付時(shí)章 黃和平 黃琳玲

口服普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤56例

付時(shí)章 黃和平 黃琳玲

目的探討口服普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤的臨床效果、安全性及方法。方法2010年1月至2013年1月，口服普萘洛爾治療56例嬰幼兒體表血管瘤，瘤體范圍0.8 cm×0.6 cm～4.0 cm×4.5 cm。初始劑量為0.5 mg/Kg·d，分2次餐后服用；若患兒無(wú)不良反應(yīng)，則每日增加0.2 mg/Kg，直至1.5 mg/Kg·d；維持治療4個(gè)月后，每日減少0.2 mg/Kg，逐日減量至停藥。治療期間每月隨診1次。治療結(jié)束半年后參照Achauer標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果1例患兒服藥不到1個(gè)月因出現(xiàn)疲勞乏力家屬放棄治療，2例服藥3個(gè)月后瘤體基本消退而停藥，其余53例均維持服藥4個(gè)月。治療結(jié)束時(shí)，大部分血管瘤明顯縮小，顏色變淡，甚至消退。停藥6個(gè)月后評(píng)定療效：Ⅰ級(jí)2例（含復(fù)發(fā)1例），Ⅱ級(jí)6例（含復(fù)發(fā)5例），Ⅲ級(jí)17例，Ⅳ級(jí)31例，停藥后復(fù)發(fā)6例。服藥過(guò)程中1例出現(xiàn)明顯疲勞乏力，6例出現(xiàn)間隙性腹瀉但不影響飲食及治療，未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。結(jié)論口服普萘洛爾是治療嬰幼兒體表血管瘤的有效方法之一，其治療效果及安全性可能與劑量及用藥方式有關(guān)。

嬰幼兒血管瘤血管性疾病普萘洛爾

2008年，Léauté-Labrèze意外發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾可促使嬰幼兒血管瘤消退。近幾年來(lái)，有許多關(guān)于口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的文獻(xiàn)報(bào)道及相關(guān)研究。我們從2010年開始嘗試口服普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤，現(xiàn)將2010年1月～2013年1月的56例病例報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本組56例，均為未經(jīng)治療的嬰幼兒體表血管瘤

患兒，排除哮喘病史。其中，男17例，女39例。年齡3～24個(gè)月，中位年齡5個(gè)月。顏面部31例，頭部2例，軀干7例，四肢11例，會(huì)陰部2例，全身多發(fā)3例。入院檢查可見瘤體呈鮮紅或暗紅色草莓狀，突出皮面，界限清楚，壓之退色，無(wú)觸痛。瘤體范圍約為0.8 cm×0.6 cm～4.0 cm×4.5 cm。

2 結(jié)果

本組中有1例服藥不到1個(gè)月，因出現(xiàn)明顯疲勞乏力而放棄治療，2例因服藥3個(gè)月時(shí)瘤體基本消退而停藥，其余53例均維持治療4個(gè)月。治療結(jié)束6個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)定：Ⅰ級(jí)2例（含復(fù)發(fā)1例），Ⅱ級(jí)6例（含復(fù)發(fā)5例），Ⅲ級(jí)17例，Ⅳ級(jí)31例，停藥后復(fù)發(fā)6例。除5例維持治療1周后瘤體顏色明顯變淡外，多數(shù)瘤體在治療1個(gè)月左右出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，顏色變淡并停止生長(zhǎng)，4例服藥4個(gè)月仍無(wú)顯著變化，但停止服藥6個(gè)月后見瘤體明顯消退。1例服藥過(guò)程中出現(xiàn)明顯疲勞乏力，6例出現(xiàn)不同程度間隙性腹瀉但不影響飲食及治療，其他患者未出現(xiàn)明顯不適及并發(fā)癥。3例因治療后期瘤體變化不明顯，將一日量頓服后發(fā)現(xiàn)效果顯著，但其中1例出現(xiàn)嗜睡，1例精神萎靡，改回每日2次服用后上述癥狀消失，治療效果亦不如一次頓服明顯。

3 典型病例

男性患兒，6月齡，左耳后紅色突起腫物6個(gè)月?；純撼錾?0余天，左耳后出現(xiàn)小紅點(diǎn)，后逐漸增大，突出皮面，無(wú)其他不適，未經(jīng)治療；體檢見左耳后乳突區(qū)紅色草莓狀突起腫物，邊界清楚，無(wú)潰爛，質(zhì)軟，按壓后顏色變淡，松手后恢復(fù)紅色，無(wú)觸痛，無(wú)血管搏動(dòng)，未聞及血管雜音；患兒無(wú)哮喘病史，心電圖檢查無(wú)異常。予普萘洛爾口服治療，初始劑量每日0.5 mg/Kg，分2次餐后連續(xù)服用2 d，無(wú)不良反應(yīng)，后每日增加0.2 mg/Kg，逐日加量并定時(shí)監(jiān)測(cè)。1周后達(dá)每日1.5 mg/Kg，維持該劑量服藥1個(gè)月后，瘤體停止增大，顏色變暗。患者有時(shí)出現(xiàn)輕度腹瀉，飲食、活動(dòng)無(wú)影響。服藥4個(gè)月后，每日減少0.2 mg/Kg至停藥，停藥時(shí)瘤體仍呈暗紅色，大小與初診時(shí)無(wú)明顯變化。停藥3個(gè)月后，瘤體明顯萎縮、顏色淡。停藥6個(gè)月后，瘤體基本消退，一年后無(wú)復(fù)發(fā)（圖1）。

圖1 典型病例Fig.1Typical case

4 討論

血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，發(fā)病率在嬰幼兒期約為8%～12%，早產(chǎn)兒中可達(dá)22%[5]。病變多數(shù)位于皮膚和皮下，也有位于黏膜和肌肉，甚至位于骨骼及內(nèi)臟的，不僅影響容貌，還可引起患兒不適、功能障礙，甚至危及生命。根據(jù)Mulliken生物學(xué)分類，嬰幼兒血管瘤屬真性血管瘤，常在患兒出生后1周出現(xiàn)，經(jīng)3～6個(gè)月生長(zhǎng)期后緩慢消退，歷時(shí)3～7年[5]。

雖然多數(shù)嬰幼兒體表血管瘤可不經(jīng)治療而自行消退，但早期瘤體增生常導(dǎo)致局部潰瘍、出血而造成不良后果，特殊部位血管瘤還可導(dǎo)致器官變形和視力、呼吸、進(jìn)食障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，對(duì)特殊部位、增長(zhǎng)速度較快、出現(xiàn)各種并發(fā)癥、遠(yuǎn)期有較大風(fēng)險(xiǎn)，甚至有可能導(dǎo)致生理功能障礙或危及生命的血管瘤應(yīng)積極給予早期治療[5]。

激光、放射、平陽(yáng)霉素及硬化劑注射、手術(shù)等是目前治療體表小面積、非重要器官部位血管瘤的主要方法，但有時(shí)導(dǎo)致局部瘢痕或色素改變而影響美觀。位于器官等特殊部位、大面積、累及多個(gè)解剖區(qū)域的復(fù)雜性血管瘤，上述方法常難湊效。雖然口服皮質(zhì)類固醇激素是可循方法，但長(zhǎng)期使用可引起包括胃腸不適、性格改變、真菌感染、高血壓、庫(kù)欣綜合征甚至抑制生長(zhǎng)發(fā)育等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥[6-7]。

2008年，Léauté-Labrèze意外發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾可促使嬰幼兒血管瘤消退[8]。隨后，口服普萘洛爾被用于治療呼吸道、會(huì)陰部、眶周、腮腺，甚至內(nèi)臟等特殊部位及合并潰瘍等較難治療的嬰幼兒血管瘤，并取得很好的效果[9-16]，認(rèn)為口服普萘洛爾是治療特殊部位及巨大、疑難重癥血管瘤的理想方法[10-11]，消退率可達(dá)87%[7]。國(guó)內(nèi)近幾年在該領(lǐng)域也開展了大量研究，并認(rèn)為口服普萘洛爾是治療嬰幼兒血管瘤的有效方法之一[2-3，17-20]，主張將普萘洛爾作為治療嬰幼兒血管瘤，尤其是特殊部位或合并潰瘍血管瘤的一線用藥[3-4，7，15-16，20-21]。

本組56例嬰幼兒體表血管瘤，口服普萘洛爾治療4個(gè)月后，48例消退達(dá)Ⅲ、Ⅳ級(jí)，占治療總數(shù)85.7%，顯示口服普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤效果確切，絕大多數(shù)血管瘤在服藥期間停止生長(zhǎng)并逐漸變淡、縮小，說(shuō)明普萘洛爾可抑制嬰幼兒血管瘤生長(zhǎng)，加速其消退。劉學(xué)鍵等[1]報(bào)道，按1.5 mg/Kg·d頓服治療，5～7 d后瘤體變化最為顯著。本組56例按相同劑量分兩次口服治療，僅5例患兒治療1周后瘤體顏色明顯變淡，多數(shù)到治療1個(gè)月左右才出現(xiàn)較明顯變化，部分瘤體甚至到治療結(jié)束6個(gè)月后才出現(xiàn)明顯消退；而且在治療過(guò)程中我們還發(fā)現(xiàn)，部分治療后期瘤體變化不明顯的患兒，改為每日1次頓服后，瘤體出現(xiàn)明顯消退，但改回每日2次服用后，效果又欠佳。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，我們認(rèn)為，口服普萘洛爾治療血管瘤療效可能與血藥濃度峰值有關(guān)，在相同劑量情況下，單次服用效果可能比分次服用效果更好。

普萘洛爾屬非選擇性β腎上腺素能受體阻滯劑，臨床主要用于治療心絞痛、心率失常、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)等[22]，用于治療血管瘤的相關(guān)機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與收縮血管、抑制血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖、加速內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抑制血管生成等多種因素有關(guān)[8，21，23-25]。也有研究表明，普萘洛爾在常規(guī)劑量血藥濃度內(nèi)不能促進(jìn)血管瘤干細(xì)胞凋亡，但可抑制其表達(dá)bFGF和VEGF[26]。

普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的安全性倍受關(guān)注，文獻(xiàn)記載兒童服用普萘洛爾可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要包括：心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、低血糖、皮疹、腹瀉、胃腸道不適、上消化道反流、疲乏、支氣管痙攣、高血鉀、行為異常、睡眠障礙等[17，27-29]，多出現(xiàn)在大劑量使用后（＞2 mg/Kg·d）。其不良反應(yīng)發(fā)生率國(guó)外報(bào)道約13%[28]，國(guó)內(nèi)報(bào)道約8.8%[18]。Izadpanah等[29]對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示并發(fā)癥發(fā)生率為9.6%。本組56例按1.5 mg/Kg·d的劑量分兩次口服，有7例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為12.5%，以腹瀉最多見，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符[18]。除1例因出現(xiàn)明顯疲勞乏力而放棄治療外，6例僅表現(xiàn)為不同程度的腹瀉，且不影響飲食及治療，未出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥，說(shuō)明按1.5 mg/Kg·d分次口服治療是安全的。但3例患兒改為每日1次頓服后，有2例出現(xiàn)睡眠及精神狀態(tài)異常，改回每日2次服用后不良反應(yīng)消失，顯示單次服藥不良反應(yīng)發(fā)生率比分次服藥要高，但有文獻(xiàn)報(bào)道按1.5 mg/Kg·d頓服治療嬰幼兒血管瘤未發(fā)現(xiàn)明顯并發(fā)癥[1，4]，因此本結(jié)論尚需進(jìn)一步論證。目前均主張小劑量分次服用，國(guó)外多按2 mg/Kg·d分2～3次口服[21]，Siegfried等[30]建議初始劑量為0.16 mg/Kg，最好每8小時(shí)給藥1次，48 h內(nèi)監(jiān)測(cè)患兒生命體征及血糖水平，若正常，則可加大劑量，最多每天可增加0.67 mg/Kg，直至2 mg/Kg·d。由于黃種人對(duì)β受體阻滯藥敏感性較白種人高至少2倍[31]，在我國(guó)應(yīng)用普蔡洛爾治療血管瘤的劑量較國(guó)外略小，國(guó)內(nèi)多按1.5 mg/Kg·d（3月齡以下嬰兒按1.0 mg/Kg·d）口服治療[1-3，18]。為減少低血糖發(fā)生，建議患兒進(jìn)食后半小時(shí)服藥，4月齡以下嬰兒應(yīng)避免夜間臨睡前服藥。

停藥后瘤體復(fù)發(fā)是值得關(guān)注的另一問(wèn)題[18，29]，國(guó)內(nèi)報(bào)道停藥后復(fù)發(fā)率達(dá)26.5%[18]。本組56例服藥4個(gè)月后有6例復(fù)發(fā)（10.7%）。因此，口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤需要一定的給藥周期。目前對(duì)停藥時(shí)間持有不同觀點(diǎn)，Siegfried等[30]建議用藥持續(xù)至血管瘤增生期結(jié)束或瘤體消退并不再生長(zhǎng)；劉學(xué)鍵等[1]認(rèn)為服藥時(shí)間達(dá)到1年即可停藥，服藥時(shí)間未滿1年但瘤體已完全消退者，亦可停藥。本組56例服藥4個(gè)月，半年后隨診，大部分瘤體消退，其中4例服藥結(jié)束時(shí)雖無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，但6個(gè)月后病變明顯消退。提示并非所有患者都需要服藥到完全消退才停藥，而且嬰幼兒血管瘤患兒1歲后自身已有消退趨勢(shì)，因此我們認(rèn)為停藥時(shí)間需根據(jù)患兒具體情況決定。如果服藥時(shí)間短，瘤體消退快，可以服藥到瘤體完全消退時(shí)停藥；若停藥后有復(fù)發(fā)傾向，可重新服藥一段時(shí)間；如果服藥后病變消退慢，可以適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間，以服藥6個(gè)月為宜，如果服藥4個(gè)月病變?nèi)詿o(wú)消退跡象，建議停藥或調(diào)整用法。

總之，口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤近年已得到廣泛的肯定，但仍處于臨床探索階段，雖然在給藥方法、劑量及風(fēng)險(xiǎn)等方面已取得基本一致的意見，

但仍需大樣本、系統(tǒng)的臨床對(duì)照研究和評(píng)估，本組研究數(shù)量有限，結(jié)論有待進(jìn)一步完善。

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Propranolol for Superficial Infantile Hemangiomas in 56 Cases

ObjectiveTo explore the efficacy,safety and appropriate method of oral propranolol for superficial infantile hemangiomas.MethodsFrom January 2010 to January 2013,56 cases with infantile hemangiomas in superficial body were treated with oral propranolol.These lesions ranged from 0.8 cm×0.6 cm to 4.0 cm×4.5 cm.Propranolol was administered orally twice a day after meal.The initial dose was 0.5 mg/Kg·d,and was added 0.2 mg/Kg every day till it added up to 1.5 mg/Kg·d only if complications were not occurred in the cases.After treated for 4 months,the dose was decreased by 0.2 mg/Kg every day to withdrawal.Follow-up was conducted every month during treatment.The response to therapy after 6 months of propranolol withdrawal was evaluated using Achauer system.ResultsFifty-three cases took propranolol for 4 months,1 case gave up therapy because of obvious fatigue during the first month of treatment,and 2 cases ended treatment as they had gotten cured almostly after taking propranolol for 3 months.Most hemangiomas decreased distinctly in size and color,and some even disappeared completely when treatment ended.According to Achauer system,2 cases were scaleⅠ(including 1 recurrence),6 cases were scaleⅡ(including 5 recurrence),17 cases were scaleⅢand 31 cases were scaleⅣafter six months of propranolol withdrawal.Recurrence of lesion was noticed in six cases after propranolol withdrawal.No other adverse reaction was observed during taking medication except obvious fatigue in 1 case and intermittent diarrhea without affecting diet and therapy in 6 cases.ConclusionOral propranolol is one of the effective methods for treating infantile hemangiomas located in superficial body,both the efficacy and safety are probably relative to its dose and usage.

Infantile hemangioma;Vascular disease;Propranolol

R732.2

A

1673－0364（2014）04－0187－04

FU Shizhang,HUANG Heping,HUANG Linling.
Cosmetic and Plastic Department,Jiangxi Women and Children Health Care Hospital,Nanchang 330006,China.

江西省衛(wèi)生廳科技計(jì)劃課題（20114015）。

330006江西省南昌市江西省婦幼保健院美容科。

1.2 治療方法

治療前先向患兒監(jiān)護(hù)人說(shuō)明治療方案的可行性、安全性及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，征得同意后，對(duì)患兒進(jìn)行常規(guī)檢查，排除哮喘及心電圖異常等情況。根據(jù)患兒體重給予普萘洛爾口服治療，初始劑量為每日0.5 mg/Kg，分2次餐后服用，服藥后觀察患兒生命體征及有無(wú)不適或不良反應(yīng)，若患兒無(wú)異常表現(xiàn)，則每日增加0.2 mg/Kg加量至每日1.5 mg/Kg，維持該劑量治療4個(gè)月后，每日減少0.2 mg/Kg，逐日減量至停藥。治療期間每月隨診1次，治療結(jié)束半年后隨診1次。

1.3 療效評(píng)定

參照Achauer標(biāo)準(zhǔn)將治療效果分為四級(jí)[1-4]。Ⅰ級(jí)（差）：瘤體縮?。?5%；Ⅱ級(jí)（中）：瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級(jí)（好）：瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級(jí)（優(yōu)）：瘤體縮小76%～100%。

2014年6月17日；

2014年7月21日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.04.003