劉興利, 石治川，趙志剛，王曉紅

(西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院, 四川 成都 610041)

含1,2,4-三唑希夫堿結(jié)構(gòu)的6-取代吲哚衍生物的微波合成及其抗菌活性研究

劉興利, 石治川，趙志剛，王曉紅

(西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院, 四川 成都 610041)

在微波輻射條件下, 以吲哚-6-甲酸甲酯為原料, 設(shè)計合成了8個含1, 2, 4-三唑結(jié)構(gòu)單元的希夫堿型吲哚衍生物.通過微波法和常規(guī)法的研究對比發(fā)現(xiàn), 使用微波法后, 產(chǎn)率從54% ～ 72% 提高到75% ～ 92%, 反應(yīng)時間從80 ～ 120分鐘縮短到8 ～ 10分鐘. 所有化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR, ESI-MS及元素分析確證. 初步的抗菌活性表明, 化合物5b和5c分別對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌有一定的抑制作用.

1, 2, 4-三唑; 吲哚; 微波合成; 抗菌活性

1, 2, 4-三唑類希夫堿衍生物因其具有抗炎、抗菌、抗癌、除草和植物生長調(diào)節(jié)等廣泛的生物活性, 一直是雜環(huán)化學(xué)研究領(lǐng)域的熱點[1-5]. 在生物化學(xué)研究中, 雜環(huán)化合物中含有的N、O、S等雜原子可以參與生物體中氫鍵的形成, 并且與生物環(huán)境有親和性, 在生物體內(nèi)易發(fā)生相互作用而導(dǎo)致活性因子疊加; 將含有N、O、S等雜原子的雜環(huán)基團(tuán)引入到1, 2, 4-三唑母體中有可能增強(qiáng)此類化合物的生物活性[6]. 而吲哚及其衍生物因其結(jié)構(gòu)中含有N原子, 是一種重要的雜環(huán)化合物, 廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料等領(lǐng)域[7-9]. 因此, 設(shè)計合成新的含1, 2, 4-三唑結(jié)構(gòu)的吲哚希夫堿衍生物用于各種藥物開發(fā)并且與其他希夫堿衍生物進(jìn)行比較具有重要的理論和現(xiàn)實意義.

隨著人們環(huán)保意識的提高, 綠色合成的方法受到廣泛的關(guān)注. 微波合成技術(shù)在有機(jī)合成中的應(yīng)用日益普遍,為有機(jī)合成提供了一個獨特和環(huán)境友好的合成過程, 是綠色化學(xué)的一個重要組成部分[10-11]. 本課題組在微波促進(jìn)有機(jī)合成的研究已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展[12-14]. 縱觀國內(nèi)外文獻(xiàn), 合成含有1, 2, 4-三唑結(jié)構(gòu)的吲哚希夫堿化合物還少見報道. 為了進(jìn)一步拓展希夫堿化合物的合成和抗菌活性研究, 結(jié)合我們課題組在微波合成方面的研究基礎(chǔ). 本文在微波輻射條件下從吲哚-6-甲酸甲酯出發(fā), 經(jīng)過肼解、成鹽、成環(huán)等多步反應(yīng)在吲哚6位引入帶氨基的1, 2, 4-三唑環(huán), 然后三唑環(huán)上的氨基在微波輻射條件下再與各種芳香醛作用形成含三唑結(jié)構(gòu)單元的新型吲哚希夫堿化合物. 其合成線路見Scheme 1.

Scheme1. 目標(biāo)化合物5a ～ 5h的合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

INOVA-400 MHz核磁共振儀 (Me4Si作內(nèi)標(biāo), DMSO-d6作溶劑, 美國Varian 公司); FINNIGAN-LCQDECA型質(zhì)譜儀（美國菲立根公司）; IR-200型紅外光譜儀 (KBr壓片, 美國Nicolet 公司); Vario Micro Cube型元素分析儀（德國元素公司）; X-4型數(shù)字顯示顯微熔點測定儀 (溫度計未經(jīng)校正，北京泰克儀器有限公司); XH-100A商用微波反應(yīng)器（北京祥鵠科技發(fā)展有限公司）.

所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純.

1.2 中間體2的合成

將3.15 g (0.018 mol) 吲哚-6-甲酸甲酯 1溶于15 mL 80%的水合肼中, 在微波輻射 (350W)下反應(yīng)10 min (TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程), 冷卻后析出黃色固體2.65 g; 產(chǎn)率為97%; m.p. 193 ～ 194℃;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.38 (s, 1H, indole-NH), 9.65 (s, 1H, CONH), 7.93 (s, 1H, indole-CH in 2-moiety), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.51 ～ 7.48 (m, 2H, ArH), 6.47 (s, 1H, indole-CH in 3-moiety), 4.44 (s, 2H, NH2); IR (KBr) v: 3438, 3312, 1628, 1527, 1459, 1271, 777 cm-1; ESI-MS m/z (%): 174 [(M-1)-, 100]. Anal.calcd for C9H9N3O: C 61.70, H 5.18, N 23.99; found C 61.65, H 5.17, N 23.98.

1.3 中間體3的合成

在100 mL圓底燒瓶中加入3 mmol制備好的中間體2, 7 mmol KOH, 6 mmol CS2及30 mL無水乙醇, 室溫攪拌15 h, 然后加入大量無水乙醚, 析出黃色沉淀, 過濾, 干燥, 得中間體3.

1.4 中間體4的合成

將中間體3溶于1.5 mL水合肼, 再加入1 mL水, 加熱回流5h (TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程), 冷卻后倒入冰水中, 用稀鹽酸中和反應(yīng)液至PH ≈ 3, 析出大量沉淀, 濾出固體, 用冷水洗滌幾次, 干燥, 得黃色粗品, 用乙醇重結(jié)晶得純品, 產(chǎn)率為83%; m.p. 207 ～ 209℃;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.81 (s, 1H, NCH), 11.47 (s, 1H, indole-NH), 8.30 (s, 1H, indole-CH in 2-moiety), 7.65 (s, 2H, ArH), 7.51 (s,1H, ArH), 6.51 (s, 1H, indole-CH in 3-moiety), 5.84 (s, 2H, NH2); IR (KBr) v: 3317, 3228, 3118, 2933, 1622, 1560, 1501, 1460, 1320, 954, 717 cm-1; ESI-MS m/z (%): 230 [(M-1)-, 100]. Anal.calcd for C10H9N5S: C 51.93, H 3.92, N 30.28; found C 51.85, H 3.93, N

30.29.

1.5 化合物5的合成通法

微波合成: 將1 mmol 中間體4、1 mmol 芳香醛和3 mL冰醋酸加到10 mL燒瓶中, 然后將混合物放入微波爐中, 在微波輻射 (500W) 下反應(yīng)8 ～10 min (TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程), 停止反應(yīng), 冷至室溫, 過濾, 得粗品, DMF-H2O混合溶劑重結(jié)晶得純品.

常規(guī)合成: 稱取1 mmol芳香醛, 加入10 mL冰醋酸, 微熱使之全部溶解; 再取1 mmol化合物4加入其中，加熱回流1 ～ 2 h (TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程), 冷卻, 有固體析出, 抽濾, 固體用DMF-H2O的混合溶劑重結(jié)晶純品.

5a: 白色晶體, 收率80%; m.p. 235 ～ 237 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 14.02 (s, 1H, NCH), 11.46 (s, 1H, indole-NH), 10.07 (s, 1H, OH), 9.39 (s, 1H, N=CH), 7.99 (s, 1H, indole-CH in 2-moiety), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.55 ～ 7.35 (m, 4H, ArH), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.50 (s, 1H, indole-CH in 3-moiety), 3.83 (s, 3H, OCH3); IR (KBr) v: 3357, 3102, 2937, 1582, 1511, 1463, 1409, 1354, 1288, 818 cm-1; ESI-MS m/z (%): 366 [(M+1)+, 100]. Anal.calcd for C18H15N5O2S: C 59.16, H 4.14, N 19.17; found C 59.14, H 4.13, N 19.19.

5b: 紅色晶體, 收率88%; m.p. 220 ～ 222 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 14.15 (s, 1H, NCH), 11.45 (s, 1H, indole-NH), 9.79 (s, 1H, N=CH), 7.94 (s, 1H, indole-CH in 2-moiety), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.51 ～ 7.49 (m, 2H, ArH), 6.51 (s, 1H, indole-CH in 3-moiety); IR (KBr) v: 3317, 3100, 2932, 1552, 1482, 1399, 1352, 1279, 812 cm-1; ESI-MS m/z (%): 399 [(M+1)+, 100]. Anal.calcd for C17H12BrN5S: C 51.27, H 3.04, N 17.58; found C 51.30, H 3.04, N 17.59.

5c: 黃色晶體, 收率82%; m.p. 220 ～ 222 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13.65 (s, 1H, NCH), 11.48 (s, 1H, indole-NH), 9.87 (s, 1H, N=CH), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 3H, ArH, indole-CH in 2-moiety), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 3H, ArH), 7.52 ～ 7.48 (m, 2H, ArH), 6.49 (s, 1H, indole-CH in 3-moiety); IR (KBr) v: 3421, 3098, 2929, 1599, 1552, 1485, 1405, 1354, 1278, 817 cm-1; ESI-MS m/z (%): 252 [(M-1)-, 100]. Anal.calcd for C17H12ClN5S: C 57.71, H 3.42, N 19.79; found C 57.73, H 3.41, N 19.80.

5d: 黃色晶體, 收率90%; m.p. 231 ～ 233 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 14.22 (s, 1H, NCH), 11.44 (s, 1H, indole-NH), 10.01 (s, 1H, N=CH), 8.70 (s, 1H, ArH), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.94 (s, 1H, indole-CH in 2-moiety), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.68(d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.52～7.50(m, 2H, ArH), 6.52 (s, 1H, indole-CH in 3-moiety); IR (KBr) v: 3426, 3105, 2938, 1617, 1531, 1470, 1350, 1268, 727 cm-1; ESI-MS m/z (%): 365 [(M+1)+, 100]. Anal.calcd for C17H12N6O2S: C 56.04, H 3.32, N 23.06; found C 56.05, H 3.32, N 23.07.

5e: 黃色晶體, 收率88%; m.p. 250 ～ 252 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 14.23 (s, 1H, NCH), 11.47 (s, 1H, indole-NH), 10.07 (s, 1H, N=CH), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.96 (s, 1H, indole-CH in 2-moiety), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.53 ～ 7.50 (m, 2H, ArH), 6.52 (s, 1H, indole-CH in 3-moiety); IR (KBr) v: 3391, 3097, 2943, 1508, 1408, 1346, 1271, 843cm-1; ESI-MS m/z (%): 365 [(M+1)+, 100]. Anal.calcd for C17H12N6O2S: C 56.04, H 3.32, N 23.06; found C 56.07, H 3.31, N 23.05.

5f: 粉紅色晶體, 收率78%; m.p. 233 ～ 235 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 14.11 (s, 1H, NCH), 11.48 (s, 1H, indole-NH), 9.86 (s, 1H, OH), 9.58 (s, 1H, N=CH), 7.93 (s, 1H, indole-CH in 2-moiety), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.51 ～ 7.32 (m, 5H, ArH), 7.04 ～ 7.02 (m, 1H, ArH), 6.52 (s, 1H, indole-CH in 3-moiety); IR (KBr) v: 3429, 3320, 2936, 1621, 1577, 1494, 1369, 1286, 723 cm-1; ESI-MS m/z (%): 336 [(M+1)+, 100]. Anal.calcd for C17H13N5OS: C 60.88, H 3.91, N 20.88; found C 60.85, H 3.91, N 20.87.

5g: 粉紅色晶體, 收率75%; m.p. 259 ～ 261 ℃;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 14.03 (s, 1H, NCH), 11.46 (s, 1H, indole-NH), 10.41 (s, 1H, OH), 9.38 (s, 1H, N=CH), 7.98 (s, 1H, indole-CH in 2-moiety), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.52 ～ 7.49 (m, 2H, ArH), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.50 (s, 1H, indole-CH in 3-moiety); IR (KBr) v: 3419, 3146, 1599, 1512, 1445, 1357, 1264, 826 cm-1; ESI-MS m/z (%): 336 [(M+1)+, 100]. Anal.calcd for C17H13N5OS: C 60.88, H 3.91, N 20.88; found C 60.90, H 3.90, N 20.87.

5h: 黃色晶體; 收率92%; m.p. 240～242 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ: 14.19(s, 1H, NCH), 11.43(s, 2H, OH, indole-NH), 10.35(s, 1H, N=CH), 8.73(d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.09(d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.94 (s, 1H, indole-CH in 2-moiety), 7.91 (s, 1H, ArH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.57 ～ 7.40 (m, 4H, ArH), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.51 (s, 1H, indole-CH in 3-moiety); IR (KBr) v: 3393, 3109, 2930, 1562, 1466, 1366, 1319, 1282, 732 cm-1; ESI-MS m/z (%):386 [(M+1)+, 100]. Anal.calcd for C21H15N5OS: C 65.44, H 3.92, N 18.17; found C 65.40, H 3.92, N 18.18.

2 結(jié)果與討論

2.1 合成方法比較

微波與常規(guī)合成化合物5a ～ 5h的實驗結(jié)果見表1. 由表1可以看出, 在微波輻射條件下, 以優(yōu)良產(chǎn)率得到了8個含1, 2, 4-三唑結(jié)構(gòu)的吲哚希夫堿化合物. 微波法與常規(guī)法比較具有以下優(yōu)勢: (1) 反應(yīng)速率增大了7.5 ～ 15倍, 反應(yīng)所需時間由常規(guī)法的80 ～ 120 min縮短到微波法的8 ～ 10 min, 大大縮短了反應(yīng)時間; (2) 目標(biāo)分子鉗的產(chǎn)率得到較大的提高, 微波法的產(chǎn)率在75% ～ 92%之間, 而常規(guī)加熱法的產(chǎn)率只在54% ～ 72%之間; 這主要是因為微波反應(yīng)是具有極強(qiáng)的熱效應(yīng), 可以從物質(zhì)分子的內(nèi)部進(jìn)行加熱, 可以大大的降低反應(yīng)的活化能, 使反應(yīng)速度極大地提高, 所以反應(yīng)的時間短, 同時副反應(yīng)少, 副產(chǎn)物也少, 故產(chǎn)率提高; (3) 大大節(jié)省了溶劑的用量, 由常規(guī)法的10 mL減少到3 mL. 因此在微波輻射, 是一種快捷、高效、安全、綠色化的合成6-取代吲哚衍生物的好方法.

表1 微波法與常規(guī)法合成目標(biāo)物5a ～ 5h的比較

2.2 目標(biāo)物5a ～ 5h的結(jié)構(gòu)確證

在1H NMR 譜圖中, δ 13.65 ～ 14.23 ppm處的單峰屬于亞胺-CH=N-鍵, 證明該氫原子兩邊的芳環(huán)與三唑環(huán)具有加大的去屏蔽效應(yīng); 沒有出現(xiàn)化合物4的NH2(δ 5.84 ppm)峰, 表明希夫堿已經(jīng)完全生成. 在IR譜圖中, 大約在3317 ～ 3429 cm-1附近出現(xiàn)強(qiáng)的N-H鍵的伸縮振動吸收峰, 在1604 cm-1附近出現(xiàn)強(qiáng)吸收帶為三唑環(huán)中C=N的吸收峰; 1300 cm-1附近出現(xiàn)的吸收峰是C=S的伸縮振動峰, 這說明衍生物中的硫原子是以硫羰基的形式存在,根據(jù)這些特征峰的存在, 證明目標(biāo)產(chǎn)物特征結(jié)構(gòu)的正確性. 從質(zhì)譜圖中可見, 化合物5a ～ 5h均能給出分子離子峰, 其m/z與相應(yīng)分子式的分子量是一致的. 元素分析結(jié)果表明, 所有化合物的組成與其實驗式相符. 綜上所述,化合物5a ～ 5h所有光譜和元素分析數(shù)據(jù)與其結(jié)構(gòu)式符合, 表明所合成的化合物為目標(biāo)化合物.

2.3 生物活性測試

化合物5a ～ 5h的抗菌活性測試采用了紙片擴(kuò)散法和微量稀釋法. 選取了革蘭氏陽性菌（枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌）和革蘭氏陰性菌（大腸桿菌和綠膿桿菌）作為受試菌種; 阿莫西林和環(huán)丙沙星作為標(biāo)準(zhǔn)對照藥品. 測試結(jié)果表明, 我們所合成的含三唑席夫堿的6-取代吲哚衍生物5b對大腸桿菌有一定的抑制作用, 同時5c對金色葡萄球菌也具有一定的抗菌活性. 有關(guān)化合物的其他抗菌活性和結(jié)構(gòu)與抗菌活性之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究.

表2 化合物5a ～ 5h的抗菌活性測試

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Synthesis and inhibitory activities of novel 6-substituted indole derivatives containing 1,2,4-triazole Schiff base units promoted by microwave irradiation

LIU Xing-li, SHI Zhi-chuan, ZHAO Zhi-gang, WANG Xiao-hong
(School of Chemistry and Environmental Protection Engineering, Southwest University for Nationalities, Chengdu 610041, P.R.C.)

Eight novel indole derivatives containing 1,2,4-triazole Schiff base units are efficiently synthesized via a method employing microwave irradiation by using Methyl indole-6-carboxylate as starting material. Compared with a conventional method, the yields are increased from 54% ～ 72% to 75% ～ 92% and the reaction times are reduced from 80 ～ 120 min to 8 ～ 10 min. The structures of these novel molecular tweezers are characterized by1H NMR, IR, ESI-MS spectra and elemental analysis. The preliminary bioassay test indicates that compounds 5b and 5c exhibit inhibitory activity againstEscherichia coliandStaphylococcus aureus.

1,2,4-triazole; indole; microwave synthesis; inhibitory activity

O626, R914

A

1003-4271(2014)01-0044-05

10.3969/j.issn.1003-4271.2014.01.09

2013-12-12

劉興利(1966-), 女, 教授, 從事藥物分析與藥物合成研究.

四川省應(yīng)用基礎(chǔ)研究項目(No. 2012JY0028)和國家外專局外國文教專家項目(No. 2012-13)