申戈，康靜波

1.中國(guó)人民解放軍第三〇七醫(yī)院放療科，北京 100071；

2. 海軍總醫(yī)院 放療科，北京 100037

立體定向放療在復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

申戈1，康靜波2

1.中國(guó)人民解放軍第三〇七醫(yī)院放療科，北京 100071；

2. 海軍總醫(yī)院 放療科，北京 100037

目的 對(duì)近年來(lái)立體定向放療在復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行評(píng)述。方法 回顧膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的類型，介紹了立體定向放療治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的照射劑量、照射范圍及療效，分析了立體定向放療單用或與藥物聯(lián)合治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的情況。結(jié)果 膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)多數(shù)是在初次放療野內(nèi)；立體定向放療是復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤進(jìn)行再次照射時(shí)的選擇。立體定向放療可分為單次及多次，聯(lián)合替莫唑胺、貝伐珠單抗等藥物會(huì)顯著提高療效。結(jié)論 立體定向放療治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤有很好的療效，在照射劑量、照射范圍及聯(lián)合藥物等方面需進(jìn)一步研究。

立體定向放療；再照射；復(fù)發(fā)；膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤的治療方式包括手術(shù)、放療、化療等。與單純術(shù)后放療相比，加上同步及輔助替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）后，初治高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者2年生存率由11.2%提高到27.3%[1]。術(shù)后放療的范圍較大，一般使用適形、調(diào)強(qiáng)等放療技術(shù)，劑量為60 Gy/30次/6周，較少單獨(dú)應(yīng)用立體定向放療。有報(bào)道對(duì)于重要部位附近的腫瘤，可用立體定向放療作為調(diào)強(qiáng)放療基礎(chǔ)上的補(bǔ)量照射技術(shù)[2]。復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療較困難，常用立體定向放療技術(shù)進(jìn)行再放療。本文對(duì)立體定向放療及有關(guān)藥物在復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用進(jìn)行了評(píng)述。

1 膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)類型

標(biāo)準(zhǔn)的放療加TMZ治療后，膠質(zhì)瘤患者首次復(fù)發(fā)部位常在放療野內(nèi)，約占72%～93%，放療野邊緣約5%～15%[3-5]。用貝伐單抗治療后再次復(fù)發(fā)的患者中，Pope等[6]報(bào)道有82%仍在放療野內(nèi)，Norden等[7]及Chamberlain[8]等則報(bào)道局部再?gòu)?fù)發(fā)分別占62%和71.3%。Shapiro等[9]用貝伐單抗加立體定向放療（劑量為30 Gy/5次，每周2次）治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤后，二次復(fù)發(fā)者中52.4%（11/21）在放療野內(nèi)，23.8%（5/21）在放療野邊緣，23.8%（5/21）在野外。

隨著治療技術(shù)及藥物的發(fā)展，膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)部位有機(jī)會(huì)得以控制，復(fù)發(fā)患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)，會(huì)使放療野外復(fù)發(fā)的概率增加。膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)如果在首次放療野內(nèi)或放療野邊緣，再次照射所引起嚴(yán)重腦水腫及腦壞死的幾率增加，治療難度加大。如果原發(fā)腫瘤體積大，首次照射范圍廣，無(wú)論野內(nèi)還是野外復(fù)發(fā)，進(jìn)行再照射時(shí)均有難度；如果在重要部位（如腦干、延髓等）或其附近復(fù)發(fā)，治療難度也會(huì)增加。因此，復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的再次放療多采用立體定向放療技術(shù)，在有限的局部范圍內(nèi)進(jìn)行大劑量照射，以提高療效。

2 立體定向放療治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的照射劑量、照射范圍及生存時(shí)間

復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療方式包括再手術(shù)、再放療及相關(guān)藥物治療。再放療的劑量分割模式包括立體定向放射外科（Stereotactic Radiosurgery，SRS），劑量為15～16 Gy/1次[10-12]或20 Gy/1次[13]；分次立體定向放療（Fractionated Stereotactic Radiotherapy，F(xiàn)SRT）， 劑量為 36 Gy/1 8次[14]或 37.5 G y/15次[15]； 高 分次立體定向放療（Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy，HSRT），劑量為30 Gy/5次[16-17]。

有關(guān)報(bào)道中的病例數(shù)為25～54例，中位生存時(shí)間為6～12個(gè)月[11,14,16-17]；其中有的是觀察單組聯(lián)合用藥的情況，包括TMZ[14,16]、貝伐單抗[17]；有的是放療±藥物進(jìn)行對(duì)比，包括同步貝伐單抗[11-12]及TMZ[13],兩次放療間隔中位時(shí)間為15～21個(gè)月[11-12,16-17]。Cabrera 等[18]報(bào)道了SRS加貝伐單抗治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的一項(xiàng)前瞻性研究，共15例患者入組，增強(qiáng)核磁顯示治療后1周腫瘤性滲出顯著減少，治療后2個(gè)月進(jìn)一步減少。 也有報(bào)道應(yīng)用SRS治療后生存時(shí)間較長(zhǎng)，Larson 等[19]對(duì)2005年至2013年7月的9篇有關(guān)伽馬刀治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的文章進(jìn)行了分析，9篇文章自診斷時(shí)的中位生存時(shí)間為16.7～33.2個(gè)月，自復(fù)發(fā)后再治療時(shí)為9～17.9個(gè)月，伽馬刀治療如果加上其他治療，包括再次手術(shù)或貝伐珠單抗治療，生存優(yōu)勢(shì)明顯，建議每個(gè)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者應(yīng)考慮多種模式的治療。Thumma等[20]報(bào)道了1例63歲膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，復(fù)發(fā)后進(jìn)行過(guò)3次伽馬刀治療，初診后生存7年。

在RTOG 90-05[21]研究中對(duì)不同大小腫瘤SRS的劑量規(guī)定為單次15 Gy（3～4 cm）、18 Gy（2～2.9 cm）及24 Gy（<2 cm）。許多研究[11]仍沿用了這組劑量模式。也有報(bào)道應(yīng)用其他劑量[10,12-13]，Hallemeier CL等[10]報(bào)道了用伽馬刀治療18例（20個(gè)病灶）復(fù)發(fā)或不可切除的纖維狀星形細(xì)胞瘤（Pilocytic Astrocytoma，PA），進(jìn)行伽馬刀治療時(shí)的中位年齡為23歲（4～56歲）, 腫瘤中位體積9.1 cm3（范圍0.7～26.7 cm3）。腫瘤邊緣中位劑量15 Gy（12～20 Gy）。13例（72%）既往接受過(guò)手術(shù)切除，10例（56%）既往接受過(guò)外照射，中位隨訪8年（0.5～15年），1、5、10年生存率分別為94%、71%及71%。有11例（61%）腫瘤進(jìn)展，局部進(jìn)展4例、局部加遠(yuǎn)處1例、遠(yuǎn)處2例、囊性進(jìn)展4例。1、5、10年無(wú)進(jìn)展生存（Progression-Free Survival，PFS）率分別為65%、41%及17%。既往是否進(jìn)行過(guò)外照射對(duì)5年生存有顯著影響，分別為100%及50%，P=0.03；對(duì)PFS也有顯著影響，分別為71%及20%，P =0.008。SRS后有9例出現(xiàn)了腫瘤引起的癥狀，有8例出現(xiàn)腦水腫，需激素治療。

Combs 等[14]報(bào)道用FSRT（36 Gy/18次，5次/周）聯(lián)合TMZ，治療25例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，中位生存8個(gè)月。Minniti等2011年[15]報(bào)道的劑量模式是FSRT（37.5 Gy/15次/3周），治療了36例復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，既往均接受了標(biāo)準(zhǔn)的60 Gy放療+同步及輔助TMZ治療，復(fù)發(fā)后接受了FSRT，并同步每日TMZ（75 mg/m2）。兩次放療間隔中位時(shí)間14個(gè)月。再次放療后中位生存9.7個(gè)月，6個(gè)月及12個(gè)月生存率分別為84%、33%。中位PFS為5個(gè)月。

Minniti等報(bào)道[16]采用再放療劑量模式HSRT（30 Gy/5次）聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤，共有54例入組，HSRT同時(shí)及隨后應(yīng)用了藥物TMZ治療。入組患者既往均經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的適形放療（60 Gy/30次）及輔助TMZ至12個(gè)周期，兩次放療間隔中位時(shí)間15.5個(gè)月。HSRT后中位生存12.4個(gè)月，1年及2年的生存率分別為53%及16%。中位PFS為6個(gè)月，1年、2年P(guān)FS率為24%及10%。腦壞死率為7%。

Gutin PH等2009年報(bào)道[17]治療25例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，20例高級(jí)別、5例低級(jí)別；中位年齡56歲，中位KPS90分，放療前給予貝伐單抗10 mg/kg，每2周1次，28 d1周期，用至腫瘤進(jìn)展，并在第1周期的貝伐單抗后接受30 Gy/5次的HSRT）。貝伐單抗中位應(yīng)用7周期；1例未再照射，因?yàn)镠SRT射野與既往放療野重疊，將超出視交叉的安全劑量；3例因中樞系統(tǒng)的瘤內(nèi)出血、傷口裂開(kāi)及腸穿孔停止了治療， 其他的血液學(xué)及非血液學(xué)毒性均是暫時(shí)的。未出現(xiàn)放射性壞死。在高級(jí)別患者中有效率為50%，6個(gè)月PFS為65%，中位總生存為12.5個(gè)月，1年生存率54%。

用BED（α/β=3）比較上述幾種劑量模式時(shí)，15 Gy/1次及30 Gy/5次均相當(dāng)于常規(guī)照射54 Gy/27次，37.5 Gy/15次相當(dāng)于常規(guī)照射42 Gy/21次。當(dāng)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的體積較小時(shí)，適合SRS治療；體積較大時(shí)，由于分次照射存在“4R”，故應(yīng)考慮HSRT。上述報(bào)道中HSRT較FSRT的劑量要高，可能會(huì)有更好的療效，同時(shí)也會(huì)加重正常組織的損傷。

Koga等[22]用SRS治療18例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，比較了傳統(tǒng)靶區(qū)與擴(kuò)大靶區(qū)的不同，擴(kuò)大靶區(qū)是傳統(tǒng)的臨床腫瘤區(qū)外擴(kuò)0.5～1 cm，其中9例的35個(gè)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤病灶用傳統(tǒng)靶區(qū)照射，9例患者的14個(gè)病灶用擴(kuò)大野照射。兩組的中位隨訪時(shí)間分別為7個(gè)月（3～29個(gè)月）及8個(gè)月（6～27個(gè)月）；傳統(tǒng)靶區(qū)照射的局控率為47%， 擴(kuò)大靶區(qū)照射的局控率為93%，P=0.0035，放射性壞死兩組分別為2例和4例，自診斷的中位生存兩組分別為24個(gè)月（14～57個(gè)月）及21個(gè)月（15～51個(gè)月），區(qū)別不顯著。

3 SRS聯(lián)合相關(guān)藥物治療的對(duì)照研究

Cuneo等[11]報(bào)道用SRS+貝伐單抗治療63例復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤，既往均進(jìn)行了術(shù)后放療+TMZ，其中49例是IV級(jí)。自SRS后中位隨訪7個(gè)月，SRS后中位生存10個(gè)月，1年總生存率同步貝伐單抗者與未用者分別為50%及22%，P=0.005，兩組PFS分別為5.2個(gè)月及2.1個(gè)月，P=0.014，兩組的不良反應(yīng)相似（P=0.58）。Park KJ等[12]報(bào)道11例復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，既往均進(jìn)行了術(shù)后外照射+TMZ，7例首次復(fù)發(fā)，4例多次復(fù)發(fā)。再次放療中位時(shí)間17個(gè)月（5～34.5個(gè)月），腫瘤體積13.6 cm3（1.2～45.1 cm3）。SRS中位劑量16 Gy（13～18 Gy）。其中9例伽馬刀治療后用貝伐單抗+伊立替康、1例伽馬刀后用貝伐單抗+TMZ、1例伽馬刀后單用貝伐單抗，SRS治療后7例出現(xiàn)病情進(jìn)展，中位進(jìn)展時(shí)間為13.7個(gè)月（4.6～28.3個(gè)月），中位PFS為15個(gè)月，半年、1年P(guān)FS為73%、55%，SRS后中位總生存期為18個(gè)月，1年生存率73%，1例出現(xiàn)III級(jí)毒性，僅1例出現(xiàn)較重的放射反應(yīng)，與既往未用貝伐單抗的44例患者對(duì)比，本組PFS和總生存期顯著延長(zhǎng)，放療反應(yīng)明顯減輕。

Conti 等[13]2012年報(bào)道用SRS治療了23例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，中位劑量20 Gy，中位照射次數(shù)2次。12例聯(lián)合TMZ，11例單用SRS。中位生存期聯(lián)合組為12個(gè)月、單用SRS組為7個(gè)月，P < 0.01。6個(gè)月PFS聯(lián)合組66.7%、單用組18%，P=0.03。中位進(jìn)展時(shí)間分別為7個(gè)月及4個(gè)月，P=0.01。多數(shù)患者出現(xiàn)了激素依賴。聯(lián)合組有1例放射性壞死（4.3%），有>40%的患者出現(xiàn)了3級(jí)血液學(xué)毒性。

總之，立體定向放療聯(lián)合TMZ、貝伐單抗等藥物，治療復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤有較好療效，需要對(duì)有關(guān)細(xì)節(jié),如放療的劑量分割模式、藥物應(yīng)用的適應(yīng)癥及聯(lián)合治療方式等進(jìn)行深入研究。

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Application of Stereotactic Radiotherapy in Recurrent Glioma

SHEN Ge1, KANG Jing-bo2
1.Department of Radiotherapy, The 307thHospital of PLA, Beijing 100071, China;
2.Department of Radiotherapy, Navy General Hospital, Beijing 100037, China

Objective To review the application progress of stereotactic radiotherapy in recurrent glioma of recent years. Methods After listing out the types of recurrent glioma, this paper introduced the exposure dose, extent and effect of stereotactic radiotherapy in the treatment of recurrent glioma, and fi nally compared the curative effect that of combining it with drugs. Results The recurrence of glioma mainly occurred in the fi rst-time radiation fi eld. Stereotactic radiotherapy should be applied in the reirradiation of recurrent gliomas and the application can be single-time, multiple-times or combined with temozolomide and bevacizumab, which can signif i cantly improve the curative effect. Conclusion The stereotactic radiotherapy is highly effective in the treatment of recurrent gliomas, but more studies of exposure dose, extent and combination with drugs should be conducted.

stereotactic radiotherapy; re-irradiation; recurrence; glioma

R741.05

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.10.003

1674-1633(2014)10-0009-03

2014-03-05

2014-05-09

作者郵箱：Shenge219@126.com