楊允玲

(濟寧醫(yī)學(xué)院附屬濟寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟寧 272011)

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是以微血管病性溶血性貧血，血小板減少，神經(jīng)精神癥狀，腎臟損害及發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)的血栓性微血管病。其起病急驟，死亡率高。血漿置換(plasmapheresis，PE)療法作為TTP的標(biāo)準治療方案已大大改善了患者的預(yù)后[1]。但TTP復(fù)發(fā)亦較常見。據(jù)報道利妥昔單抗聯(lián)合PE治療復(fù)發(fā)的TTP患者緩解率高[2]。本文用利妥昔單抗聯(lián)合PE治療特發(fā)性TTP，以血小板值為考察目標(biāo)，觀察治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)率、死亡率及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2010年1月至2013年1月在我院確診的特發(fā)性TTP患者為治療組，既往確診的特發(fā)性TTP患者為對照組。兩組均符合血栓性血小板減少性紫癜診斷標(biāo)準。治療組12例，其中男7例，女5例，年齡19～70歲，平均年齡(43.05±10.51)歲；對照組16例，其中男8例，女8例，年齡21～72歲，平均年齡為(43.15±10.29)歲。兩組患者年齡、性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05﹚,具有可比性。

1.2 治療方法

治療組行PE聯(lián)合利妥昔單抗治療，血漿置換量為40ml/(kg·d)，頻率為開始每天1次，直至清醒改為每2天1次，第3周每3天1次，利妥昔單抗375mg/m2，每周1次，共4次。對照組僅行PE治療，方案同治療組，治療中復(fù)查血常規(guī)每日1次，并對血小板數(shù)值進行統(tǒng)計學(xué)分析。治療后，緩解的TTP患者隨訪12月。

1.3 療效判定標(biāo)準

參照張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準》的療效評定方法[3]，分為1)治愈：血小板、血紅蛋白、網(wǎng)織紅細胞、血肌酐均恢復(fù)正常，臨床癥狀消失持續(xù)6個月；2)有效：血小板介于(50～100)×109/L，血紅蛋白介于90～110g/L，其他指標(biāo)有所改善；3)無效：各項指標(biāo)均無改善；完全緩解(CR)：血小板恢復(fù)正常時間大于30d，同時無微血管病性溶血性貧血及TTP相關(guān)癥狀；復(fù)發(fā)[4]：TTP治療達CR后30d再次出現(xiàn)TTP急性發(fā)作；難治性TTP[5]：持續(xù)性血小板減少(<150×109/L﹚或每日行PE治療7d后乳酸脫氫酶仍高?？傆行?治愈率+有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組中1例TTP患者治療第2天突發(fā)昏迷，放棄治療，總有效率為91.67%；對照組中1例腎衰，放棄治療，1例肺部嚴重感染，出現(xiàn)心衰死亡，1例腦出血死亡，2例治療中疾病進展，放棄治療，總有效率為68.75%，兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05﹚。出院后患者均進行隨訪12月，治療組復(fù)發(fā)率9.09%，對照組為54.55%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05﹚。復(fù)發(fā)后行利妥昔單抗聯(lián)合PE治療，均能達CR。見表1。

表1 兩組治療臨床療效比較(n，%)

2.2 兩組治療前后血小板數(shù)值比較

兩組治療前血小板數(shù)值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05﹚。治療過程中第3、5、12天，治療組血小板數(shù)值明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05﹚；治療中第21、28天，兩組血小板數(shù)值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05﹚。見表2。

表2 兩組血小板數(shù)值變化比較

2.3 不良反應(yīng)

偶有首次應(yīng)用利妥昔單抗時出現(xiàn)輕度的輸液相關(guān)反應(yīng)，如發(fā)熱，畏寒，乏力，惡心，頭痛，皮膚瘙癢和皮疹等，3d后耐受治療，癥狀不再出現(xiàn)，整個治療過程未出現(xiàn)與利妥昔單抗治療相關(guān)的嚴重不良事件和潛在致命不良事件。

3 討論

TTP的病因及發(fā)病機制目前尚未完全明了。目前認為TTP的發(fā)病與ADAMTS13缺陷有關(guān)。由于ADAMTS13缺陷或活性降低不能及時裂解vWF多聚體以致循環(huán)中形成巨大、甚至超大vWF多聚體(ULvWF)進而導(dǎo)致廣泛微血管血栓形成及血小板消耗性減少。微血管血栓的出現(xiàn)導(dǎo)致臟器缺血(如腎臟)進而出現(xiàn)相應(yīng)器官(如腎臟)受累的臨床表現(xiàn)。紅細胞通過有血栓形成的毛細血管和小動脈時發(fā)生破壞，導(dǎo)致紅細胞碎片增多和Coomb’s試驗陰性的溶血性貧血[6]。特發(fā)性TTP患者的發(fā)病常見原因是其體內(nèi)產(chǎn)生了針對ADAMTS13的自身抗體。

PE作為TTP的一線標(biāo)準治療方案。其治病主要機制是去除了患者體內(nèi)的vWF多聚體和抗ADAMTS13自身抗體，同時提供了新的正常的ADAMTS13[7]。但是PE并不能抑制抗ADAMTS13自身抗體的產(chǎn)生，故盡管PE對大部分患者有效，但仍約有20% ～30%的患者盡管每日行PE仍會發(fā)生疾病進展或者經(jīng)PE治療后達CR的患者仍約有30%的復(fù)發(fā)率[8]。

特發(fā)性TTP患者體內(nèi)有產(chǎn)生抗ADAMTS13抗體的自身免疫性質(zhì)，為利妥昔單抗治療特發(fā)性TTP患者提供了理論依據(jù)。利妥昔單抗能與B淋巴細胞上的CD20結(jié)合，特異性溶解B淋巴細胞，減少抗ADAMTS13自身抗體的生成以及降低B淋巴細胞產(chǎn)生抗原去活化T淋巴細胞的效應(yīng)，通過調(diào)節(jié)體液免疫及細胞免疫而發(fā)揮作用。應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合PE治療特發(fā)性TTP國外已有文獻報道[9]，對單用PE后復(fù)發(fā)或難治性TTP患者共12例行利妥昔單抗聯(lián)合PE治療， 9例獲得CR，1例患者共復(fù)發(fā)4次行上述治療后均能獲得CR。有研究顯示在ADAMTS13活性<10%的緩解期TTP患者采用利妥昔單抗預(yù)防性輸注可預(yù)防TTP的復(fù)發(fā)[10]。本文結(jié)果顯示，治療組隨訪11例患者，共12月，其中1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為9.09%，對照組11例患者隨訪12月，復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為54.55%，比較兩組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明在本文中利妥昔單抗可以降低復(fù)發(fā)率和延長復(fù)發(fā)時間，復(fù)發(fā)的7例患者行利妥昔單抗及PE治療，均能達到CR，本文與國外研究觀點相似。有研究顯示，使用利妥昔單抗聯(lián)合PE治療初診特發(fā)性TTP患者與單用PE比較，可明顯縮短住院時間及減少復(fù)發(fā)傾向(10%比57%)[11]。本文治療組有效率為91.67%，對照組為68.75%，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)意義，且治療組在短期內(nèi)血小板恢復(fù)速度明顯快于對照組，且有統(tǒng)計學(xué)意義，說明利妥昔單抗快速提升血小板數(shù)值，降低早期死亡率，縮短住院時間，減少PE次數(shù)。

總之，利妥昔單抗治療特發(fā)性TTP能提高有效率，降低復(fù)發(fā)率，能快速提升血小板數(shù)值，不良反應(yīng)可耐受。

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