席 青 王建清 常小紅

延安大學附屬醫(yī)院呼吸科，陜西延安 716000

原發(fā)性支氣管肺癌簡稱肺癌，是起源于支氣管上皮、黏膜、腺體或肺部的惡性腫瘤。當前，肺癌的發(fā)病率和死亡率在全球呈上升趨勢，并成為我國首位惡性腫瘤的死亡原因，是發(fā)病率、死亡率增長最快的惡性腫瘤。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌所有病例數(shù)的85%，而大部分的NSCLC患者在確診時已屬晚期，失去了手術(shù)治療的機會[1]?；煘橹委熗砥诜切〖毎伟┳畛Ｓ玫姆椒?，但由于其強烈的副作用，造成腫瘤患者骨髓抑制、胃腸道反應和免疫功能下降，致使化療無法繼續(xù)，且NSCLC的生物學特性決定其本身對化療不太敏感，所以治療時很難達到完全緩解。

中醫(yī)上稱肺癌為“肺積、咳嗽、痰飲”等，認為無論何種腫瘤，都是正氣不足，邪氣內(nèi)侵導致熱毒、血瘀、氣滯、痰凝等病理變化壅滯于臟腑經(jīng)絡而形成[2]。中藥治療肺癌已有幾千年的歷史，常用的藥物有:艾迪注射液、康萊特注射液、華蟾素注射液、苦參注射液等等。中藥治療肺癌有提高患者免疫力，減輕骨髓抑制，改善生活質(zhì)量，延長生存期，對放化療增敏減毒等作用。而目前最常用的是將中藥和化療藥物聯(lián)合應用對抗腫瘤?，F(xiàn)以艾迪注射液為例，將其抗肺癌作用的機制和臨床研究情況作以下概述:

1 艾迪注射液的成分研究

艾迪注射液是貴州益佰制藥有限公司研制的由斑蝥、人參、黃芪、刺五加四種中藥組成的一種復合中藥制劑，2000年被確定為中藥二級保護品種，2004年入選國家基本醫(yī)療藥品目錄。具有清熱解毒、散結(jié)消瘀、健脾益氣的功效[3]，臨床上被廣泛應用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等的治療。

斑蝥為君藥，具有軟堅散結(jié)、破血消瘕、攻毒蝕瘡作用，故能發(fā)揮抗癌和免疫調(diào)節(jié)雙重藥效。大量動物實驗表明[4]，斑蝥素可以誘導腫瘤細胞的凋亡，引起腫瘤細胞壞死并能刺激骨髓造血干細胞成熟、分化，從而升高白細胞。近年來研究[3]發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素對腫瘤細胞的蛋白磷酸酶（PP1和PP2A）有較強的選擇性抑制作用，抑制細胞S期DNA合成，呈現(xiàn)S期與G2＋M期阻滯現(xiàn)象，影響B(tài)cl-2（原癌基因）蛋白及磷酸酶的表達，誘導細胞調(diào)亡。

人參為臣藥，具有扶正固本、補氣養(yǎng)血作用。王繼紅[5]研究:人參提取物人參皂苷Rg3可干擾腫瘤細胞生長周期，把大量癌細胞阻滯在G1期，使S期的細胞明顯減少，從而誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤血管的生成，而且還能促進NK細胞參與對腫瘤細胞的免疫應答過程，抑制腫瘤細胞的快速生長和遠處轉(zhuǎn)移。同時，提取物中的人參多糖，具有提高機體適應性、增強機體免疫力、升高白細胞的作用。

佐藥黃芪，具有健脾和胃、補氣升陽、利水消腫的作用。黃芪多糖從細胞免疫和體液免疫兩方面來進行調(diào)節(jié)，可解毒、抗輻射并能能增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，升高白細胞，同時誘導核轉(zhuǎn)錄因子，激活一氧化氮的生成和誘導型一氧化氮合酶的轉(zhuǎn)錄，使巨噬細胞吞噬百分率及吞噬指數(shù)顯著上升。研究表明[6]:黃芪總皂可將細胞生長阻滯在S期和G2/M期，從而抑制p2l基因和細胞周期蛋白表達，達到了抑制腫瘤的作用。

剌五加亦為佐藥，含有多種皂苷和刺五加多糖，具有益氣健脾、補腎安神、提高免疫的作用，動物實驗證明[6]刺五加皂苷能促進體外培養(yǎng)的腫瘤細胞的凋亡，還能通過降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和細胞蛋白的表達，抑制血管生成，進而抑制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移，同時可以明顯提高T，B淋巴細胞的腫瘤殺傷活性，改善在放化療過程中出現(xiàn)的毒副作用[7]。刺五加多糖則通過調(diào)控Box與p53基因和活化Bcl-2，抑制細胞增殖[3]。刺五加與斑蝥等合用，增強了藥物的療效，從而驗證了本方的合理性和有效性。斑蝥破血消瘕，功毒蝕瘡，引赤發(fā)泡，發(fā)揮抗腫瘤的作用，三藥配合斑蝥，扶助正氣，益氣養(yǎng)血，既減輕斑蝥的毒副作用，同時增強抗腫瘤、提高免疫力、升白細胞功效，組方合理有效[8]。

2 艾迪注射液對抗肺癌的機制研究

2.1 抑制腫瘤細胞的增殖

唐斕等[9]通過應用MTT法檢測不同濃度艾迪注射液對小鼠S180、H22、人HepG2細胞的增殖抑制作用，發(fā)現(xiàn)隨著給藥劑量的增加，細胞增殖抑制率呈現(xiàn)上升趨勢。應用流氏細胞儀分析其誘導細胞凋亡率，發(fā)現(xiàn)24、36、48 h后G0/G1期細胞比率呈劑量依賴性增加，而S期細胞的比率呈相反趨勢。細胞調(diào)亡率隨時間增長及藥物濃度升高而升高，呈現(xiàn)出時間、濃度的依賴性，提示細胞周期阻滯和誘導凋亡可能是艾迪注射液抑制腫瘤細胞生長的作用機制之一。紀寧等[10]通過體外實驗研究發(fā)現(xiàn):艾迪注射液對肺癌細胞A549有明顯的抑制作用及放射增敏作用，其放射增敏作用機制通過抑制細胞生長周期，將細胞阻滯于G2/M期，從而誘導其凋亡。

2.2 抑制腫瘤血管生成

在正常組織及良性腫瘤中VEGF及其受體的RNA及蛋白物表達或呈弱陽性，而在惡性腫瘤組織中為高度表達。Vokt等[11]研究發(fā)現(xiàn)，動物與人體的腫瘤細胞中均呈現(xiàn)出VEGF mRNA及蛋白的高表達，且VEGF的表達與肺癌的組織分化程度，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。艾迪注射液可以在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平通過抑制腫瘤血管的生成，抑制細胞生長因子VEGF和bFGF，減少造成腫瘤細胞編碼、復制、轉(zhuǎn)移蛋白的表達，誘導腫瘤細胞凋亡，從而產(chǎn)生抗腫瘤的作用[12]。

2.3 調(diào)節(jié)機體免疫功能

免疫與耐受的平衡是機體穩(wěn)定的重要條件之一。研究表明[13-14]，對肺癌治療前后的患者進行Karnofsky評分及體質(zhì)比較，艾迪注射液治療組評分及體質(zhì)改善率明顯高于對照組，說明艾迪注射液治療肺癌有效，其機制可能是艾迪注射液具有健脾益氣，免疫調(diào)節(jié)的作用，對腫瘤進行多靶點治療，刺激T淋巴細胞產(chǎn)生干擾素、腫瘤壞死因子等淋巴因子，穿過血管內(nèi)皮發(fā)揮腫瘤殺傷作用，并且降低肺癌患者外周血中CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細胞比例，提高人體CD及NK細胞、免疫球蛋白的含量，從而提高患者機體的免疫功能，抑制腫瘤細胞的活性。Sun等[15]通過艾迪注射液聯(lián)合化療對60例腫瘤切除術(shù)后的非小細胞肺癌患者的實驗研究，發(fā)現(xiàn)治療后患者的細胞免疫功能明顯升高，化療副作用相應減少，因此值得臨床應用。

2.4 減輕毒副作用

艾迪注射液聯(lián)合化療藥物治療肺癌，可明顯降低化療藥物的毒副作用，這與艾迪注射液中扶正成份人參、黃芪、刺五加的本身功效有關(guān)。經(jīng)臨床觀察[16]，使用艾迪注射液對患者的肝腎功能，骨髓造血功能無明顯影響，其表現(xiàn)在治療后肝CTP分級輕度上升及轉(zhuǎn)氨酶的降低，并可抑制機體白細胞的下降，同時減輕化療導致的消化道反應及其他相關(guān)癥狀，提高化療的緩解率，提高患者生活質(zhì)量及延長生存期。Wang等[16]通過對800例肺癌患者化療后跟蹤實驗研究發(fā)現(xiàn)，艾迪注射液聯(lián)合化療方案治療比單純化療更能減輕骨髓抑制，大大提高治療率和生存質(zhì)量?？傊?，艾迪注射液配合化療可增加肺癌患者對化療的耐受性，減輕化療的毒副作用，從而順利完成化療，提高治療率和生存率，發(fā)揮抗癌和提高免疫的雙重作用[17]。因此，對于中晚期肺癌患者可將艾迪注射液聯(lián)合化療使用，作為一線治療方案。

3 聯(lián)合應用放化療

艾迪注射液是扶正制劑，對細胞免疫及體液免疫均有很好的增強和調(diào)節(jié)作用，具有耐藥逆轉(zhuǎn)和骨髓保護的作用，因此常規(guī)放化療后加用中藥維持治療具有協(xié)同作用，通過上調(diào)Bax、下調(diào)Bcl-2的表達，增強腫瘤細胞對放化療藥物的敏感性，并可改善癥狀、增強食欲，使癌灶得到控制或縮小，延長生存時間，提高生活質(zhì)量[18]。

研究發(fā)現(xiàn)[4，19]，應用艾迪注射液加NP方案治方案的有效率41.2%，說明艾迪注射液與化療藥物合用有增加及協(xié)同作用，可顯著提高NSCLC的化療療效，同時可減輕氣虛、陰虛，惡心嘔吐，骨髓抑制，白細胞、血紅蛋白、血小板下降等副作用。聯(lián)合治療后KPS評分的提高明顯高于對照組，從而提高了患者的生存質(zhì)量。張毅等[20]指出:艾迪注射液聯(lián)合化療用于Ⅱ期以上的肺癌患者，可顯著提高由多重耐藥基因 （MDR1）編碼的細胞膜P-gp陽性表達的轉(zhuǎn)陰率，NK 細胞、免疫球蛋白及 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯提高，轉(zhuǎn)移率和惡化率降低。艾迪注射液聯(lián)合放化療治療鼻咽癌、血液系統(tǒng)腫瘤、惡性胸腹腔積液效果明顯，與DDP聯(lián)用有效率進一步提高。潘士勇等[21]應用培美曲塞加艾迪注射液治療老年晚期肺腺癌，結(jié)果實驗組患者的化療耐受性及生活質(zhì)量均高于對照組。Sun等[15]采用艾迪注射液聯(lián)合BAI輔助化療治療NSCLC，有效率遠遠高于單純化療組。Ma等[22]等通過大量總結(jié)實驗發(fā)現(xiàn)，艾迪聯(lián)合化療方案有輔助治療效果，但對生存率無明顯改善。以上實驗均表明艾迪注射液是一種治療NSCLC的有效輔助性用藥，臨床上對于需要放化療的肺癌患者的治療可將放化療聯(lián)合艾迪注射液作為一線治療方案使用。

4 使用艾迪注射液的注意事項

艾迪注射液有較好的臨床安全性，劉艷麗等[23]通過對不同實驗動物注射艾迪注射液后分別做急性毒性，溶血性，過敏性，肌肉和血管刺激性實驗，并未發(fā)現(xiàn)明顯全身過敏反應。目前對使用艾迪注射液出現(xiàn)不良反應的也有報道[24]，且以過敏反應為主，首次應用偶見患者出現(xiàn)面紅、蕁麻疹、發(fā)熱等反應，個別患者有心悸、胸悶、氣短、惡心等反應，嚴重者表現(xiàn)為呼吸困難、昏迷，甚至出現(xiàn)死亡。當前認為[25]:艾迪注射液的諸多不良反應可能與其中藥本身成分以及劑量控制不當有關(guān)。君藥斑蝥為天然毒素，有大毒，單用對皮膚、心腦、肝腎功能等都有嚴重損害，嚴重者甚至引起心動過速、心腎功能不全等，方中扶正制劑人參、黃芪、刺五加配合應用來遏制其毒性。同時臨床用藥的不規(guī)范以及患者本身的個體差異也是導致其不良反應的發(fā)生的重要因素。因此在臨床上應嚴格按照說明書的要求配置和使用，制定出安全有效的使用劑量。

5 前景與展望

艾迪注射液配合化療在臨床上治療腫瘤尤其是肺癌的應用已經(jīng)很是廣泛，但應用的同時能否找到一個合適的劑量配合小劑量化療藥物，甚至替代化療藥物，從而減少其副作用，而同樣達到治療肺癌的作用，仍待進一步研究。本文對艾迪注射液的藥理作用及作用機制進行綜述，希望以此為起點，尋找艾迪注射液在體內(nèi)發(fā)揮抗癌作用的關(guān)鍵，進一步研究藥物間的相互作用，探討中藥聯(lián)合化療藥物治療肺癌的最佳給藥濃度及時間，以充分發(fā)揮藥物的抗腫瘤作用，減少化療的毒副作用，使癌灶得以控制或減小，達到最好的治療效果[3]。

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