洪 攀，趙桔紅，傅佳萍，封蔚瑩，羅洪強

出血是惡性血液病患者化療后的常見并發(fā)癥。老年惡性血液病患者一般情況差，對化療耐受性不佳，骨髓抑制期長、程度重，同時常合并心、腦、腎等重要臟器疾病及血管病變，這些都增加了老年患者化療后出血及死亡風險。目前國內外對老年惡性血液病患者化療后出血的研究相對較少。因此，本研究對老年惡性血液病患者化療后的出血情況進行回顧性分析，為臨床防治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月—2012年12月紹興市人民醫(yī)院血液科住院的老年惡性血液病患者132例，其中男70例，女62例；年齡均≥60歲；急性白血病患者61例，多發(fā)性骨髓瘤患者40例，淋巴瘤患者25例，慢性白血病患者6例?；颊呔稀堆翰≡\斷及療效標準》中的診斷標準[1]。按年齡將患者分為60～69歲組(101例)和≥70歲組(31例)。

1.2 研究方法 按IA(去甲氧柔紅霉素8 mg/m2，第1～3天；阿糖胞苷100 mg/m2，第1～7天)、CHOP(環(huán)磷酰胺750 mg/m2，第1天；表阿霉素50 mg/m2，第1天；長春新堿1.4 mg/m2，第1天；潑尼松100 mg/d，第1～5天)、PCD(硼替佐米1.0 mg/m2，第1、4、8、11天；環(huán)磷酰胺200 mg/m2，第1～4天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11、15～18天)等方案的標準劑量或減劑量化療。根據血液腫瘤負荷及療效不同將患者分為病情緩解組(治療后白血病骨髓原始細胞≤5%，淋巴瘤影像學檢查顯示淋巴結縮小，骨髓瘤免疫球蛋白或輕鏈下降)及初治或進展組。病情緩解組包括完全緩解、部分緩解及疾病穩(wěn)定患者，初治或進展組包括初治或難治、復發(fā)患者。對血小板低下合并嚴重出血患者進行治療性血小板輸注，對以下患者則進行預防性血小板輸注：(1)血小板計數≤10×109/L者；(2)血小板計數≤20×109/L，同時存在血小板破壞或消耗增加因素，如感染、彌漫性血管內凝血(DIC)、抗凝劑使用、脾功能亢進等。根據出血當天血小板計數分為<10×109/L組、(10～)×109/L組、(20～)×109/L組、≥30×109/L組。由于血小板預約、采集需要一定的時間，根據血小板預約后到輸注延誤的時間分為<3d組和≥3d組。

1.3 出血標準 參照WHO關于出血的4級分級標準[2]：1級為皮膚黏膜出血、排泄物/分泌物隱血檢查呈陽性；2級為有出血表現(鼻出血、血尿等)，但不需進行紅細胞輸注；3級為有出血表現，需輸注紅細胞≥1 U/d；4級為大量出血，發(fā)生血流動力學改變或重要臟器出血(如腦出血)。符合以上任意一項即視為出血。

1.4 觀察指標 觀察并比較不同年齡組、病情組、血小板計數組、血小板輸注延誤時間組的出血發(fā)生率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同年齡組出血發(fā)生率及病死率比較 132例老年惡性血液病患者化療后出血84例，出血發(fā)生率為63.6%。60～69歲組患者出血發(fā)生率為58.4%(59/101)，低于≥70歲組患者的80.6%(25/31)，差異有統計學意義(χ2=5.07，P=0.02)。60～69歲組4級出血發(fā)生率低于≥70歲組，差異有統計學意義(χ2=8.92，P=0.03，見表1)。出血相關死亡患者13例，總病死率為9.8%(13/132)。60～69歲組患者病死率為5.9%(6/101)，低于≥70歲組患者的22.6%(7/31)，差異有統計學意義(χ2=7.40，P=0.007)。

2.2 不同病情組出血發(fā)生率比較 病情緩解組患者69例，出血35例，出血發(fā)生率為50.7%；初治或進展組患者63例，出血49例，出血發(fā)生率為77.8%，兩組出血發(fā)生率比較，差異有統計學意義(χ2=10.42，P=0.01)。病情緩解組患者4級出血發(fā)生率低于初治或進展組患者(χ2=10.21，P=0.01，見表2)。

2.3 不同血小板計數組出血發(fā)生率比較 84例出血患者當天進行血小板計數顯示，<10×109/L組30例、(10～)×109/L組30例、(20～)×109/L組20例、≥30×109/L組4例。4組患者4級出血率比較，差異有統計學意義(χ2=4.32，P=0.04)。<10×109/L組患者4級出血發(fā)生率高于另外3組，差異有統計學意義(P<0.05,見表3)。

2.4 不同血小板輸注延誤時間組出血發(fā)生率比較 達到治療性或預防性血小板輸注標準的患者均進行預約血小板輸注，84例出血患者中有69例輸注血小板，血小板輸注率為82.1%。因血源緊張，有31例患者血小板預約后到輸注的時間≥3 d，其余38例輸注延誤時間<3 d?！? d組1級出血、3級出血、4級出血的發(fā)生率與<3 d組比較，差異有統計學意義(χ2=5.47、3.66、5.31，P<0.05，見表4)。

3 討論

相對于年輕的惡性血液病患者，老年患者具有其自身特點：(1)相當一部分是由骨髓增生異常綜合征或其他血液病轉化而來，化療緩解率低，且化療后骨髓造血功能代償能力差，血小板低下持續(xù)時間長，對造血生長因子等支持治療療效差；(2)隨年齡增長，各臟器功能下降，基礎疾病增多，且常合并大血管或微血管病變[3]。因此，老年惡性血液病患者出血尤其是重度出血的發(fā)生率高。本研究發(fā)現，≥70歲組患者的出血發(fā)生率及病死率均高于60～69歲組患者。提示惡性血液病患者年齡越大化療后出血的概率越大。韓悅等[4]研究認為，血液病患者化療后出血發(fā)生率為36.7%。

惡性血液病患者化療后出血機制復雜[5-7]，主要有：(1)血小板量和質的異常；(2)凝血功能障礙；(3)血管壁結構和功能異常。雖然血小板量和質的異常為出血的主要原因，但血液腫瘤細胞浸潤及化療對小血管、微血管壁產生的破壞也不可忽視。本研究結果顯示，初治或進展組患者化療后的出血發(fā)生率高于病情緩解組患者。提示初治或進展組患者化療后具有更高的出血風險，尤其是重度出血風險。考慮其原因為：(1)此類患者化療前由于腫瘤細胞的抑制，血小板計數常處于較低的狀態(tài)，加之化療后的骨髓抑制，低血小板期時間長，程度重。(2)初發(fā)或進展患者體內常存在大量腫瘤細胞，這些腫瘤細胞對血管壁的浸潤易導致血管損傷；對于老年患者而言，由于基礎血管條件差，化療及腫瘤細胞對血管壁的損傷加劇了出血的風險。(3)一些腫瘤細胞，如早幼粒細胞可直接釋放促凝物質誘發(fā)DIC，造成血小板和凝血因子的大量激活和消耗，引起廣泛出血。

表1 不同年齡組出血發(fā)生率的比較〔n(%)〕

注：與60～69歲組比較，*P<0.05

表2 不同病情組出血發(fā)生率的比較〔n(%)〕

注：與病情緩解組比較，*P<0.05

表3 不同血小板計數組出血發(fā)生率的比較〔n(%)〕

注：與<10×109/L組比較，*P<0.05

表4 不同血小板輸注延誤時間組出血發(fā)生率的比較〔n(%)〕

注：與<3 d組比較，*P<0.05

血小板輸注是治療和預防化療后因血小板減少引起出血最為有效的方法，預防性血小板輸注可顯著降低血小板低下患者出血發(fā)生的概率和程度[8-9]。本研究結果顯示，血小板輸注延誤時間≥3 d組的患者1級出血發(fā)生率低于<3 d組，而3級出血、4級出血的發(fā)生率高于<3 d組。提示血小板的及時輸注可以降低出血發(fā)生率。因此，預防性血小板輸注對減少老年惡性血液病患者化療后出血風險非常重要。然而，輸注血小板是一把雙刃劍，血小板輸入過多、過頻，不僅增加了患者的經濟負擔，浪費了血源，而且還可能引起輸血相關不良反應，頻繁輸注還可能導致血小板輸注無效[10]；輸入過少或不輸，則會增加出血風險。因此，預防性血小板輸注時機的選擇顯得尤為重要。Wandt等[11]一項多中心前瞻性研究顯示，當血小板<10×109/L時進行預防性血小板輸注是安全的，與<20×109/L時進行血小板輸注比較，出血發(fā)生率未增加。本組研究結果同樣顯示，血小板<10×109/L組患者的4級出血發(fā)生率高于另外3組；但血小板(10～)×109/L組與(20～)×109/L組出4級血發(fā)生率無明顯增加。另一方面，即便患者血小板>10×109/L，但若合并發(fā)熱、敗血癥、凝血功能紊亂等影響血小板功能并導致血小板消耗增加等因素時，同樣需要及時輸注血小板，以減少嚴重出血的發(fā)生[12]。

綜上所述，本研究顯示年齡、病情程度、血小板計數及血小板輸注延誤時間均為出血的影響因素。老年惡性血液病患者化療后具有較大的出血風險，血小板計數<10×109/L時建議及時血小板輸注，血小板計數≥10×109/L時需評估患者年齡、疾病狀況、出血程度綜合決定是否給予血小板輸注。

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