魯芙愛(ài)，王 慧，王永福

重疊綜合征(overlap syndrome，OS)指同一患者同時(shí)或先后出現(xiàn)兩種或兩種以上的結(jié)締組織病(connective tissue diseases，CTD)。CTD主要包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)、多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PDM)和干燥綜合征(sj?gren syndrome，SS)。CTD中的任何兩種或多種疾病都可能重疊，OS中最常見(jiàn)的為PDM合并SLE或SSc，而SSc合并RA者較為少見(jiàn)，且SSc合并其他CTD時(shí)可使患者臨床癥狀加重，易導(dǎo)致肺臟、腎臟、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及關(guān)節(jié)受累[1]。因此，早期明確SSc患者是否合并其他CTD對(duì)于治療方案的選擇及患者預(yù)后至關(guān)重要。我科近年收治了3例SSc合并RA患者，具有部分特征性臨床共性，經(jīng)檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)此類(lèi)型的OS報(bào)道較少。本文結(jié)合這3例患者的診治經(jīng)過(guò)并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，以提高臨床醫(yī)生對(duì)此類(lèi)型OS的認(rèn)識(shí)，為SSc合并RA的診斷及治療提供參考。

1 病例簡(jiǎn)介

患者1，女，36歲，因“皮膚遇冷變色10年，皮膚緊硬5年”于2010年8月入住我院?；颊?0年前無(wú)誘因出現(xiàn)雙手掌指關(guān)節(jié)(MCPJ)以遠(yuǎn)皮膚遇冷變色，呈變白-變紫-變紅三相反應(yīng)，未予重視；5年前出現(xiàn)雙手掌指關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)皮膚緊硬，不易捏起，指端點(diǎn)狀潰瘍，診斷為SSc，曾口服甲氨蝶呤片5 mg/周、來(lái)氟米特片10 mg/d，療效可，后自行停藥致病情復(fù)發(fā)。既往史無(wú)殊。入院查體：面具臉，鼻尖變尖，張口受限；雙手掌指關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)皮膚緊硬，不易捏起，局部皮溫減低，雙手指指墊變薄，雙肺底可聞及爆裂音，雙側(cè)手近端指間關(guān)節(jié)(PIPJ)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)有壓痛，雙手近端指間關(guān)節(jié)屈曲畸形。實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞沉降率(ESR)46 mm/h(參考值<15 mm/h)，C反應(yīng)蛋白(CRP)8.60 mg/L(參考值<8.00 mg/L)，免疫球蛋白A(IgA)4.28 g/L(參考值0.70～4.00 g/L)，免疫球蛋白G(IgG)12.10 g/L(參考值7.00～16.00 g/L)，免疫球蛋白M(IgM)1.42 g/L(參考值0.40～2.30 g/L)；抗核抗體(ANA)1∶100顆粒型；類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)抗體：IgM-RF>588 U/ml(參考值0～15 U/ml)，IgA-RF>300 U/ml(參考值0～15 U/ml)，IgG-RF >300 U/ml(參考值0～15 U/ml)；抗核周因子(APF)陽(yáng)性，抗角蛋白抗體(AKA)、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體、抗RA33抗體均陰性。心臟彩超：肺動(dòng)脈輕度高壓〔肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)=37 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕。肺CT檢查提示雙肺間質(zhì)性改變。雙手X線(xiàn)檢查見(jiàn)部分關(guān)節(jié)間隙變窄，雙手小指關(guān)節(jié)畸形，關(guān)節(jié)面鄰近骨質(zhì)密度減低，部分骨質(zhì)可見(jiàn)囊狀低密度影(見(jiàn)圖1)。診斷為OS(SSc合并RA)、間質(zhì)性肺病、肺動(dòng)脈高壓癥。給予潑尼松片25 mg/d口服，環(huán)磷酰胺針0.4 g靜脈滴注，1次/2周，依地酸鈣鈉針1.0 g靜脈滴注，1次/d及對(duì)癥治療；經(jīng)治療后患者病情緩解，復(fù)查ESR 23 mm/h，CRP<3.36 mg/L，好轉(zhuǎn)出院，隨診。

圖1 患者1雙手X線(xiàn)檢查結(jié)果

Figure1 Hand X-ray examination of the first patient

患者2，女，56歲，因“皮膚緊硬3年”于2009年7月入住我院。患者3年前無(wú)誘因出現(xiàn)皮膚緊硬，累及雙手掌指關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)皮膚及顏面，伴有雙手近端指間關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)皮膚遇冷變色，呈變白-變紅兩相反應(yīng)，有疼痛，無(wú)腫脹及麻木。曾就診于外院，診斷為SSc，予口服中藥治療效果不理想，為求系統(tǒng)診治而入住我院。既往史：青霉素過(guò)敏。入院查體：面具臉，鼻尖變尖，張口受限；雙手掌指關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)皮膚緊硬，不易捏起，雙肺可聞及爆裂音，雙手?jǐn)伩s畸形，雙足第2跖趾騎跨畸形。實(shí)驗(yàn)室檢查：ESR 36 mm/h，CRP<3.36 mg/L，IgA 1.99 g/L，IgG 16.30 g/L，IgM 2.27 g/L；ANA 1∶320核仁型，抗拓?fù)洚悩?gòu)酶抗體(Scl-70抗體)陽(yáng)性；RF抗體：IgM-RF 233 U/ml，IgA- RF<15 U/ml，IgG-RF<15 U/ml；抗CCP抗體陽(yáng)性，APF、AKA、抗RA33抗體均陰性。心臟彩超：肺動(dòng)脈輕度高壓(PASP=42 mm Hg)。肺CT檢查提示雙肺下葉間質(zhì)性改變。雙手X線(xiàn)檢查見(jiàn)雙手末節(jié)指骨部分骨質(zhì)缺失，周?chē)浗M織包繞，右手拇指近遠(yuǎn)節(jié)指骨及左手拇指近遠(yuǎn)節(jié)指骨、左手示指掌指關(guān)節(jié)間隙變窄，并見(jiàn)骨質(zhì)破壞，左手拇指近遠(yuǎn)節(jié)指骨及示指掌指關(guān)節(jié)見(jiàn)關(guān)節(jié)半脫位，雙腕關(guān)節(jié)骨質(zhì)見(jiàn)多枚囊性透亮區(qū)，雙手骨質(zhì)密度均減低(見(jiàn)圖2)。診斷為OS(SSc合并RA)、間質(zhì)性肺病、肺動(dòng)脈高壓癥。給予潑尼松片25 mg/d口服，環(huán)磷酰胺針0.4 g靜脈滴注，1次/2周，依地酸鈣鈉針1.0 g靜脈滴注，1次/d及對(duì)癥治療；經(jīng)治療后患者病情緩解，復(fù)查ESR 23 mm/h，CRP<3.36 mg/L，好轉(zhuǎn)出院，隨診。

圖2 患者2雙手X線(xiàn)檢查結(jié)果

Figure2 Hand X-ray examination of the second patient

患者3，女，55歲，因“雙手遇冷變色20年，皮膚緊硬18年，趾端壞疽3個(gè)月”于2010年4月入住我院。患者20年前無(wú)誘因出現(xiàn)雙手近端指間關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)皮膚遇冷變色，呈變白-變紫-變紅三相反應(yīng)，伴疼痛，未予重視；18年前上述癥狀加重，并出現(xiàn)雙手掌指關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)皮膚緊硬，不易捏起，當(dāng)時(shí)就診于外院診斷為“CTD”，予潑尼松片35 mg/d口服，之后逐漸減量至10 mg/d維持。2010年1月份患者左足第1、3跖趾末端出現(xiàn)破潰、壞死，伴疼痛，自行將潑尼松加量至早15 mg、晚10 mg口服，療效不理想，為求進(jìn)一步診治而入住我院。既往史無(wú)殊。入院查體：面部輕度腫脹，張口受限，雙肺底可聞及爆裂音，雙手近端指間關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)皮膚緊硬不易捏起，雙手?jǐn)伩s畸形，左足第1、3跖趾末端壞疽。實(shí)驗(yàn)室檢查：ESR 23 mm/h，CRP 44.80 mg/L，IgA 2.33 g/L，IgG 6.61 g/L，IgM 1.44 g/L；ANA 1∶320著絲點(diǎn)型，可提取性核抗原(ENA)六項(xiàng)均正常；RF抗體：IgM-RF 84 U/ml，IgA- RF 86 U/ml，IgG-RF 60 U/ml；抗CCP抗體、APF、AKA、抗RA33抗體陽(yáng)性。心臟彩超：肺動(dòng)脈輕度高壓(PASP=31 mm Hg)。肺CT檢查提示雙肺下葉間質(zhì)性改變。雙手X線(xiàn)檢查見(jiàn)雙手關(guān)節(jié)在位，關(guān)節(jié)間隙變窄，部分消失，關(guān)節(jié)面鄰近骨質(zhì)密度減低，部分骨質(zhì)可見(jiàn)囊性低密度區(qū)(見(jiàn)圖3)。診斷為OS(SSc合并RA)、間質(zhì)性肺病、肺動(dòng)脈高壓癥。給予潑尼松片50 mg/d口服，環(huán)磷酰胺針0.4 g靜脈滴注，1次/2周，依地酸鈣鈉針1.0 g靜脈滴注，1次/d及對(duì)癥治療；經(jīng)治療后患者病情緩解，復(fù)查ESR 11 mm/h，CRP<3.36 mg/L，好轉(zhuǎn)出院，隨診。

圖3 患者3雙手X線(xiàn)檢查結(jié)果

Figure3 Hand X-ray examination of the third patient

2 討論

SSc和RA均是與遺傳和環(huán)境等因素有關(guān)的自身免疫性疾病，SSc與RA有共同的遺傳基因亞型的表達(dá)[2]。RA以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，可導(dǎo)致不可逆的關(guān)節(jié)破壞和嚴(yán)重關(guān)節(jié)功能障礙。SSc雖以血管損害和膠原過(guò)度沉著為特征，但關(guān)節(jié)受累亦較為常見(jiàn)，且可以是SSc的首發(fā)癥狀[3]，患者可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎，后期可發(fā)展為關(guān)節(jié)攣縮[4]。關(guān)節(jié)痛是SSc關(guān)節(jié)受累的特征表現(xiàn)，手關(guān)節(jié)受累最先出現(xiàn)[5]。SSc出現(xiàn)關(guān)節(jié)受累的原因可能與皮膚軟組織纖維化、滑膜炎或合并RA有關(guān)[5]。因此，對(duì)于出現(xiàn)關(guān)節(jié)受累癥狀或體征的SSc，需鑒別是SSc相關(guān)關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)還是合并RA，這需要臨床醫(yī)生了解SSc和RA的臨床、血清學(xué)及影像學(xué)等方面的特征，以做出正確的診斷。

本組3例患者均有雷諾現(xiàn)象、肢端皮膚緊硬、面具臉、鼻尖變尖、張口受限等體征，患者1和患者3有指(趾)端潰瘍，患者1有雙手指指墊變薄，因此，SSc診斷明確；3例患者病程中雖無(wú)典型的RA癥狀，但RA標(biāo)記性抗體陽(yáng)性并具有RA比較特征性的雙手X線(xiàn)表現(xiàn)，因此，RA診斷明確，OS診斷成立。單純SSc關(guān)節(jié)受累一般不出現(xiàn)RF抗體陽(yáng)性，且雙手X線(xiàn)常表現(xiàn)為指端骨質(zhì)溶解和鈣質(zhì)沉著，很少發(fā)生關(guān)節(jié)間隙狹窄及骨質(zhì)囊變或破壞。

歐洲數(shù)據(jù)庫(kù)中登記的SSc患者中，合并RA的發(fā)生率為3.6%[1]，而我國(guó)缺乏此方面的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。自身免疫性疾病以女性好發(fā)[6]，本組3例患者均為女性，因此，臨床上若遇到女性SSc患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)，應(yīng)注意鑒別其是否合并RA，是否為OS。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，SSc合并其他CTD時(shí)更易出現(xiàn)臟器受累[1]，本組3例患者均伴有間質(zhì)性肺病和肺動(dòng)脈高壓癥，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。因此，早期明確SSc患者是否合并其他CTD并給予積極有效的治療，對(duì)于防止嚴(yán)重和/或不可逆性并發(fā)癥具有重要意義。對(duì)于SSc合并RA的患者，若能早診斷早治療，可以阻止患者出現(xiàn)不可逆的關(guān)節(jié)破壞，有助于保證患者生活質(zhì)量。

本組3例患者雙手X線(xiàn)表現(xiàn)均符合RA改變，且患者1和患者3關(guān)節(jié)破壞程度較患者2嚴(yán)重，進(jìn)一步分析3例患者的病歷發(fā)現(xiàn)，患者1和患者3均有CRP水平升高，而患者2的CRP水平正常。Carrasco等[7]報(bào)道，高水平的CRP與關(guān)節(jié)破壞嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，臨床上對(duì)于CRP水平升高的SSc患者，一定要注意其是否有關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)及是否合并RA，早期篩查RA相關(guān)項(xiàng)目，以免造成漏診。

單純SSc關(guān)節(jié)受累最常見(jiàn)的表現(xiàn)是肢端骨質(zhì)溶解、鈣質(zhì)沉著和屈曲攣縮，關(guān)節(jié)間隙狹窄及骨質(zhì)破壞少見(jiàn)[8]，而合并RA者則主要表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)間隙狹窄甚至融合，幾乎不會(huì)出現(xiàn)肢端骨質(zhì)溶解。本組3例患者經(jīng)雙手X線(xiàn)檢查發(fā)現(xiàn)，除肢端骨質(zhì)溶解外，還可見(jiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄和骨質(zhì)囊狀侵蝕破壞，患者1和患者3還見(jiàn)到腕關(guān)節(jié)的融合，這些都是RA典型的關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)。因此，X線(xiàn)檢查有助于鑒別SSc合并RA與單純SSc關(guān)節(jié)受累。但部分SSc患者早期即有明顯的關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)，而手部X線(xiàn)檢查卻為陰性，此時(shí)需進(jìn)行手部MRI檢查。雖然X線(xiàn)檢查對(duì)骨的顯像較為敏感，但對(duì)早期軟骨及骨質(zhì)破壞的檢出率僅為MRI的10%～15%。研究表明，SSc相關(guān)的關(guān)節(jié)病，手部MRI主要表現(xiàn)為小血管炎(手指小血管壁毛糙、顯影較淡或不顯影)、周?chē)M織炎癥(包括腱鞘炎)[9]，而無(wú)骨髓水腫或骨侵蝕表現(xiàn)[10]；若合并RA，則早期手部MRI除了周?chē)M織炎癥表現(xiàn)外，還有滑膜炎、滑膜增生、骨髓水腫、軟骨及骨質(zhì)破壞表現(xiàn)[11]。Chitale等[10]報(bào)道，手部超聲檢查對(duì)OS的鑒別診斷亦有幫助，但敏感度和特異度較MRI差。

Zimmermann等[12]報(bào)道，ANA的核仁型(ATA)和著絲點(diǎn)型(ACA)是與SSc相關(guān)的典型的ANA核型，但SSc合并RA患者的ANA核型尚不確定。本組3例患者ANA均為陽(yáng)性，其中患者1為斑點(diǎn)型，患者2為核仁型(ATA)，患者3為著絲點(diǎn)型(ACA)。因此，ANA核型能否作為診斷SSc合并RA的依據(jù)仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。Zimmermann等[12]還認(rèn)為SSc合并RA患者可同時(shí)出現(xiàn)ACA和hnRNP-A2/RA33抗體的陽(yáng)性。

SSc合并RA患者中約有50%會(huì)出現(xiàn)RF抗體陽(yáng)性，且RF抗體滴度與SSc合并RA的診斷無(wú)關(guān)[13]；SSc患者抗CCP抗體陽(yáng)性率約為9.1%[14]，且其滴度水平在SSc合并RA患者中較單純SSc關(guān)節(jié)受累患者明顯升高，而幾乎所有存在高滴度抗CCP抗體的SSc合并RA患者均合并間質(zhì)性肺病[15]。因此，RF抗體和抗CCP抗體可作為鑒別SSc合并RA與單純SSc關(guān)節(jié)受累的可靠指標(biāo)[5]。本組3例患者RF抗體全部或部分陽(yáng)性且均合并間質(zhì)性肺病，患者2和患者3抗CCP抗體均為陽(yáng)性。對(duì)于SSc合并RA，除了RF抗體和抗CCP抗體，其他與RA相關(guān)的自身抗體亦可幫助診斷RA[5]，APF、AKA及hnRNP-A2/RA33抗體都是診斷RA的標(biāo)記性抗體[7]。本組患者1和患者3的APF陽(yáng)性，患者3的AKA及hnRNP-A2/RA33抗體陽(yáng)性。但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于APF、AKA對(duì)SSc合并RA的診斷價(jià)值研究報(bào)道較少。Zimmermann等[12]報(bào)道，單純SSc關(guān)節(jié)受累患者h(yuǎn)nRNP-A2/RA33抗體也可出現(xiàn)陽(yáng)性，但其陽(yáng)性率要遠(yuǎn)低于RA或SSc合并RA患者。

治療方面，目前尚無(wú)新的SSc合并RA治療方案，其治療主要依據(jù)RA治療方案，甲氨蝶呤、來(lái)氟米特及環(huán)孢素均可選擇應(yīng)用[4]。對(duì)于合并間質(zhì)性肺病患者，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療是有效的[16]，且臨床建議免疫抑制劑首選環(huán)磷酰胺。此外，生物制劑TNF-α拮抗劑亦可作為SSc合并RA及單純SSc的治療方案[4]；Elhai等[17]報(bào)道，用于治療RA的托珠單抗注射液或阿巴他塞注射液治療SSc合并RA或SSc合并多關(guān)節(jié)炎患者也是安全和有效的。本組3例患者均給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，效果良好，有利于降低患者ESR、CRP等，及時(shí)控制了病情進(jìn)展。

綜上所述，OS中SSc合并RA較為少見(jiàn)，臨床醫(yī)生對(duì)其關(guān)注較少，本文通過(guò)分析3例SSc合并RA患者的診治經(jīng)過(guò)并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，希望借以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的重視，加深了解。臨床上對(duì)于無(wú)典型關(guān)節(jié)癥狀的SSc患者，要積極篩查RF抗體、抗CCP抗體等免疫學(xué)指標(biāo)，而對(duì)于有關(guān)節(jié)癥狀的SSc患者，除血清免疫學(xué)檢查外，還要進(jìn)行雙手及腕關(guān)節(jié)的影像學(xué)檢查，必要時(shí)行MRI檢查，以早期診斷早期治療，避免嚴(yán)重和/或不可逆性并發(fā)癥的發(fā)生。

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