)節(jié)機制的建立過程中，病毒感染介導(dǎo)的呼吸道免疫損傷具有深遠(yuǎn)影響[7]。

另外一項關(guān)于RSV感染的大鼠模型研究表明，雖然7 d后RSV在大鼠的肺臟被清除，但是其導(dǎo)致的慢性炎癥過程（淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤等改變）在第154天時仍然存在，同時有證據(jù)表明，氣道的高反應(yīng)性在第154天時也存在[8]。

免疫細(xì)胞水平對病毒感染的反應(yīng)也具有時間依賴性，有人將出生＜7 d的大鼠感染RSV，12周時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)再次接觸RSV后，大鼠表現(xiàn)為明顯的Th2反應(yīng)，而那些在出生后第4周和第8周才感染RSV的青年大鼠則沒有出現(xiàn)類似反應(yīng)[9]。另外，關(guān)于人類的幾項研究提示，RSV感染后引起的T細(xì)胞記憶可能影響到以后對再次感染和其他病毒感染的免疫反應(yīng)[10]。

3 臨床資料

3.1 環(huán)境因素 暴露于煙草環(huán)境中是已知的危險因素之一，能夠增加毛細(xì)支氣管炎的易感性和嚴(yán)重性。研究顯示，有被動吸煙史的嬰兒較對照組嬰兒的毛細(xì)支氣管炎發(fā)病率明顯升高，有RSV感染者

病情更加嚴(yán)重[11,12]。

3.2 臨床過程 有急性毛細(xì)支氣管炎住院史的患者，以后發(fā)生噴嚏和哮喘的幾率會升高，并且隨著時間推移逐漸下降，在一項長達(dá)3.5年的前瞻性研究中，81例患有急性毛細(xì)支氣管炎住院史的兒童在隨后的幾年中，69%發(fā)生過下呼吸道癥狀[13]。因此，即便是在考慮了過敏性疾病和哮喘家族史的基礎(chǔ)上，嬰兒早期RSV感染的毛細(xì)支氣管炎仍是將來發(fā)生噴嚏和哮喘癥狀的危險因素，而且有過RSV感染的兒童過敏性疾病的發(fā)生率也較正常兒童高[14]。另外一些在年長兒和青年的研究中未能證實RSV感染和哮喘的關(guān)系[15]。

3.3 治療和預(yù)防 從以上的研究不難看出，人們在試圖證實一個時期，在這段時間內(nèi)的呼吸道病毒感染可能導(dǎo)致以后的過敏癥狀和支氣管哮喘；另外，通過適當(dāng)?shù)闹委熁蝾A(yù)防延遲了呼吸道的病毒感染，能否降低噴嚏和支氣管哮喘的發(fā)病率呢？三氮唑核苷（ribavirin）是廣譜的抗病毒藥，除具有抑制RSV特異性IgE產(chǎn)生的作用外，并未能顯著改善RSV感染毛細(xì)支氣管炎患兒的病情和病程[16]。因此，除了能部分改善患兒呼吸道梗阻癥狀外，研究并未能證實應(yīng)用了三氮唑核苷的RSV感染患者，在以后的呼吸道或肺臟疾病的發(fā)生率上，與未應(yīng)用三氮唑核苷患者之間的區(qū)別。

目前，尚沒有正式的能夠預(yù)防RSV感染的疫苗應(yīng)用于臨床，但是，RSV免疫球蛋白作為一種被動免疫措施得到了較多應(yīng)用，能夠縮短患者的住院時間[17]。

一項多中心前瞻性研究表明，193例早產(chǎn)兒在他們的第一個RSV感染季節(jié)里應(yīng)用了RSV特異性抗體（治療組），與231例未應(yīng)用RSV特異性抗體的早產(chǎn)兒相比，在第12個月時，治療組發(fā)生復(fù)發(fā)性噴嚏的風(fēng)險降低了64%，并且將來呼吸道疾病的患病率也顯著降低[18]。

4 總結(jié)和展望

綜上所述，除了早期預(yù)防呼吸道病毒感染外，改變病毒感染初期的免疫反應(yīng)過程，將是治療復(fù)發(fā)性呼吸道疾病和支氣管哮喘的重要措施。一種新型的RSV單克隆抗體已經(jīng)在鼠類模型中試驗，結(jié)果顯示，其能夠降低呼吸道的梗阻癥狀和預(yù)防氣道高反應(yīng)性[19]。預(yù)計在未來，新型病毒疫苗（抗RSV、RV等）的發(fā)展前景將非常廣闊。

[1] Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children[J]. BMJ, 1995, 310: 1225-1229.

[2] Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, et al. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161(5): 1501-1507.

[3] Lemanske Jr RF, Jackson DJ, Gangnon RE, et al. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing[J]. J Allergy Clin Immunol, 2005, 116(3): 571-577.

[4] Glezen WP, Taber LH, Frank AL, et al. Risk of primary infection and reinfection with respiratory syncytial virus[J]. Am J Dis Child, 1986, 140(6): 543-546.

[5] Shay DK，Holman RC, Roosevelt GE, et al. Brochiolitisassociated mortality and estimates of respiratory syncytial virus-associated deaths among US children, 1979-1997[J]. J Infect Dis, 2001, 183(1): 16-22.

[6] Korppi M, Kotaniemi-Sysjanen A, Waris M, et al. Rhinovirus-associated wheezing in infancy: comparison with respiratory syncytial virus bronchiolitis[J]. Pediatr Infect Dis J, 2004, 23: 995-999.

[7] Colasurdo GN, Hemming VG, Prince GA, et al. Human respiratory syncytial virus produces prolonged alterations of neural control in airways of developing ferrets[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1998, 157(5): 1506-1511.

[8] Jafri HS, Chávez-Bueno S, Mejías A, et al. Respiratory syncytial virus induces pneumonia, cytokine response, airway obstruction, and chronic inflammatory infiltrates associated with long-term airway hyperresponsiveness in mice[J]. J Infect Dis, 2004, 189(10): 1856-1865.

[9] Culley FJ, Pollott J, Openshaw PJM. Age at first viral infection determines the pattern of T cell–mediated disease during reinfection in adulthood[J]. J Exp Med, 2002, 196(10): 1381-1386.

[10] O’Donnell DR, Openshaw PJ. Anaphylactic sensitization to aeroantigen during respiratory virus infection[J]. Clin Exp Allergy, 1998, 28(12): 1501-1508.

[11] McConnochie KM, Rhogmann KJ. Parental smoking, presence of older siblings, and family history of asthma increase risk of bronchiolits[J]. Am J Dis Child, 1986, 140(8): 806-812.

[12] Gurkan F, Kiral A, Dagli E, et al. The effect of passive smoking on the development of respiratory syncytial virus bronchiolitis[J]. Eur J Epidemiol, 2000, 16: 465-468.

[13] Webb MS, Henry RL, Milner AD, et al. Continuing respiratory problems three and a half years after acute viral bronchiolitis[J]. Arch Dis Child, 1985, 60(11): 1064-1067.

[14] Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 171(2): 137-141.

[15] Korppi M, Piippo-Savolainen E, Korhonen K, et al. Respiratory morbidity 20 years after RSV infection in infancy[J]. Pediatr Pulmonol, 2004, 38(2): 155-160.

[16] Snell NJC. Economic and long-term benefits of ribavirin therapy on respiratory syncytial virus infection[J]. Lung, 1990, 168(suppl): 422-429.

[17] The PREVENT Study Group. Reduction of respiratory syncytial virus hospitalization among premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia using respiratory syncytial virus immune globulin prophylaxis[J]. Pediatrics, 1997, 99(1): 93-99.

[18] Simoes EAF, Groothuis JR, Carbonell-Estrany X, et al. Palivizumab use decreases risk of recurrent wheezing in preterm children[J]. Eur Respir J, 2004, 24: 212.

[19] Mejias A, Chavez-Bueno S, Rios AM, et al. Comparative effects of two neutralizing anti-respiratory syncytial virus(RSV) monoclonal antibodies in the RSV murine model: time versus potency[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2005, 49(11): 4700-4707.

1672-7185（2014）07-0021-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.07.014

2013-10-24）

R725

A