章國晶，劉兆喆，徐 龍，郭 放，張冠中，韓雅玲，謝曉冬

三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)［1］和人表皮生長因子受體 2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陽性乳腺癌是乳腺癌中生物學(xué)行為極其特殊的兩個亞型，前者以雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、HER-2表達均陰性為特征，約占所有乳腺癌的15%［2-3］，后者以ER、PR陰性以及HER-2過度表達為特征，占所有乳腺癌的20%［4-5］。TNBC因浸潤性較強易發(fā)生遠處器官轉(zhuǎn)移，HER-2陽性乳腺癌則易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并可降低ER的表達，增加對激素治療的耐受性，故這兩類乳腺癌均與不良預(yù)后相關(guān)［6-8］。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)在乳腺癌的系統(tǒng)治療中得到越來越廣泛的應(yīng)用，研究者發(fā)現(xiàn)TNBC對NAC具有高化療敏感性，通常情況下較其他類型乳腺癌更易獲得病理完全緩解(pathological complete response，pCR)率，是乳腺癌中pCR率最高的亞型［9］。然而，近年發(fā)表的一些文獻顯示TNBC在NAC中獲得的pCR率波動幅度極大［10-11］。同時，在部分研究中，HER-2陽性患者獲得的pCR率高于包括TNBC在內(nèi)的其他乳腺癌［12］。乳腺癌分子分型對NAC療效的預(yù)測作用可直接提示患者的預(yù)后并指導(dǎo)臨床治療策略制定。此薈萃分析通過比較TNBC組和HER-2陽性組乳腺癌患者在NAC中獲得的pCR情況，評估這兩種乳腺癌亞型在NAC中的化療敏感性，為循證醫(yī)學(xué)提供更為確切的數(shù)據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索 應(yīng)用計算機檢索PubMed和Cochrane Collaboration數(shù)據(jù)庫。TNBC的概念于2006年正式為學(xué)界所接受［13］，故PubMed上的檢索時間限定為2006年1月—2011年12月。在PubMed中的檢索詞如下:(breast cancer)AND(neoadjuvant)AND(pathological complete response)，上述檢索詞的同義詞 breast carcinoma、preoperative、pathologic response、pathological complete remission 與之并列檢索。所有納入文獻均為已出版的英文文獻。同時，我們檢索Cochrane Collaboration數(shù)據(jù)庫中對比TNBC與HER-2陽性乳腺癌新輔助化療pCR率的隨機對照臨床試驗。

1.2 納入標準 ①文獻報道的病例經(jīng)病理證實為乳腺癌;②患者在接受NAC治療前未接受手術(shù)、放療、內(nèi)分泌治療及其他任何抗腫瘤的化學(xué)藥物治療;③患者病理分期為T1～4、N0～4、M0或Ⅰ-Ⅲ期;④患者激素受體類型以及HER-2狀態(tài)經(jīng)免疫組化(immunohistochemical，IHC)、熒光原位雜交(fluorescent in situ hybridization，F(xiàn)ISH)或原位雜交(in situ hybridization，ISH)技術(shù)得到確認;⑤文獻中提供TNBC和HER-2陽性乳腺癌組的總?cè)藬?shù)、獲得pCR人數(shù)。

目前TNBC尚缺乏系統(tǒng)的分子靶向治療手段，對于在TNBC組NAC方案中加入分子靶向藥物的文獻，我們將其納入，但只提取接受化學(xué)藥物治療組的病例信息以避免不同種類治療造成的異質(zhì)性。

1.3 質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取 對隨機對照臨床試驗的質(zhì)量評價參照Jadad等［14］提出的方法。對預(yù)后研究的質(zhì)量評價，目前尚無統(tǒng)一的標準，本研究根據(jù)Hayden等［15］于2006年制定的預(yù)后研究質(zhì)量評價標準，從以下6個方面評價研究質(zhì)量:研究對象、減員偏倚、預(yù)后因素測量、結(jié)果測量、混雜因素測量和統(tǒng)計學(xué)分析，其中0～1、2～3、4～6個方面敘述不詳?shù)奈墨I質(zhì)量評價分別為高、中、低。在納入文獻中提取以下數(shù)據(jù):第一作者姓名、出版年月、NAC方案、病例的TNM分期以及TNBC和HER-2陽性組的pCR情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用相對危險度(RR)和95%置信區(qū)間(CI)評估NAC中TNBC組和HER-2陽性組患者獲得pCR率。在異質(zhì)性較小的情況下，對各個研究數(shù)據(jù)應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行合并和評估，否則應(yīng)用隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。所有納入文獻根據(jù)樣本量的大小進行加權(quán)，異質(zhì)性由q檢驗和卡方檢驗完成，q檢驗P＜0.05或卡方檢驗Ⅰ2＞50%時認為異質(zhì)性明顯。潛在的發(fā)表偏倚用倒漏斗圖和失安全系數(shù)來檢測，納入文獻數(shù)量＞5篇的分析中同時應(yīng)用倒漏斗圖和失安全系數(shù)顯示RR與pCR率之間的關(guān)系，納入文獻數(shù)量＜5篇的分析則只應(yīng)用失安全系數(shù)檢測。

森林圖和倒漏斗圖均由Review Manager(version 4.2.2 for Windows;Cochrane Collaboration，Oxford)軟件制作所得。失安全系數(shù)通過MIX(version 1.7 for Windows;BMW Medical Research Methodology 2006)軟件計算。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻 PubMed和Cochrane Collaboration中檢索結(jié)果分別為591和42篇文獻，排除29篇重復(fù)文獻，計算機檢索結(jié)果為604篇文獻。通過閱讀文獻的標題和摘要，我們分別排除了232和217篇與本研究相關(guān)性較小的文獻，并進一步分析其余155篇文獻的全文，最終納入11篇文獻［16-26］。Bauer等［27］報道一項TNBC應(yīng)用NAC的回顧性研究，由于在治療方案中合并應(yīng)用了放療，為降低Meta分析的異質(zhì)性，未將此研究納入。在納入文獻的參考文獻中沒有找到符合納入標準的新文獻。

2.2 納入文獻的主要特點 11篇納入文獻同時提供了TNBC組與HER-2陽性組患者獲得pCR的情況，發(fā)表時間從2007—2012年，其中隨機性臨床試驗2項，預(yù)后性研究9項，總數(shù)量為1076例，包括TNBC 577例及HER-2陽性499例，二組平均pCR率分別為28.2%與20.0%。在納入本研究的文獻報道中，除了個別樣本量較小的研究，TNBC患者在不含分子靶向藥物的NAC方案中獲得pCR比率波動于17.0% ～48.3%(保留小數(shù)點后一位)之間，HER-2陽性乳腺癌患者獲得pCR比率則波動于5.3% ～22.6%。納入文獻的主要特點見表1。

2.3 TNBC與HER-2陽性患者pCR率的比較 應(yīng)用RR對比TNBC組與HER-2陽性組的pCR率，由各文獻數(shù)據(jù)所得的個體RR值為0.87～11.40(圖1)，總體合并RR值為1.62，95%置信區(qū)間(confi-dence interval，CI):1.30 ～2.03。文獻之間未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性(Ⅰ2=15.9%，χ2=11．88，P=0．29)，故使用固定效應(yīng)模型。漏斗圖見圖2，各點大致均勻分布于垂直線兩側(cè)，左下角出現(xiàn)空缺，提示可能存在潛在的發(fā)表偏倚，但發(fā)表偏倚并不明顯。失安全系數(shù)計算結(jié)果為63，數(shù)值較大，提示無確切證據(jù)證實發(fā)表偏倚的存在。綜合漏斗圖與失安全系數(shù)的結(jié)果，說明所納入文獻無明顯發(fā)表偏倚。其中5篇文獻提供了未接受曲妥珠單抗治療的HER-2陽性患者的pCR率，應(yīng)用RR將TNBC組pCR率與其對比，個體RR值波動于1.55～11.40(圖3)，總體合并RR為2.40，95%CI為1.55～3.70。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果:Ⅰ2=21.1%、χ2=5．07、P=0．28，文獻間無明顯異質(zhì)性，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型。失安全系數(shù)38，提示文獻無明顯發(fā)表偏倚。

表1 三陰和人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌新輔助化療中病理完全緩解率的Meta分析納入文獻的主要特點

圖1 三陰乳腺癌與人表皮生長因子受體2陽性兩組病理完全緩解率對比分析森林圖

3 討論

NAC近年來廣泛地應(yīng)用于乳腺癌的系統(tǒng)治療，不僅可降低腫瘤分期，使部分需要全乳腺切除的病例有機會接受保乳手術(shù)治療，同時在增強腫瘤組織化療反應(yīng)率方面具有顯著的治療效力，提示不同組織分型和病理狀態(tài)的乳腺癌個體對化療藥物的敏感性和反應(yīng)率，指導(dǎo)了術(shù)后治療方案的選擇［28-30］。

目前TNBC尚缺乏行之有效的分子靶向治療藥物，而HER-2陽性乳腺癌則對曲妥珠單抗、lapatinib及其他相關(guān)分子靶向藥物具有潛在的敏感性。在部分有關(guān)NAC的報道中，HER-2陽性組患者獲得最高的pCR率，高于包括TNBC在內(nèi)的其他類型乳腺癌。在本研究中，11篇文獻將HER-2陽性組與TNBC組患者的pCR率進行了對比，發(fā)現(xiàn)TNBC組獲得pCR的病例數(shù)量較HER-2陽性組高62%。臨床試驗證實相比單純細胞毒性藥物組成的NAC方案，聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗可明顯提高HER-2陽性患者的pCR率［31-33］。本研究納入的TNBC患者均只接受細胞毒性藥物治療，為避免分子靶向藥物造成的異質(zhì)性，我們提取了5篇不加入曲妥珠單抗治療HER-2陽性患者的文獻，這項分析結(jié)果顯示TNBC組獲得的pCR率明顯高于HER-2陽性組，提示TNBC具有更高的化療敏感性，同時也證實在HER-2陽性乳腺癌的NAC中加入曲妥珠單抗可提高治療效力。

相比其他類型的乳腺癌，TNBC雖可在NAC中獲得更高的pCR率，但往往復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、生存期短，故NAC對TNBC的綜合治療效力仍存在爭議。有研究者推測TNBC本身惡性程度較高，增殖相關(guān)基因高表達、核分級更高、易侵犯脈管是導(dǎo)致此亞型乳腺癌具有高化療敏感性但預(yù)后較差的原因［34］，同時這類乳腺癌缺乏內(nèi)分泌治療手段，故大量研究認為TNBC盡管可在NAC中獲得較高的pCR率，但總體預(yù)后較差，這也是NAC在臨床應(yīng)用中受限的重要原因。一項Meta分析證實在NAC中獲得pCR是延長總生存期、無病生存期及無復(fù)發(fā)生存期的獨立預(yù)后因素［35］。如果療效達到pCR，TNBC患者可獲得與非TNBC患者類似的生存情況，而若未能在NAC中獲得pCR的TNBC患者，其預(yù)后往往不佳，比較同樣未獲得pCR的非TNBC患者，其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移概率明顯增高，生存期明顯縮短［7，36］。故在 TNBC 中尋找適合NAC治療的人群才是提高預(yù)后的重點。

圖3 三陰乳腺癌與未接受曲妥珠單抗治療的人表皮生長因子受體2陽性兩組病理完全緩解率對比森林圖

圖2 三陰乳腺癌與人表皮生長因子受體2陽性兩組病理完全緩解率對比分析漏斗圖

Laurentiis 等［37］研 究 者 認 為 根 據(jù) BRCA1、BRCA2等生物標志物不同的表達情況，可將TNBC分為兩個亞組:高化療敏感性組(highly chemosensitive group)和化療抗拒組(chemoresistant group)，前者對紫杉類、鉑類等標準細胞毒性藥物治療顯示較高的反應(yīng)率，較化療抗拒組TNBC更易在NAC中獲得pCR。目前，學(xué)術(shù)界正在應(yīng)用其他一些生物標志物來提示和判斷TNBC的化療敏感性和預(yù)后，如YB-1、bcl-2、COX-2、CK5/6、Ki-67 和 p53 等。由于上述生物標志物在區(qū)分TNBC化療敏感性方面的作用可直接指導(dǎo)TNBC化療方案的制定、延長TNBC患者的生存，故該方面的深入研究值得學(xué)術(shù)界廣泛關(guān)注。

［1］ 三陰與非三陰乳腺癌相比瘤體內(nèi)VEGF水平越高患者生存期越短［J］.中國醫(yī)藥科學(xué)，2011，1(10):8.

［2］ Conte P，Guarneri V.Triple-negative breast cancer:current management and future options［J］.EJC，2009，7(S1):14-18.

［3］ 藍莉，歐傳活，閉永浩.三陰性乳腺癌的臨床病理特征及治療進展［J］.中國醫(yī)藥科學(xué)，2011，1(13):47-48.

［4］ Jelovac D，Emens L A.HER2-directed therapy for metastatic breast cancer［J］.Oncology(Williston Park)，2013，27(3):166-175.

［5］ 崔樹德.Her-2在新輔助化療乳腺癌中的表達及預(yù)后意義［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2003，6(11):1088-1089.

［6］ Bauer K R，Brown M，Cress R D，et al.Descriptive analysis of estrogen receptor(ER)-negative，progesterone receptor(PR)-negative，and HER2-negative invasive breast cancer，the so-called triple-negative phenotype.A population-based study from the California Cancer Regis-try［J］.Cancer，2007，109(9):1721-1728.

［7］ Heitz F，Harter P，Traut A，et al.Cerebral metastases(CM)in breast cancer(BC)with focus on triple-negative tumors［J］.J Clin Oncol，2008，26(15S):1010.

［8］ Vaz-Luis I，Winer E P，Lin N U.Human epidermal growth factor receptor-2-positive breast cancer:does estrogen receptor status define two distinct subtypes?［J］.Ann Oncol，2013，24(2):283-291.

［9］ Liedtke C，Mazouni C，Hess K R，et al.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26(8):1275-1281.

［10］ Bernsdorf M，Ingvar C，J?rgensen L，et al.Effect of adding gefitinib to neoadjuvant chemotherapy in estrogen receptor negative early breast cancer in a randomized phase II trial［J］.Breast Cancer Res Treat，2011，126(2):463-470.

［11］ Medioni J，Huchon C，Le Frere-Belda M A，et al.Neoadjuvant dose-dense gemcitabine plus docetaxel and vinorelbine plus epirubicin for operable breast cancer:improved prognosis in triple-negative tumors［J］.Drugs R D，2011，11(2):147-157.

［12］Chen X S，Nie X Q，Chen CM，et al.Weekly paclitaxel plus carboplatin is an effective nonanthracycline-containing regimen as neoadjuvant chemotherapy for breast cancer［J］.Ann Oncol，2010，21(5):961-967.

［13］ Bryan B B，Schnitt SJ，Collins L C.Ductal carcinoma in situ with basal-like phenotype:a possible precursor to invasive basal-like breast cancer［J］.Mod Pathol，2006，19(5):617.

［14］Jadad A R，Moore R A，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?［J］.Control Clin Trials，1996，17(1):1-12.

［15］ Hayden JA，C?téP，Bombardier C，et al．Evaluation of the quality of prognosis studies in systematic reviews［J］.Ann Intern Med，2006，144(6):427-437.

［16］ Keam B，Im SA，Kim H J，et al.Prognostic impact of clinicopathologic parameters in stage Ⅲ/Ⅲ breast cancer treated with neoadjuvant docetaxel and doxorubicin chemotherapy:paradoxical features of the triple negative breast cancer［J］.BMCCancer，2007，7:203.

［17］Bidard F C，Matthieu M C，Chollet P，et al.p53 status and efficacy of primary anthracyclines/alkylating agentbased regimen according to breast cancer molecular classes［J］.Ann Oncol，2008，19(7):1261-1265.

［18］ Darb-Esfahani S，Loibl S，Müller B M，et al.Identification of biology-based breast cancer types with distinct predictive and prognostic features:role of steroid hormone and HER2 receptor expression in patients treated with neoadjuvant anthracycline/taxane-based chemotherapy［J］.Breast Cancer Res，2009，11(5):69.

［19］ Sikov W M，Dizon D S，Strenger R，et al．Frequent pathologic complete responses in aggressive stages II to III breast cancers with every-4-week carboplatin and weekly paclitaxel with or without trastuzumab:a Brown University Oncology Group Study［J］.J Clin Oncol，2009，27(28):4693-4700.

［20］ Pierga J Y，Delaloge S，EspiéM，et al.A multicenter randomized phase II study of sequential epirubicin/cyclophosphamide followed by docetaxel with or without celecoxib or trastuzumab according to HER2 status，as primary chemotherapy for localized invasive breast cancer patients［J］.Breast Cancer Res Treat，2010，122(2):429-437.

［21］ Chang H R，Glaspy J，Allison M A，et al.Differential response of triple-negative breast cancer to a docetaxel and carboplatin-based neoadjuvant treatment［J］.Cancer，2010，116(18):4227-4337.

［22］ Straver M E，Rutgers E J，Rodenhuis S，et al.The relevance of breast cancer subtypes in the outcome of neoadjuvant chemotherapy［J］.Ann Surg Oncol，2010，17(9):2411-2418.

［23］ Bhargava R，Beriwal S，Dabbs D J，et al.Immunohistochemical surrogate markers of breast cancer molecular classes predicts response to neoadjuvant chemotherapy:a single institutional experience with 359 cases［J］.Cancer，2010，116(6):1431-1439.

［24］Iwata H，Sato N，Masuda N，et al.Docetaxel followed by fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide as neoadjuvant chemotherapy for patients with primary breast cancer［J］.Clin Oncol，2011，41(7):867-875.

［25］Le Tourneau C，Dettwiler S，Beuzeboc P，et al.Pathologic response to short intensified taxane-free neoadjuvant chemotherapy in patients with highly proliferative operable breast cancer［J］.Am J Clin Oncol，2012，35(3):242-246.

［26］Ono M，Tsuda H，Shimizu C，et al.Tumor-infiltrating lymphocytes are correlated with response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat，2012，132(3):793-805.

［27］Bauer J A，Chakravarthy A B，Rosenbluth J M，et al.Identification of markers of taxane sensitivity using proteomic and genomic analyses of breast tumors from patients receiving neoadjuvant paclitaxel and radiation［J］.Clin Cancer Res，2010，16(2):681-690.

［28］ Ena G.Neoadjuvant therapy in breast cancer［J］.Rev Med Brux，2011，32(4):243-246.

［29］胡國志，劉睿，王海波，等.赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇用于局部晚期乳腺癌新輔助化療近期療效探討［J］.中國綜合臨床，2008，24(8):810-812.

［30］魏少琳.三陰性乳腺癌的新輔助化療的療效及預(yù)后對比分析［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2010，13(11):1621-1622.

［31］ Burstein H J，Harris L N，Gelman R，et al.Preoperative therapy with trastuzumab and paclitaxel followed by sequential adjuvant doxorubicin/cyclophosphamide for HER2 overexpressing stageⅡorⅢbreast cancer:a pilot study［J］.J Clin Oncol，2003，21(1):46-53.

［32］ Limentani SA，Brufsky A M，Erban J K，et al.PhaseⅡ study of neoadjuvant docetaxel，vinorelbine，and trastuzumab followed by surgery and adjuvant doxorubicin plus cyclophosphamide in women with human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing locally advanced breast cancer［J］.J Clin Oncol，2007，25(10):1232-1238.

［33］Buzdar A U，Valero V，Ibrahim N K，et al.Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-fluorouracil，epirubicin，and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer:an update of the initial randomized study population and data of additional patients treated with the same regimen［J］.Clin Cancer Res，2007，13(1):228-233.

［34］ Chen X S，Wu J Y，Huang O，et al.Molecular subtype can predict the response and outcome of Chinese locally advanced breast cancer patients treated with preoperative therapy［J］.Oncol Rep，2010，23(5):1213-1220.

［35］ Kong X，Moran M S，Zhang N，et al.Meta-analysis confirms achieving pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy predicts favourable prognosis for breast cancer patients［J］.Eur J Cancer，2011，47(14):2084-2090.

［36］Esserman L J，Perou C，Cheang M，et al.Breast cancer molecular profiles and tumour response of neoadjuvant doxorubicin and paclitaxel:the I-SPY TRIAL(CALGB 150007/150012，ACRIN 6657)［J］.JClin Oncol，2009，27:515.

［37］De Laurentiis M，Cianniello D，Caputo R，et al.Treatment of triple negative breast cancer(TNBC):current options and future perspectives［J］.Cancer Treat Rev，2010，36(3):S80-S86.