黃 濤，楊小虎

（1.上海市楓林社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200120；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

·綜 述·

丹紅注射液對(duì)心腦血管疾病的藥理作用研究進(jìn)展*

黃 濤1，楊小虎2

（1.上海市楓林社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200120；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

丹紅注射液；心腦血管疾??；腦心同治

心腦血管疾病是心血管和腦血管疾病的統(tǒng)稱，具有“發(fā)病率高、致殘率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多”即“四高一多”的特點(diǎn)。目前，中國心腦血管疾病患者已經(jīng)超過2.7億人，每年死于心腦血管疾病近300萬人，占每年總死亡病因的51%。因此，心腦血管疾病的預(yù)防與治療已刻不容緩。

雖然傳統(tǒng)防治心腦血管疾病的西藥在治療地位中占很大的比重，但是其毒副作用的產(chǎn)生以及多種藥物聯(lián)合使用迫使研究者尋找其治療效果好，毒副作用小的藥物[1]。隨著現(xiàn)代研究的發(fā)展，之前被忽視的中藥，包括丹紅注射液（DHI），現(xiàn)在越來越受到研究者的青睞。相比西藥，中藥作用呈現(xiàn)緩和，多成分、多靶點(diǎn)、多通路的治療特點(diǎn)，且毒副作用甚小[2]。近些年，隨著現(xiàn)代儀器和分子生物技術(shù)的快速發(fā)展，治療心腦血管疾病的中藥層出不窮。

1 DHI對(duì)高血壓的作用

高血壓是主要的心腦血管危險(xiǎn)因子，能夠引起微血管收縮，灌流量增加從而導(dǎo)致心腦腎等主要靶器官功能紊亂[3]。微循環(huán)是高血壓發(fā)生和維持的主要起源，持續(xù)血壓的增高能夠引起微血管的丟失而引起許多功能的改變。因?yàn)槲⒀h(huán)能夠提供大量的系統(tǒng)阻力以及養(yǎng)分和營養(yǎng)物質(zhì)的交換，所以微循環(huán)的功能和結(jié)構(gòu)的改變是導(dǎo)致高血壓和靶器官損傷的重要因素。

最近，一些研究者發(fā)現(xiàn)DHI在高血壓的防治方面起著重要的作用。彭靜等[4]研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠干預(yù)早期高血壓病者，通過改善或部分恢復(fù)腎功能。他們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，高血壓腎病患者早期，通過有效地控制血壓，DHI可有效地降低尿微白蛋白、α1微球蛋白和β2微球蛋白的含量。一些研究還發(fā)現(xiàn)DHI對(duì)腎小球入球小動(dòng)脈具有保護(hù)和修復(fù)作用，能夠減緩及改善腎功能減退的病理過程，有利于腎功能的恢復(fù)。王立等[5]研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠降低高血壓性腦出血患者C-反應(yīng)蛋白水平，加快高血壓性腦出血的血腫吸收，縮短腦出血患者的病程。這一作用機(jī)制可能與DHI減輕腦出血細(xì)胞炎癥反應(yīng)，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞（EC）功能與減少高血壓性腦出血后繼發(fā)性損傷有關(guān)。王天虎等[6]發(fā)現(xiàn)DHI能夠降低急性腦梗死患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP），進(jìn)一步印證了DHI的抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用。劉春榮等[7]研究發(fā)現(xiàn)DHI能改善血管內(nèi)皮功能、降低炎癥反應(yīng)及氨基米端前腦鈉尿肽（NT-proBNP）的作用，從而緩解高血壓對(duì)機(jī)體的損傷。黃祿勇等[8]發(fā)現(xiàn)DHI有效地改善原發(fā)性高血壓患者的抗氧化能力及血管超負(fù)荷指數(shù)、動(dòng)脈彈性，對(duì)血壓的有效控制發(fā)揮著積極的作用。他們發(fā)現(xiàn)在血壓控制的有效范圍內(nèi)，DHI能夠增加血清總抗氧能力、超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低丙二醛及過氧化脂質(zhì)濃度，減少脈壓差、血管超負(fù)荷指數(shù)、僵硬度指數(shù)、頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波速度及肱動(dòng)脈-踝動(dòng)脈脈搏傳導(dǎo)速度。

雖然DHI在降壓方面沒有提及到，但是其在血壓的調(diào)控中確實(shí)起到很重要的作用。由于DHI成分復(fù)雜，全面研究其降壓與否確實(shí)很棘手；但是基因表達(dá)譜技術(shù)的出現(xiàn)可能為其研究提供了明確的思路，通過差異基因變化進(jìn)一步確認(rèn)DHI對(duì)血壓作用及其機(jī)制研究。

2 DHI對(duì)血管活性的作用

正常生理?xiàng)l件下，血管對(duì)血壓的敏感性維持在一個(gè)正常的水平，當(dāng)血壓升高時(shí)，它會(huì)自動(dòng)地調(diào)節(jié)自身活性來適應(yīng)血壓的變化，使血壓維持在正常范圍；在病理情況下，比如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化（AS）、糖尿病等疾病等時(shí)，血管對(duì)血壓的敏感性升高并同時(shí)維持在一個(gè)很高的范圍，持續(xù)升高的血壓對(duì)血管的損傷進(jìn)一步加大，從而導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）收縮功能異常。因此，恢復(fù)血管的正常敏感性是治療高血壓、AS、糖尿病等疾病的關(guān)鍵所在。

活血化瘀類中藥DHI在血管活性功能上有著很重要的作用。崔婷、張偉等[9-10]研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠拮抗去甲腎上腺素（NE）引起的主動(dòng)脈血管收縮，其作用機(jī)制可能參與并減少動(dòng)脈血管VSMC外經(jīng)受體操縱性鈣通道和電壓依賴性鈣通道，尤其是經(jīng)過受體操縱鈣通道的內(nèi)流有關(guān)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)DHI的舒張血管作用還可能是部分通過EC發(fā)揮作用。這些研究結(jié)果提示DHI拮抗高NE的收縮血管效應(yīng)可能與改善組織血流供應(yīng)和微循環(huán)以及發(fā)揮“活血化瘀”功效有密切聯(lián)系。智曉文等[11]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)DHI能夠拮抗NE誘導(dǎo)的大鼠腸系膜動(dòng)脈收縮而擴(kuò)張血管作用，主要抑制VSMC受體、電壓依賴性的鈣內(nèi)流和三磷酸肌醇（IP3）受體介導(dǎo)的內(nèi)鈣釋放而舒張血管。同時(shí)，Wang等[13]發(fā)現(xiàn)DHI通過環(huán)氧化酶-2/前列環(huán)素-2（COX/PGI2）分子途徑抑制NE預(yù)收縮的正常大鼠胸主動(dòng)脈的血管舒張。宋力等[12]發(fā)現(xiàn)DHI能夠保護(hù)急性缺氧時(shí)的腸系膜循環(huán)，能夠增加腸系膜動(dòng)脈和微靜脈的血流速度，增大管徑，減輕血管痙攣。同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)DHI能夠保護(hù)白細(xì)胞流變性及白細(xì)胞功能的改變和局部微循環(huán)障礙；其機(jī)制可能降低基于血小板G蛋白偶聯(lián)受體的抗血栓形成有關(guān)[14]、擴(kuò)張血管、抑制白細(xì)胞黏附、趨化及阻斷炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。

以上研究表明DHI對(duì)血管的舒張作用不僅通過經(jīng)內(nèi)皮依賴性舒張作用，而且還通過非經(jīng)內(nèi)皮依賴性的舒張作用。這些研究進(jìn)一步提示了DHI在血管舒張功能上所呈現(xiàn)的多靶點(diǎn)、多通路的作用機(jī)制。

3 DHI對(duì)血管細(xì)胞的作用

血管由EC、VSMC和細(xì)胞外基質(zhì)組成。EC和VSMC功能異常在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著很重要的作用，比如高血壓、AS、糖尿病等疾病[14-15]。因此，針對(duì)性的防治病變的血管細(xì)胞對(duì)這些疾病的進(jìn)展有著積極的作用。研究發(fā)現(xiàn)，血管EC在血壓的調(diào)控、血栓等的形成與發(fā)展中起著很重要的作用。在正常生理?xiàng)l件下，EC能夠產(chǎn)生許多生物活性物質(zhì)，尤其是一氧化氮（NO）和PGI2這兩種分子，它們即能夠舒張血管張力又能夠抑制血小板黏附和聚集；在病理情況下，血管內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致NO和PGI2合成及生物利用度減少、ROS的增加并加劇了血管內(nèi)皮的損傷、激動(dòng)了血液循環(huán)中的血小板活化及增加了血小板的黏附和聚集等，這些因素加劇了高血壓和AS的形成與發(fā)展。大量研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類中藥DHI在血管EC功能的保護(hù)方面有著積極的作用。

羅海明等[16]研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜血管新生的作用，其作用機(jī)制可能是促進(jìn)了血管EC分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子有關(guān)。管高峰等[17-19]研究發(fā)現(xiàn)DHI抑制AS的發(fā)展，其作用機(jī)制可能是降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平，延緩AS斑塊的形成、調(diào)節(jié)血管EC生成和釋放NO，保護(hù)血管EC功能，進(jìn)而產(chǎn)生抗AS的作用。Liang等研究[20]發(fā)現(xiàn)在支架植入后DHI能夠改進(jìn)血管EC的功能來誘導(dǎo)血管舒張、促進(jìn)血液供應(yīng)、抑制血小板聚集。其作用機(jī)制降低了血液中內(nèi)皮素和血栓烷-B2的水平、增加了PGI2的水平有關(guān)。最近一些研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠?qū)笰S的作用，其作用機(jī)制可能增加了ATP-結(jié)合框轉(zhuǎn)運(yùn)子1的基因表達(dá)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)DHI不能改變由氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）處理的U937細(xì)胞中巨噬細(xì)胞清道夫受體1的基因表達(dá)[21]。然而，另一些研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠抑制由ox-LDL誘導(dǎo)處理的樹突狀細(xì)胞成熟，從而發(fā)揮抗AS作用，其作用機(jī)制可能是通過激活由PPAR-gamma介導(dǎo)的信號(hào)通路。

大量研究證實(shí)，DHI能夠促進(jìn)動(dòng)脈EC增殖，其機(jī)制可能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等血管生成因子的基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)。此外，研究表明VSMC呈現(xiàn)兩種表型[22]（收縮表型和合成表型）。在正常生理?xiàng)l件下，VSMC呈現(xiàn)收縮表型-維持著動(dòng)脈的收縮活性；但是在病理?xiàng)l件下，VSMC由收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)變即合成表型-這一過程涉及到血管平滑肌損傷的修復(fù)和非正常的VSMC增殖，后一過程主要發(fā)生在AS、動(dòng)脈瘤、經(jīng)皮腔內(nèi)動(dòng)脈成形術(shù)等過程中。這些描述可以為研究者們?cè)贒HI對(duì)VSMC增殖或收縮的研究提供理論支撐。

4 DHI對(duì)心腦血管的共同作用

現(xiàn)在醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AS是心血管疾病和腦血管疾病的病因，也是這兩類疾病病理變化的共同基礎(chǔ)。中醫(yī)理論認(rèn)為，本虛標(biāo)實(shí)、久病入絡(luò)是心腦異病同治的病理基礎(chǔ)。同時(shí)，中醫(yī)理論對(duì)心腦認(rèn)識(shí)包括：心主神明、腦為元神之府和心腦共主神明。對(duì)于后者的認(rèn)識(shí)是近代中醫(yī)學(xué)家結(jié)合醫(yī)學(xué)發(fā)展，總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)，提出心腦共主神明這一概念[23]。根據(jù)中醫(yī)理論對(duì)心腦辨證關(guān)系的認(rèn)識(shí)，研究者提出了心腦同治理論。在這一理論的指導(dǎo)下，治療心腦血管疾病的中藥DHI應(yīng)運(yùn)而生[23]。

近些年來，隨著現(xiàn)代分析儀器和分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，DHI對(duì)心腦血管疾病的防治作用及相關(guān)機(jī)制相繼被發(fā)現(xiàn)。其中，冠心病心絞痛是在冠狀動(dòng)脈狹窄的基礎(chǔ)上，心肌急劇的、暫時(shí)的缺血與缺氧所引起的一種常見的心血管臨床綜合征。大量臨床研究表明活血化瘀中藥可以有效地防治心絞痛。楊麗燕[24]研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠有效地改善心血瘀阻型不穩(wěn)定性心絞痛癥狀，其作用途徑涉及到細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）、hs-CRP、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和纖溶酶原激活物抑制（PAI-1）相關(guān)。郭得志等[25]研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠顯著性地治療不穩(wěn)定性心絞痛，其作用途徑通過改善心肌出血、心絞痛發(fā)作次數(shù)以及總?cè)毖獣r(shí)間有關(guān)；此外他們還發(fā)現(xiàn)DHI治療后的不良反應(yīng)少，對(duì)肝腎功能無明顯變化。心肌梗死是冠狀動(dòng)脈閉塞、血流中斷，使部分心肌因嚴(yán)重的持久性缺血而發(fā)生局部壞死。臨床上有劇烈而較持久的胸骨后疼痛、發(fā)熱、白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞沉降率加快、血清心肌酶活力增高及進(jìn)行性心電圖變化，可發(fā)生心律失常、休克或心力衰竭，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。李駿峰等[26]研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠有效地逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈結(jié)扎法誘導(dǎo)的心肌梗死大鼠的心功能惡化并改善除凋亡外的心室重構(gòu)。其主要涉及降低心臟和濕肺與體質(zhì)量的比值、左室舒張末期壓力、心肌細(xì)胞直徑與膠原容積分?jǐn)?shù)，升高左心室內(nèi)壓最大上升速度，但是他們沒有發(fā)現(xiàn)凋亡基因的異常表達(dá)和心室前壁出現(xiàn)梗死疤痕。而在宋敏等[27]的研究中，他們發(fā)現(xiàn)DHI抗心肌梗死作用，主要通過減少心肌細(xì)胞內(nèi)肌酸激酶和乳酸脫氫酶的釋放，增強(qiáng)心肌凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2的表達(dá)，減少Bax表達(dá)的途徑來調(diào)節(jié)。為了進(jìn)一步研究DHI對(duì)心肌梗死的作用，范雪梅等[28]研究通過基因表達(dá)譜分析的方法來篩選DHI抗心肌梗死作用的差異基因表達(dá)以及探討其治療缺血性心臟病的作用機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)DHI能夠引起171條差異基因表達(dá)，主要涉及蛋白結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子活性及鈣離子結(jié)合等功能，從而達(dá)到治療心肌缺血所造成的心肌損傷及梗死的目的。

腦出血/再灌注損傷是腦血管疾病常見的一種疾病，對(duì)腦組織造成損傷是其主要因素，不是缺血本身，而是恢復(fù)血液供應(yīng)后過量的自由基攻擊這部分重新獲得血液供應(yīng)的組織內(nèi)的細(xì)胞造成的。最近研究表明，DHI能夠保護(hù)大鼠腦缺血/再灌注損傷，可能通過降低腦組織單胺氧化酶活力、丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活性等有關(guān)[29,43]。另外一些研究者發(fā)現(xiàn)DHI在腦缺血/再灌注的保護(hù)中，主要通過抑制凋亡誘導(dǎo)因子、ICAM-1、GDF-15、GDF-5、Smad3及Smad7基因表達(dá)，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）和GM130的基因表達(dá)來實(shí)現(xiàn)抗腦缺血/再灌注損傷[30-36]。此外，DHI在腦梗死、慢性腦供血不足、腦血管性癡呆方面都有很好的保護(hù)作用，主要涉及到血流變、內(nèi)皮素（ET）、NO等活性物質(zhì)的改變[37-39,45]。

這些研究結(jié)果表明，DHI在心腦血管疾病模型中確實(shí)能夠起到很好的保護(hù)作用。目前，針對(duì)于心血管和腦血管疾病之間相互誘導(dǎo)轉(zhuǎn)換研究研究甚少，但是一些研究確實(shí)發(fā)現(xiàn)腦在血管疾病的同時(shí)卻引起了心血管疾病。這對(duì)于DHI在心腦同治的研究提供了重要的理論支持。

5 總結(jié)與展望

從藥物組成，DHI為活血化瘀中藥丹參與紅花的復(fù)方制劑。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，丹參為君藥，性味苦、微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血調(diào)經(jīng)、清心除煩、消腫等功效；紅花為臣藥，性味辛、溫，歸心、肝經(jīng)，具有活血通經(jīng)、祛瘀止痛作用。丹參性寒主降，紅花性溫主升，兩者一寒一溫，一降一升，相輔相成，共奏活血化瘀、祛瘀止痛之功，并且經(jīng)過現(xiàn)代工藝處理后藥理作用突出而不良反應(yīng)較少[40,42]。這些中醫(yī)理論及現(xiàn)代加工技術(shù)的應(yīng)用為DHI的深層次藥理研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

目前，DHI的多項(xiàng)藥理作用雖然已報(bào)道，但仍然是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。一方面是其在靶細(xì)胞及分子水平的作用機(jī)制尚有待于進(jìn)一步深入的探究；另一方面是DHI與其組分中活性組分的不同配伍所產(chǎn)生的新療效及其作用機(jī)制需要在分子、細(xì)胞、整體動(dòng)物多個(gè)層次予以系統(tǒng)揭示，有利于DHI的進(jìn)一步優(yōu)化。DHI的應(yīng)用前景廣闊，仍有許多未知的藥理作用未被發(fā)現(xiàn)。相信在不久的將來，DHI越來越多的臨床藥理作用會(huì)被發(fā)現(xiàn)造福于人類，實(shí)現(xiàn)DHI的最大綜合價(jià)值。

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1672-1519（2014）09-0573-04

2014-04-04）

（本文編輯：滕曉東，張震之）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.09.19