王懷沖，徐穎穎，張相彩，王翠蓮，曹佳薇，何俏軍

肺結核是由結核分枝桿菌感染肺部引起的慢性傳染病。我國是肺結核疫情居高不下的高負擔國家，其中復治肺結核是肺結核控制的主要內(nèi)容之一。近年來研究表明，中藥和免疫調(diào)節(jié)劑輔助化療具有提高抗菌效果、增強機體免疫功能、改善臨床癥狀、縮短療程、減少復發(fā)等作用[1]。國外采用包括二線藥物在內(nèi)的多藥聯(lián)合化療，并給予免疫調(diào)節(jié)劑輔助治療，調(diào)節(jié)增強機體免疫功能，取得了較好的效果[2]。國內(nèi)更注重中醫(yī)藥特色，采用化療聯(lián)合中藥制劑輔助治療，對復治肺結核有良好的療效[3-4]。但關于中藥與免疫調(diào)節(jié)劑的對比研究，特別是藥物經(jīng)濟學研究報道較少。本研究采用康復新液和母牛分枝桿菌菌苗輔助治療復治肺結核，觀察其臨床療效，進行成本-效果分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月—2012年12月浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院住院及門診復治肺結核痰菌陽性患者307例為研究對象，其中男205例，女102例；年齡18～65歲。均為非孕婦或哺乳者，無嚴重心、肝、腎疾患，無精神病、癲癇、糖尿病病史，無明顯免疫功能低下者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為3組，對照組99例、中藥組105例、免疫組103例。3組性別、年齡、結核病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

1.2 治療方案 3組治療方案均為強化期3個月，鞏固期5個月。對照組：3HL2ZV/5HL2V(H：異煙肼，L2：利福噴汀，Z：吡嗪酰胺，V：左氧氟沙星)；中藥組：3HL2ZV/5HL2V+康復新液；免疫組：3HL2ZV/5HL2V+母牛分枝桿菌菌苗。用藥方法及劑量：H片0.3 g/次，1次/d，口服；L2膠囊0.45 g/次(體質(zhì)量<55 kg)或0.6 g/次(體質(zhì)量≥55 kg)，2次/周，口服；Z片0.5 g/次，3次/d，口服；V片0.5 g/次，1次/d，口服；康復新液10 ml/次，3次/d，口服；母牛分枝桿菌菌苗22.5 μg/次，1次/2周，肌肉注射。

1.3 觀察項目 (1)治療前及治療后3、5、8個月行胸部X線檢查，每月行痰涂片抗酸桿菌檢查和結核分枝桿菌培養(yǎng)；(2)每月復查血、尿常規(guī)，肝、腎功能；(3)詳細記錄治療前、治療后臨床癥狀的變化，記錄藥物不良反應及處理情況。

1.4 療效評定標準 (1)痰菌陰轉(zhuǎn)：以連續(xù)2個月痰抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)且不再復陽為陰轉(zhuǎn)。(2)病灶吸收：病灶全部吸收為全吸，病灶吸收≥1/2 原病灶為顯吸，病灶吸收<1/2 原病灶為吸收，病灶無明顯變化為不變，病灶擴大或播散為惡化。顯效=全吸+顯吸，有效=全吸+顯吸+吸收。(3)空洞關閉：空洞閉合或阻塞閉合為閉合，空洞縮小≥原空洞直徑1/2為縮小，空洞縮小或增大<原空洞直徑1/2為不變，空洞增大>原空洞直徑1/2為增大。有效=閉合+縮小。(4)癥狀：以治療后癥狀消失為有效，包括體溫≤37.5 ℃，乏力轉(zhuǎn)為無乏力，盜汗轉(zhuǎn)為無汗出，食欲下降轉(zhuǎn)為食欲正常，咳嗽轉(zhuǎn)為無咳嗽，咳痰轉(zhuǎn)為晝夜咳痰量≤10 ml等。

1.5 治療成本 總成本=直接成本+間接成本，包括藥品費用、治療費用、檢查費用、住院費用及因疾病而導致的費用損失等[5]。直接成本包括用于治療方案所消耗的醫(yī)藥資源(掛號費、藥品費、治療費、檢查費、護理費及住院費等)及患者診療期間額外的費用(交通、營養(yǎng)、食宿等)。間接成本為由于疾病或治療造成的工資或收入損失[6]。隱性成本難以把握，本研究未包括在內(nèi)。所有藥品費用按我院用藥期間的藥品價格計算(執(zhí)行浙江省藥品集中招標采購零售價格)。H片：0.1 g/片，0.04元；L2膠囊：0.15 g/粒，0.19元；Z片：0.25 g/片，0.17元；V片：0.5 g/片，14.35元；康復新液：10 ml/支，5.49元；母牛分枝桿菌菌苗：22.5 μg/支，75.00元。

1.6 成本-效果分析 采用成本-效果分析的目的在于尋求達到某一治療效果時成本較低的治療方案，成本-效果比(C/E)將成本和效果有機結合起來，采用單位效果所花費的成本來表示[7]；增量成本-效果比(△C/△E)代表一個方案的成本-效果與另一個方案比較而得的結果，可以獲知每增加一個效果單位所花費成本，本研究以最低成本的對照組為參數(shù)，并進行比較。

1.7 敏感度分析 敏感度分析驗證不同假設和估算對成本-效果分析的影響程度。隨著醫(yī)改的深入，藥品招標采購機制的實施，藥品費用必然下降，故需考慮藥品費用的變化對成本-效果分析結果的影響。

2 結果

2.1 療效結果 3組痰菌陰轉(zhuǎn)率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中中藥組較對照組升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.016 7)。3組病灶吸收率及空洞關閉率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

表1 3組一般資料比較

注：*為χ2值，△為z值，余檢驗統(tǒng)計量值為F值

表2 3組痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率及空洞關閉率比較〔n(%)〕

Table2 Comparison of sputum negative conversion rates,focus absoption rates and cavity closure rates among three groups

組別痰菌陰轉(zhuǎn)率例數(shù) 陰轉(zhuǎn) 病灶吸收率例數(shù) 有效 空洞關閉率例數(shù) 有效 對照組 99 80(80.8) 99 90(90.9) 5421(38.9)中藥組10598(93.3)*105102(97.1)5936(61.0)免疫組10395(92.2) 103 97(94.2) 5628(50.0)χ2值9.8393.5885.525P值0.0070.1660.063

注：與對照組比較，*P<0.016 7

2.2 癥狀改善情況 中藥組和免疫組患者發(fā)熱、乏力、盜汗、食欲下降、咳嗽、咳痰等癥狀大多在2周內(nèi)消失，對照組、中藥組、免疫組癥狀消失率分別為24.8%(84/339)、65.4%(287/439)、62.3%(259/416)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=149.590，P=0.000)；其中中藥組、免疫組較對照組均增高，差異有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為126.376和105.844，P<0.016 7)；中藥組與免疫組比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.289，P>0.016 7)。

2.3 不良反應情況 藥物不良反應主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、肝功能異常、血象改變、皮疹、頭暈等。中藥組發(fā)生消化道反應10例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高9例，過敏反應8例，頭暈6例，白細胞計數(shù)減少2例；免疫組發(fā)生消化道反應12例，過敏反應10例，ALT升高10例，頭暈6例，白細胞計數(shù)減少2例；對照組發(fā)生消化道反應14例，ALT升高12例，過敏反應9例，頭暈7例，白細胞計數(shù)減少3例。對照組不良反應發(fā)生率為45.5%(45/99)，中藥組為33.3%(35/105)，免疫組為38.8%(40/103)，3組間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.149，P>0.05)。

2.4 成本-效果分析 3組成本構成見表3，效果以治療結束后痰菌轉(zhuǎn)陰率作為衡量指標，以最低成本的對照組為參數(shù)，3組成本-效果分析見表4，中藥組與免疫組△C/△E相對比為2.7∶1。

2.5 敏感度分析 假設本研究中的藥品價格下降15%，治療結果不變來進行敏感度分析，中藥組增量成本-效果下降至178.4元，下降幅度16.0%，免疫組下降至65.6元，下降幅度17.1%(見表5)。

表3 3組成本構成明細(元)

表4 3組成本-效果分析

注：C=總成本，E=痰菌轉(zhuǎn)陰率

表5 敏感度分析

作者答疑

問：成本構成明細中3組間檢查費用和間接成本為什么是一樣的？

答：檢查費用是按照化療固定檢查周期定的，包括拍攝X線片和實驗室檢查，如X線片正常是入組前1次，入組后每2個月檢查1次，正常的話，所有患者規(guī)定都是一樣的。當然也有細節(jié)的問題，譬如部分患者確實忘記而漏檢，這就很難考慮此細節(jié)。但從發(fā)表的文獻看，都把此項按正常固定費用計算。

間接成本包括誤工費等，不同職業(yè)誤工費不一樣，只能按照杭州市平均工資統(tǒng)一計算，參考其他抗結核的重大專項課題，他們也是按照平均計算，具體到個人根據(jù)職業(yè)去評定是難以計算的。

3 討論

本研究結果顯示，中藥組病菌轉(zhuǎn)陰率高于對照組，并不增加不良反應的發(fā)生。這可能與康復新液含有多元醇類、表皮生長因子、黏氨酸、黏糖氨酸及多種氨基酸等活性物質(zhì)[8]，能夠促進創(chuàng)面壞死組織脫落，促進肉芽組織增生和血管新生，改善創(chuàng)面微循環(huán)，加速病損組織修復作用有關。母牛分枝桿菌菌苗富含結核分枝桿菌相似的共同抗原，是一種良好的雙向免疫調(diào)節(jié)劑[9]，可以顯著改變患者細胞免疫功能，有效抑制結核桿菌感染引起的過強變態(tài)反應，減輕變態(tài)反應所造成的病理損害，增強機體抗菌能力[10]。

成本-效果分析的目的在于節(jié)省開支，使藥品得到合理應用，尋找較佳的治療方案，因而其作用并不是簡單地降低成本，而是選取費用最合理、療效最好、安全性最高的方案。成本-效果可以看出，對照組是治療復治肺結核費用最低一組，但效果不理想。從增量成本-效果比較，若在對照組的方案基礎上多獲得一個效果單位，免疫組的花費為79.1元，而中藥組的花費為212.3元，是免疫組的2.7倍，而兩組方案的效果幾乎相同，因此，對于復治肺結核患者西藥化療聯(lián)合母牛分枝桿菌菌苗是最佳的治療方案。中藥組為本研究中治療費用最高的一組，從經(jīng)濟方面考慮可能影響患者的依從性。但效果和成本分析不難發(fā)現(xiàn)，中藥組費用指標中，住院費用為332.7元，為3組中最低，較對照組降低約33.3%，可能與中藥組更能有效地加快患者臨床癥狀的改善，促進病灶吸收，提高機體免疫功能，并減少服用西藥化療的毒副反應有關，從而減少住院時間和費用。

本研究敏感度分析，如果考慮藥品下降因素，中藥組增量成本-效果下降至178.4元，下降幅度16.0%，免疫組下降至65.6元，下降幅度17.1%。結果顯示結核病的輔助用藥對成本影響較大，這對患者治療方案的選擇無疑是不得不考慮的問題，如果因經(jīng)濟原因不能堅持治療，對病情的控制是極為不利的。隨著醫(yī)改的進一步深化，藥品零差率的實施，對結核病患者的獲益不言而喻。西藥化療方案中的部分藥品，國家實施免費政策，對結核病的控制起到重要作用。但復治肺結核引起原因復雜多變，治療效果一般比初治差，極易復發(fā)，常需要包括二線藥物在內(nèi)的多藥聯(lián)合化療并加用輔助用藥，對治療成本的影響很大，因此對此類藥品的政策扶持十分重要。

限于人力、物力，本研究以我院最主要的免疫調(diào)節(jié)劑母牛分枝桿菌菌苗和中藥制劑康復新液為研究對象，研究單位數(shù)量及藥物選擇均具有局限性。免疫調(diào)節(jié)劑還包括白介素2、草分枝桿菌、卡介苗多糖核酸、胸腺素等，中藥制劑還包括肺泰膠囊、金水寶膠囊、至靈膠囊、益肺止咳膠囊及院內(nèi)制劑等，不同的藥物選擇對治療效果和成本的影響不一，大規(guī)模、多中心的對照研究對治療方案的選擇至關重要，本研究的成果分析僅供臨床參考。

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