高云 單希征 綜述 王秋菊 審校

1 解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉－頭頸外科 解放軍耳鼻咽喉科研究所（北京 100853）；2 中國武警總醫(yī)院耳鼻咽喉－頭頸外科

梅尼埃病（Meniere’s disease，MD）是耳科的一種常見病，以膜迷路積水為基本病理基礎，臨床特征為間歇發(fā)作性眩暈、波動性聽力下降、耳鳴和耳脹滿感，目前病因及發(fā)病機制未明。隨著人類基因組計劃的實施以及基因技術的發(fā)展，MD的遺傳學研究被認為是打開其病因及發(fā)生與發(fā)展秘密大門的鑰匙。本文將就梅尼埃病的病因及發(fā)病機制，尤其是遺傳學方面的研究進展進行綜述。

1 梅尼埃病的病因及發(fā)病機制

目前，MD的發(fā)病機制尚不明確，其最主要的組織病理學改變是內淋巴積水（endolymphatic hydrops，ELH）。一直以來，內淋巴積水被認為是MD的潛在病理機制，1938年，Hallpike和Yamakawa分別報道了在兩例MD患者的顳骨標本中發(fā)現了“內淋巴積水”現象；Merchant等［1］發(fā)現在28例臨床診斷為MD患者的顳骨標本中均存在內淋巴積水，然而在79例組織學證實有內淋巴積水表現的患者中僅有51例出現了梅尼埃病的癥狀，因此作者對ELH和MD的關系存在質疑，提出了ELH僅僅是MD患者出現耳蝸前庭癥狀的一個直接病因而已，而非真正的病理機制。

內淋巴液是由耳蝸血管紋及前庭暗細胞產生，經內淋巴管向內淋巴囊流動，最終在內淋巴囊被吸收，由此維持其容量、成份的穩(wěn)定。Paparella［2］用“l(fā)ake－river－pond”來解釋內淋巴吸收不良導致的積水，其觀點將內淋巴囊描述為一個池塘，前庭導水管就是連接“池塘”和“湖水（內淋巴液區(qū)域）”的“河流”；當內淋巴囊和前庭水管發(fā)生堵塞時，就會導致積水的發(fā)生。內淋巴液的過表達是堵塞后的一種結局，如果這種堵塞一旦被解除或是淋巴液快速的流出內淋巴囊都會產生眩暈。

ELH不僅存在于梅尼埃病，還可以存在于很多其他疾病中，如：外傷后、自身免疫性內耳病、梅毒、內淋巴囊腫瘤、耳硬化和不同程度內耳發(fā)育不良。ELH可以是各種導致內淋巴穩(wěn)態(tài)紊亂病因的共同結果，病毒感染機制和自身免疫可能在其中起到了一定的作用。導致ELH的因素可以是內在的，也可以是外在的，內因包括：乳突氣房的發(fā)育不良、前庭導水管和內淋巴囊的發(fā)育不良、乙狀竇前移和基因易感性；除外解剖和基因的因素，自身免疫性反應［3］、過敏、耳硬化、病毒、血管和創(chuàng)傷等外因均可以引起調節(jié)內淋巴穩(wěn)態(tài)的細胞化學和生物化學機制的紊亂，如：Na＋／K＋穩(wěn)態(tài)的改變等，從而導致ELH［4］。

2 梅尼埃病的遺傳學研究

到目前為止，MD的遺傳學研究仍沒有明確的和突破性進展，但MD與遺傳因素的相關性仍得到了許多學者的認同。Morrison［5，6］認為 MD可能是一個或多個基因與環(huán)境因素共同作用而導致的多因素疾??；還有人認為［3，7］是離子通道疾病和自身免疫性疾病，這其中涉及到多個基因，如群體凝血因子C同源物、水通道蛋白、離子通道蛋白、人類白細胞抗原等。以下因素均表明MD，尤其是家族性梅尼埃?。╢amilial Meniere’s disease，FMD）與遺傳因素有關：①MD的發(fā)病率與種族有關，高加索人發(fā)病率高達1／1 000～2／1 000，而烏干達黑人以及美洲印第安人發(fā)病率很低；②MD患者中5%～15%有家族遺傳病史，有些報道可高達50%，其中涉及一級親屬的為5.4%［8］；③FMD具有常染色體顯性遺傳特征，其外顯率約為60%［6］；④FMD患者有遺傳早發(fā)現象，所謂遺傳早發(fā)指的是疾病在遺傳過程中，子代的發(fā)病年齡提前和疾病的嚴重程度加重；⑤FMD與散發(fā)性梅尼埃病不同，有性別差異，散發(fā)性梅尼埃病無性別差異，在FMD中女性發(fā)病率高于男性，女：男為1.2：1；⑥很多FMD患者伴有偏頭痛，家族性偏頭痛作為一種不全外顯的常染色體顯性遺傳性疾病，其確切的致病基因尚不清楚；有作者認為FMD與家族性偏頭痛的致病基因可能有連鎖關系［5］。

盡管MD的家族聚集現象、地域和種族發(fā)病率的明顯差異支持在MD的發(fā)病過程中可能有遺傳因素的參與，但MD與任何一個基因間的關系均沒有令人信服的證據。MD基因表型的多樣性使得開展遺傳學研究時如何選擇入選患者有一定的困難，而且MD的遲發(fā)現象使得選擇合適的對照人群更為復雜化。對于MD來說，尤其是FMD，不同種族甚至是不同家族其發(fā)病誘因都是不同的。因此，盡管遺傳學的研究可能會對追蹤MD的發(fā)展寄予較大希望，但已有的候選基因研究報告對MD的病因學研究幫助甚小。綜上所述，將來的研究應強調大樣本、設計嚴謹的病例對照研究和FMD多代人家系的全組基因測序或外顯子測序［9］。

下面將主要圍繞人類白細胞抗原、水通道蛋白、鉀離子通道基因、熱休克蛋白、群體凝血因子C同源物等研究較多的基因與MD的關系進行詳細闡述。

2.1 人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA） 早期關于MD的病因學研究聚焦于自身免疫和確定與HLA之間的關系上，盡管有很多基因被推薦候選，但沒有任何一個被證實與MD有直接的關系［10］。HLA 基因位于常染色體6p21.3，為200個以上基因位點組成的基因復合體，是目前已知基因中多態(tài)性最高的基因復合體。HLA的主要功能是參與自我識別、調節(jié)免疫反應和對異體移植的排斥作用。大量研究發(fā)現，自身免疫性疾病與HLAII類基因有關，而免疫因素在MD發(fā)病過程中起著重要作用，故許多學者展開了HLA與MD關系的研究。

Bernstein等［11］對32例患者通過微量細胞毒性實驗進行HLAⅡ類基因－A、－B、－C、－DR和－DQ分型，通過Southern印跡和聚合酶鏈反應一限制性片段長度多態(tài)性（PCR－RFLP）分析研究與補體有關的HLA類基因C4A和C4B的多態(tài)性，發(fā)現DR2與MD有明顯的負相關關系，認為DR2可能是MD的保護基因；同時發(fā)現有的MD患者，特別是處于發(fā)作期的患者攜帶HLA的一個擴展單體型：DQw2－DR3－C4BSf－C4A0－G1：l5－Bf：0.4－C2a－HSP70：7.5－TNFa5－B8－Cw7－A1，并認為這個擴展單體型有可能用來作為MD發(fā)作期的標志。Koo等［12］將 HLA－DRB1基因分離，并用ELISA測定了MD患者的抗Ⅱ型膠原抗體，發(fā)現在該抗體陽性組患者中HLA－DRBI－0405序列增加，而在抗體陰性組中HLA－DRB1－1201增加，DRB1－13降低；因此，認為不同的 HLA－DR等位基因表現為易感或保護，與Ⅱ型膠原的自身免疫情況有關。Lopez－Escamez等［13］將80例 MD患者的HLA－DRB1和HLA－DQB1基因做特定擴增并進行基因分型，發(fā)現和對照組相比等位基因HLA－DRBl 1101可能和 MD相關［OR ＝3.65（95% 可信區(qū)間，1.5～9.1），P＝0.029］，沒有發(fā)現HLA－DQB1基因有顯著性差異；作者認為由于HLA－DRB1是呈遞抗原的MHC類分子編碼基因，確定其與MD易感性的關系有利于免疫抑制劑治療MD患者中發(fā)現的免疫病理改變。最近，Rawal等［10］報道了兩例雙側 MD患者是HLA－B27基因攜帶者，HLA－B27與多種非器官特異性自身免疫病相關，這兩例患者血清中也檢測到破壞內耳結構的自身抗體，故作者認為自身免疫應答在MD的發(fā)展中可能起到一定作用。

2.2 水通道蛋白（aquaporins，AQPs） AQP位于常染色體7p14，是一組與水通透有關的細胞膜轉運蛋白，是水轉運的特異性通道，到目前為止已確定了10種家族成員，即AQP0～9。根據AQPs功能的差異，AQPs分為兩個亞家族：AQP0、AQP1、AQP2、AQP4～6和AQP8為一亞族，對水的通透性均具有高度的選擇性；AQP3、AQP7和AQP9屬于另一亞族，對水的通透性相對選擇性差，對甘油和尿素也具有通透性。但Benga［14］曾報道AQPs在幾乎所有的哺乳動物的器官中還存在AQP10－12亞型。AQPs在機體的分布較為廣泛，它們大多選擇性地分布在那些與體液吸收或分泌有關的上皮細胞以及可能協(xié)同跨細胞轉運的內皮細胞中，執(zhí)行著各部位的水分重吸收、液體分泌和細胞內外水平衡功能。

目前，發(fā)現AQP1～5、7、9分別在內耳不同組織中表達，AQP1在內耳血管紋、內淋巴囊、內淋巴管、橢圓囊、球囊、螺旋韌帶等多種內耳組織中表達；AQP2僅在內淋巴囊表達，AQP2為血管加壓素調節(jié)的水通道，在內耳主要存在于內淋巴囊上皮內，可能與內淋巴體積的調節(jié)有關，AQP2功能障礙有可能導致內淋巴積水或內淋巴囊膨脹；AQP3主要位于血管紋、內淋巴囊、內淋巴管、膜半規(guī)管等處；AQP4主要在耳蝸的支持細胞中表達，感覺細胞中無AQP4表達；與AQP1、3、4在耳蝸各回均有表達不同，AQP5僅在蝸頂處表達；AQP7在血管紋、基底膜、前庭膜、橢圓囊、球囊及其囊斑等處表達；AQP9在螺旋緣、膜半規(guī)管、前庭膜、球囊及其囊斑處表達?？偨Y上述研究結果可發(fā)現AQPs在內耳的表達多集中在與內淋巴關系密切的部位，如血管紋、內淋巴囊、內淋巴管等，表明AQPs對調節(jié)內耳液體、維持正常聽覺、平衡功能起著至關重要的作用。

2002年Mhatre等［15］對12例 MD患者AQP2基因的全部4個外顯子及內外顯子連接區(qū)域的基因序列進行了測序分析，未發(fā)現基因突變；作者認為AQP2在水轉運中的作用以及在耳蝸的表達方式均表明其在內耳液體平衡方面起著重要作用，然而在MD病因方面的作用尚不清楚。AQP2是通過V2受體調節(jié)抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）從而來調控內淋巴囊上皮的水通透性，這一過程的研究主要集中在腎臟；在內淋巴囊缺少經AQP2介導依賴于ADH來調節(jié)水通透性的證據；在MD患者中，曾發(fā)現血中類固醇和腎上腺激素濃度增高［16，17］。ADH也是應激激素的一種，有報道在MD患者血漿中升高，也有報道沒有顯著變化，所以ADH在MD發(fā)病過程中所起的作用仍是推測的［18］。

2010年還有兩項研究對MD患者的AQP1–AQP4基因進行研究，未發(fā)現有意義的突變［19，20］。存在于耳蝸管外側壁外溝細胞的AQP5介導的內外淋巴分流通路被認為可能是內淋巴分泌過多的一個原因［21］，有報道AQP5介導的耳蝸水管頂膜的水通透性調節(jié)是以M3受體介導的膽堿能樣興奮為基礎的，這可能是與MD的病理生理基礎相關的［22］。

2.3 鉀離子通道基因（the potassium channel genes，KCNE） KCNE編碼的蛋白產物構成電壓門控鉀離子通道的β亞單位，與相應的鉀離子通道的α亞單位相互作用形成穩(wěn)定具有特定功能完整的鉀離子通道。KCNE鉀離子通道存在于如心臟、腎臟、小腸上皮等許多器官中，對離子和水的轉運起著重要作用。KCNE1通道在內耳血管紋和內淋巴囊中有表達，提示對內耳內環(huán)境穩(wěn)態(tài)維持有重要作用，在MD的發(fā)生上可能起作用。日本學者Doi等［23］對63例MD患者利用單核苷酸多態(tài)性分析，對KCNE1和KCNE3基因所有編碼區(qū)測序，發(fā)現與對照組相比有顯著差異，首次提出這兩個基因是散發(fā)性MD的易感基因；但Campbell等［24］對此持不同意見，他們對180例高加索人群的MD患者與對照組KCNE1和KCNE3進行多態(tài)性檢測和基因篩查，未發(fā)現顯著差異；他們認為，這兩種完全不同的結果提示這兩個基因與MD的關系不能確定，MD與鉀離子通道基因還需進一步的研究，其結果的差異可能與研究人群不同有關。

另外，在FMD患者中發(fā)現了4個罕見的KCNE1突變，為了評價這種新的變化與MD的關系，需要做大樣本的功能分析。KCNE1的基因表達產物是內耳的K＋通道，因此KCNE1基因是MD研究中值得關注的基因之一。KCNE1基因被認為與噪聲誘發(fā)的聽力損失有關［25］，而且重要區(qū)域的突變會引起長QT綜合征，其中一部分會伴有聽力損失［26］。

2.4 熱休克蛋白（heat shock protein，HSP） 應激被認為是MD發(fā)病的一個重要因素。Horner等［16］測定了MD患者體內激素含量，發(fā)現30%患者有高催乳素血癥，內啡肽的水平也有升高，證實了應激在MD患者中的作用。熱休克蛋白是機體對不同應激，如自由基、毒素等產生應答時在細胞內表達的保護性蛋白質，不同的類型有不同的功能。熱休克蛋白70是一種分子伴侶，在應激狀態(tài)下幫助細胞存活，其編碼基因位于6號染色體短臂上，編碼HLAⅢ類基因的區(qū)域。Kawaguchi等［27］對49例 MD患者的DNA進行檢測，HSPA1A基因的兩個位點發(fā)現單核苷酸多態(tài)性，SNP190G／C與對照組差異顯著（P＜0.0001），說明這可能是 MD發(fā)病的原因之一。

2.5 群體凝血因子C同源物（coagulation factor C homology，COCH） COCH基因是人類發(fā)現的第一個伴前庭功能障礙的常染色體顯性遺傳非綜合征性耳聾基因。目前COCH基因及其編碼的Cochlin蛋白的功能尚不完全清楚，COCH基因是否為梅尼埃病的致病基因尚存爭議，但有作者研究發(fā)現COCH基因編碼的Cochlin蛋白可作為自身抗原，即58kDa抗原，可能是一種分泌蛋白，與內耳細胞外基質中大量的膠原纖維發(fā)生作用，參與梅尼埃病等感音神經性聾的致病過程［28］。隨著人們對COCH基因以及其編碼的Cochlin蛋白功能的深入研究，COCH基因與梅尼埃病等感音神經性聾疾病的相互關系將得到進一步闡明。

1998年Robertson［29］報道了三個來自美國的DFNA9家系COCH基因突變病例，第一個家系是位于第4外顯子253核苷酸發(fā)生了T－G轉換，導致編碼氨基酸的Val－Gly替換；第二個家系是位于第5外顯子319核苷酸發(fā)生了G－A轉換，導致編碼氨基酸的Gly－Glu替換；第三個家系是位于第五外顯子405核苷酸發(fā)生了T－C轉換，導致編碼氨基酸的Trp－Arg替換。1999年De Kok等［30］報道了四個荷蘭家系COCH基因突變，四個家系的COCH基因突變均為第4外顯子第208核苷酸C－T轉換，導致編碼氨基酸的Pro－Ser替換。1999年Fransen等［31］報道了一個比利時大家系和兩個荷蘭小家系COCH基因突變，突變發(fā)生于第4外顯子第151核苷酸c－T轉換，導致編碼氨基酸的Pro－Ser替換。2001年 Kamarinos等［32］發(fā)現一個澳大利亞家系的COCH基因突變：第4外顯子第253核苷酸T－A顛換，導致編碼氨基酸的Iso－Asp替換。2001年Fransen等［33］對比利時和荷蘭南部多個患有DFNA9癥狀的家系和散發(fā)病例進行了COCH基因突變檢測，發(fā)現了部分家系和散發(fā)患者第4外顯子第151核苷酸C－T轉換，導致編碼氨基酸的Pro－Ser替換。2003年Usami等［34］對日本一患有耳蝸、前庭功能障礙，且家族史陽性的患者進行COCH基因分析，發(fā)現第5外顯子第355核苷酸A－G轉換，導致編碼氨基酸的Ala－Thr替換。2004年Nagy等［35］對來自葡萄牙的14個不同的家系的17名DFNA9患者進行COCH基因分析，發(fā)現COCH基因上編碼區(qū)突變，突變致Vail04缺失。2005年Street等［36］對一美國DFNA9家系進行基因分析，發(fā)現該家系中COCH基因第12外顯子的c.1625G－T突變，認為此突變與該家系聽力障礙相關聯(lián)，該突變導致Cochlin蛋白C端保守的半胱氨酸殘基P.C542F置換。2013年中國學者運用目標區(qū)域捕獲的新一代測序技術在一個遲發(fā)性聽力損失家系中，發(fā)現了COCH基因的一個新的突變位點p.G87V，其突變的表型非常類似于p.G87W突變，進一步說明G87的殘基對COCH基因功能來說是至關重要的［37］。COCH基因突變可導致患者出現一系列耳蝸、前庭功能障礙癥狀，診斷為第9個常染色體顯性遺傳性非綜合征型耳聾疾?。╰he 9th of non－syndromic autosomal dominant sensorineural deafness，DFNA9），DFNA9是目前發(fā)現的唯一伴有前庭癥狀的常染色體顯性遺傳非綜合征型耳聾疾?。?8］。DFNA9的臨床表型多為家族性發(fā)病，聽力障礙的外顯率幾乎為100%，而前庭功能障礙并不是所有患者均出現；DFNA9患者耳聾發(fā)病年齡較廣，可發(fā)生于20～56歲。開始常為高頻聽力下降，隨著年齡的增長，逐漸波及各個頻率，聽力可嚴重受損，患者需配戴助聽器，甚至行人工耳蝸植入術。前庭癥狀一般與聽力損失同時出現，表現為：眩暈，黑暗中平衡不穩(wěn)，向一側倒斜，醉酒感，前庭功能檢查示前庭功能減退并逐漸喪失。值得注意的是約有25%COCH基因突變患者可出現典型梅尼埃病的臨床表現［39，40］，因此，Fransen 等［40，41］作者認為COCH基因可能是梅尼埃病的致病基因之一，對于遺傳性梅尼埃病患者甚至散發(fā)的梅尼埃病患者應考慮是否有COCH基因突變的可能。然而也有作者持不同意見，2001年Verstreken等對Fransen報道的比利時DFNA9家系60例COCH基因突變患者的臨床表現、聽力學和前庭功能檢查進行了分析，發(fā)現COCH基因突變患者在35～55歲這一年齡段可出現梅尼埃病癥狀，但作者認為COCH基因突變不是梅尼埃病的致病原因，臨床醫(yī)師應注意梅尼埃病與DFNA9的鑒別診斷［42］。2002年Morrison等為了探討COCH基因突變與梅尼埃病的相關性，對26個有梅尼埃病遺傳病史的家系中52個個體（每個家系中選1位發(fā)病個體，1位未發(fā)病個體）COCH基因12個外顯子進行PCR擴增，單鏈構象多態(tài)性分析和基因測序分析，未發(fā)現COCH基因突變，作者認為COCH基因不是梅尼埃病的致病基因。2003年Usami對20例散發(fā)的梅尼埃病患者進行了COCH基因12個外顯子序列分析，未發(fā)現COCH基因突變，作者認為COCH基因突變可能不是梅尼埃病，尤其不是散發(fā)梅尼埃病的主要致病原因［5，43］。

2.6 候選基因：RERGL和PIK3C2G 連鎖分析已經被用于MD的研究，它依賴于基因組標志物的鑒定從而確定致病基因。這個方法被用于瑞典一個MD大家系的研究，確定了相關區(qū)域位于常染色體12p12.3［44］。盡管這些研究者其后很快定義了1.48 Mb的區(qū)域并且確定了兩個候選基因（RERGL and PIK3C2G），但MD的具體致病基因仍未明確［45］。

梅尼埃病至今仍是一個每年全球有成百上千人受到困擾的疾病。任何種族和人種的人都可能患上這種慢性疾病。事實上，目前梅尼埃病還沒有真正的病因學治療方法，梅尼埃病還有著千千萬萬的奧秘等待著我們去開啟。

1 Merchant SN，Adams JC，Nadol JB.Pathophysiology of Meniere’s syndrome：are symptoms caused by endolymphatic hydrops？［J］.Otol Neurotol，2005，26：74.

2 Paparella MM.Pathogenesis of Meniere＇s disease and Meniere＇s syndrome［J］.Acta Otolaryngol，1984，406（Suppl）：10.

3 Greco A，Gallo A，Fusconi M，et al.Meniere＇s disease might be an autoimmune condition［J］？Autoimmun Rev，2012，11：731.

4 Sajjadi H，Paparella MM.Meniere＇s disease［J］.Lancet，2008，372：406.

5 Morrison AW，Johnson KJ.Genetics molecular biology and Meniere＇s disease［J］.Otolaryngol Crlin North Am，2002，35：497.

6 Morrison AW，Bailey ME，Morrison GA.Familial Meniere＇s disease：clinical and genetic aspects［J］.J Laryngol Otol，2009，123，29.

7 Gates P.Hypothesis：could meniere disease be a channelpathy［J］.Intern Med J，2005，35：488.

8 Klockars T，Kentala E.Inheritance of Meniere＇s disease in the Finnish population［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，200713373.

9 Hietikko E，Kotim?ki J，Okuloff A，et al.A replication study on proposed candidate genes in M ni re＇s disease，and a review of the current status of genetic studies［J］.International Journal of Audiology，2012，51：841.

10 Rawal SG，Thakkar KH，Ziai K，et al.HLA－B27－associated bilateral Meniere disease［J］.Ear Nose Throat J，2010，89：122.

11 Bernstein JM，Shanahan TC，Schaffer FM，et al.Further observations on the role of the MHC genens and certain hearing disorders［J］.Acta Otolaryngol，1996，116：666.

12 Koo JW，Oh SH，Chang SO，et al.Association of HLA－DR and type collagen autoimmunity with Meniere＇s disease［J］.Tissue Antigen，2003，61：99.

13 Lopez－Escamez JA，Vilchez JR，Soto－Varela A，et al.HLA－DRB1＊1101allele may be associated with bilateral Meniere disease in southern European population［J］.Otol Neurotol，2007，28：891.

14 Benga G.On the definition，nomenclature and classification of water channel proteins（aquaporins and relatives）［M］.Mol Aspects Med，2012，33：514.

15 Mhatre AN，Jero J，Chiappini I，et a1.Aquaporin－2expression in the mammalian cochlea and investigation of its role in Meniere＇s disease［J］.Hear Res，2002，170：59.

16 Horner KC，Cazals Y.Stress in hearing and balance in Meniere＇s disease［J］.Noise Health，2003，5：29.

17 Horner KC，Cazals Y.Stress hormones in Meniere＇s disease and acoustic neuroma［J］.Brain Res，2005，66：1.

18 Kakigi A，Takeda T.Antidiuretic hormone and osmolality in patients with Meniere＇s disease［J］.ORL J.Otorhinolaryngol Relat Spec，2009，71：11.

19 Candreia C，Schmuziger N，Gurtler N.Molecular analysis of aquaporin genes 1to 4in patients with Meniere＇s disease［J］.Cell Physiol Biochem，2010，26：787.

20 Maekawa C，Kitahara T，Kizawa K，et al.Expression and translocation of aquaporin－2in the endolymphatic sac in patients with Meniere＇s disease［J］.J Neuroendocrinol，2010，22：1 157.

21 Hirt B，Penkova ZH，Eckhard A，et al.The subcellular distribution of aquaporin 5in the cochlea reveals a water shunt at the perilymph－endolymph barrier［J］.Neuroscience，2010，168：957.

22 Eckhard A，Gleiser C，Arnold H，et al.Water channel proteins in the inner ear and their link to hearing impairment and deafness［J］.Mol Aspects Med，2012，33：612.

23 Doi K，Sato T，Kuramasu T，et a1.Meniere＇s disease is associated with single nueleotide polymorphisms in the human potassium channel genes，KCNE1and KCNE3［J］.ORL J Otorhinolaryngol Relat Spee，2005，67：289.

24 Campbell CA，Della Santina CC，Meyer NC，et a1.Polymorphisms in KCNE1or KCNE3are not associated with Meniere＇s disease in the Caucasian population［J］.Am J Med Genet A，2010，152：67.

25 Van Laer L，Carlsson PI，Ottschytsch N，et al.The contribution of genes involved in potassium－recycling in the inner ear to noise－induced hearing lossJ.Hum Mutat200627 786.

26 Henrion U，Strutz－Seebohm N，Duszenko M，et al.Long QT syndrome－associated mutations in the voltage sensor of I（Ks）channels［J］.Cell Physiol Biochem，2009，24：11.

27 Kawaguchi S，Hagiwara A，Suzuki M.Polymorphic analysis of the heat－shock protein 70gene（HSPA1A）in Meniere＇s disease［J］.Acta Otolaryngol，2008，128：1 173.

28 Boulassel MR，Tomasi JP，Deggouj N，et al.COCH5B2is a target antigen of anti－inner ear antibodies in autoimmune inner ear diseases［J］.Otol Neurotol，2001，22：614.

29 Robertson NG，Lu L，Heller S，et a1.Mutation in a novel cochlear gene cause DFNA9，a human nonsyndromic deafness with vestibular dvsfunction［J］.Nature Genet，1998，20：299.

30 de Kok Y.Born SJH，Brunt TM，et a1.A Pro51Ser mutatoin the COCH gene is associated with late onset autosomal dominant progressive sensorineural hearing loss with vestibular defects［J］.Hum Mol Genet，1999，8：361.

31 Fransen E，Verstreken M，Verhagen WI，et al.High prevalence of symptoms of Meniere＇s disease in three families with a mutation in the COCH gene［J］.Hum Mol Genet，1999，8：1 425.

32 Kamarinos M，McJill J，Lynch M，et al.Identification of a novel COCH mutation，I109N，highlights the similar clinical features observed in DFNA9families［J］.Hum Mutat，2001，17：351.

33 Fransen E，Verstreken M，Bom SJ，et a1.A common ancestor for CoCH related cochleovestibular（DFNA9）patients in Belgium and the Netherlands bearing the P51Smutation［J］.J Med Genet，2001：38：61.

34 Usami S，Takahashi K，Yuge I，et a1.Mutations in the COCH gene are a frequent cause of autosomal dominant progressive cochleo－vestibular dysfunction，but Not of Meniere＇s disease［J］.Eur J Hum Genet，2003，11：744.

35 Nagy I，Horvath M，Trexleer M，et a1.A novel COCH mutation，V104del，impairs folding of the LCCL domain of cechlin，and causes progressive hearing loss［J］.J Med Genet，2004，41：9.

36 Street VA，Kallman JC，Robertson NG，et al.A novel DFNA9 mutation in the vWFA2domain of COCH alters a conserved cysteine residue and intrachain disulfide bond formation resulting in progressive hearing loss and site－specific vestibular and central oculomotor dysfunction［J］.Am J Med Genet A，2005，139A：86.

37 Chen DY，Chai YC，Yang T，et al.Clinical characterization of a novel COCH mutation G87Vin a Chinese DFNA9family［J］.Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2013，77：1 711.

38 Bom SJH，Kunst HPM，Huygen PLM，et a1.Nonsyndromal autosomal hearing impairment：ongoing phenotypical characterization of genotypes［J］.Br J AudioL l999，33：335.

39 Verhagen WIM，Bom SJH，Huygen PLM，et al.Familial pmgresske vestibulocochlear dysfunction caused by a COCH mutation（DFNA9）［J］.Arch NeuroL，2000，57：1 045.

40 Verhagen WIM，Bom SJH，Fransen E，et al.Hered itary cochleovestibular dysfunction dueto a COCH genemutation（DF－NA9a follow－up study of a familyJ.Clin OtolaryngoL 2001，26：477.

41 Fransen E，Van Camp G.The COCH gene：a frequent cause of hearing impairment and vestibular dysfunction？［J］.Br J Audio，1999，33：297.

42 Verstreken M，Declau F，Wuyts FL，et al.Hereditary otovestibular dysfunction and Ménière＇s disease in a large Belgian family is caused by a missense mutation in the COCH gene［J］.Otol Neurotol，2001，22：874.

43 Khetarpal U.DFNA9is a progressive audiovestibular dysfunction with a microfibrillar deposit in the inner ear［J］.Laryngo－scope20001101 379.

44 Klar J，Frykholm C，Friberg U，et al.A Meniere＇s disease gene linked to chromosome 12p12.3［J］.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2006，141B：463.

45 Gabrikova D，Frykholm C，Friberg U，et al.Familiar Meniere＇s disease restricted to 1.48Mb on chromosome 12p12.3by allelic and haplotype association［J］.J Hum Genet，2010，55：834.