李 冬，胡 輝，馮文鳳，劉 娟（.解放軍474醫(yī)院藥劑科，新疆 烏魯木齊 800；.解放軍474醫(yī)院腎病科，新疆 烏魯木齊800；.解放軍474醫(yī)院ICU，新疆 烏魯木齊 800）

·用藥分析·

500例腎病科住院患者用藥合理性分析

李 冬1，胡 輝1，馮文鳳2，劉 娟3（1.解放軍474醫(yī)院藥劑科，新疆 烏魯木齊 830013；2.解放軍474醫(yī)院腎病科，新疆 烏魯木齊830013；3.解放軍474醫(yī)院ICU，新疆 烏魯木齊 830013）

目的：了解我院腎病科住院患者的用藥合理性，為臨床合理用藥提供參考。方法：隨機(jī)抽取我院2011 – 2013年腎病科住院患者病歷500份，對患者基本情況、疾病分布、用藥品種等方面進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：腎病科所用藥物主要集中在免疫抑制劑（23.27%）、降壓藥物（39.20%）及抗感染藥物（14.22%），未發(fā)現(xiàn)不合理的聯(lián)合用藥問題。結(jié)論：我院腎病科用藥基本合理，但仍需加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)以保障患者用藥安全。

腎病科；合理用藥；處方分析

腎病包括各種原發(fā)的、繼發(fā)的腎小球腎炎、腎小管損傷和腎血管的病變，可由高血壓、糖尿病、梗阻性、藥物性、缺血性、遺傳性等多種原因引起，其治療多以透析、控制血壓、糾正貧血等對癥治療緩解癥狀。易復(fù)發(fā)、難治愈、療程長的特點(diǎn)使腎病患者承受著沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和嚴(yán)酷的身心考驗(yàn)，早期診斷、及時(shí)干預(yù)、規(guī)范合理地用藥可明顯延緩病程的進(jìn)展。為治療腎功能損害以及腎移植術(shù)后的多種并發(fā)癥，提高生存質(zhì)量，腎病科患者常需聯(lián)用多種藥物。因此，規(guī)范合理的治療方案至關(guān)重要。本文就我院2011 –2013年500例腎病科住院患者用藥情況進(jìn)行調(diào)查分析，為促進(jìn)患者安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

隨機(jī)抽取我院2011 – 2013年腎病科住院患者病歷進(jìn)行回顧性調(diào)查分析，共計(jì)500份。調(diào)查項(xiàng)目包括患者基本信息（年齡、移植術(shù)時(shí)間、原患疾病等），臨床診斷，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)（常規(guī)、生化、配型、血藥濃度監(jiān)測等）及輔助檢查結(jié)果（胸片、CT、B超、核磁等），手術(shù)情況（腎源、手術(shù)方式和時(shí)間、術(shù)后隨訪等），用藥情況（用法用量及免疫抑制劑調(diào)整情況、用藥起止時(shí)間、聯(lián)合用藥、相互作用等）。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

500例住院患者中男性342例（68.40%），女性158例（31.60%），男女比例為2.16∶1；年齡14 ～ 73歲，平均年齡43.52歲；住院時(shí)間1 ～ 105 d，平均19.66 d。

2.2 疾病分布情況

慢性腎衰竭（CRF）275例，腎移植術(shù)后181例，其他疾病（腎囊腫、腎結(jié)石、中毒等）44例，多數(shù)患者患有多種疾病或并發(fā)癥。CRF合并高血壓、糖尿病、貧血、癲癇等疾病的占72.45%，合并感染性疾病的占27.55%。腎移植術(shù)后感染率較高（占46.23%），排斥及移植腎失功占27.04%，類固醇性糖尿病、貧血、高血壓、肝功能異常共占26.73%。CRF及腎移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況見表1 ～ 2。

表1 CRF并發(fā)癥發(fā)生頻次及構(gòu)成比Tab 1 The occurrence frequency and constituent ratio of complications in CRF

表2 腎移植術(shù)后并發(fā)癥及排斥反應(yīng)發(fā)生頻次及構(gòu)成比Tab 2 The occurrence frequency and constituent ratio of postoperative complications and rejection after renal transplantation

由表1可知，高血壓是發(fā)生率最高的并發(fā)癥。腎實(shí)質(zhì)疾病、腎動(dòng)脈狹窄等都能使腎素大量釋放，引起血管緊張素Ⅱ活性增高，并且激肽釋放酶及前列腺素這些舒張血管物質(zhì)釋放減少，全身小動(dòng)脈管壁收縮而產(chǎn)生高血壓。腎素及血管緊張素Ⅱ又能促使醛固酮分泌增多，導(dǎo)致水鈉潴留，使血容量進(jìn)一步增加，從而加重高血壓。 CRF消化系統(tǒng)感染率高于呼吸系統(tǒng)，CRF患者需借助血液透析或腹膜透析將體內(nèi)多余的水和代謝廢物排出，腹膜透析由患者在家中自行執(zhí)行，環(huán)境、手及用具消毒不嚴(yán)格，常引發(fā)腹膜感染、胃腸道感染。

由表2可知，感染是移植術(shù)后發(fā)生率最高的并發(fā)癥，且以呼吸系統(tǒng)感染多見，這與CRF感染并發(fā)癥有所不同。從病理角度探討，CRF相關(guān)并發(fā)癥多以原發(fā)病為基礎(chǔ)，發(fā)生繼發(fā)性的疾病如高血壓（血管狹窄及水鈉潴留）、貧血（促紅素生成不足）、癲癇（尿毒癥腦?。?；而移植術(shù)后的并發(fā)癥常由治療藥物的藥理作用和副作用引起，長期使用激素可引起血糖升高、血壓升高、電解質(zhì)紊亂等；另外免疫抑制劑使機(jī)體免疫功能低下，引起感染；同時(shí)免疫抑制劑的骨髓抑制作用和慢性排斥反應(yīng)導(dǎo)致的促紅細(xì)胞生成素抵抗，可引起貧血。

2.3 用藥品種

高血壓是CRF最常見的并發(fā)癥，因此在腎病科降壓藥物使用率較高，占39.20%。用于腎移植術(shù)后的免疫抑制劑占23.27%，抗感染藥、糾正貧血藥、保腎藥等共占37.53%。各類藥物應(yīng)用情況見表3。移植腎免疫抑制方案統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表4。

表3 藥物應(yīng)用種類及構(gòu)成比Tab 3 Application of the types of drugs and constituent ratio

表4 腎移植術(shù)后免疫抑制方案Tab 4 Immune suppression schemes after renal transplantation

結(jié)合表3和表4，藥物品種使用率與并發(fā)癥的發(fā)生率直接相關(guān)。不論CRF還是腎移植術(shù)后都易發(fā)生感染，因此抗感染藥物在腎病科所有藥物中使用率最高，其次是抗高血壓藥物，以CCB聯(lián)合ACEI/ARB的方案最為常用，以此為基礎(chǔ)，若血壓控制不佳，再加用β-受體拮抗劑、血管擴(kuò)張藥或利尿劑中的一種或兩種，這符合高血壓診療指南規(guī)范。我院免疫抑制方案中多以環(huán)孢素為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)三聯(lián)或四聯(lián)方案，因此環(huán)孢素使用率高于他克莫司。

3 討論

3.1 腎移植術(shù)后并發(fā)癥

瑞信這份題為《轉(zhuǎn)型中的亞洲》報(bào)告認(rèn)為，中高收入亞洲經(jīng)濟(jì)體正由制造業(yè)出口導(dǎo)向型，轉(zhuǎn)向更多依靠服務(wù)業(yè)產(chǎn)出的增長模式，龐大的儲蓄將驅(qū)使消費(fèi)成為增長引擎，進(jìn)而減少債務(wù)驅(qū)動(dòng)型投資。隨著面向本地投入的增加，亞洲出口商品中，高附加值產(chǎn)品比例有望日益提高。同時(shí)，人力成本上漲很可能削減部分東亞經(jīng)濟(jì)體的出口份額，轉(zhuǎn)而由越南及孟加拉國等低收入經(jīng)濟(jì)體替代。

本次調(diào)查的181例腎移植術(shù)后患者中，發(fā)生感染147例；排斥反應(yīng)及移植腎失功86例；類固醇性糖尿病、高血壓、貧血、肝功能異常85例，大部分患者均有2種及以上并發(fā)癥。治療過程中應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測患者血壓、血脂、血糖、電解質(zhì)等指標(biāo)，密切觀察患者是否有感染、消化系統(tǒng)癥狀、精神改變等，同時(shí)給予防治骨質(zhì)疏松的鈣劑、阿侖膦酸鈉等。腎移植術(shù)后肝損害主要是圍手術(shù)期免疫抑制劑大量長期使用導(dǎo)致的藥物性肝損害和肝炎病毒感染所致肝損害[1]。本次調(diào)查中，感染病例有53.06%為混合感染，單純某一病原體感染較少見。病毒感染以巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒為主，移植術(shù)后4個(gè)月內(nèi)醫(yī)囑給予更昔洛韋預(yù)防劑量2.5 mg·kg-1，q 12 h，感染時(shí)給予治療量5 mg·kg-1，q 12 h，療程通常2 ～ 3周。查閱細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌感染常為革蘭陰性桿菌，多為肺炎克雷伯桿菌、綠膿桿菌和嗜血桿菌，其次為大腸桿菌、變形桿菌或結(jié)核菌，而金黃色葡萄球菌和肺炎雙球菌較少見。真菌感染以白色念珠菌、曲霉菌較常見。當(dāng)臨床診斷為以上病原混合感染時(shí)，根據(jù)藥敏結(jié)果選藥，腎病科以更昔洛韋+氟康唑+頭孢曲松/頭孢他啶/頭孢哌酮/哌拉西林為常用聯(lián)合用藥方案。針對支原體感染，阿奇霉素仍為臨床首選。腎移植術(shù)后發(fā)生肝損害的病例占所有并發(fā)癥的4.72%，肝損害較輕者，經(jīng)保肝治療后均較快恢復(fù)。15例患者考慮由環(huán)孢素?fù)Q為他克莫司，同時(shí)給予保肝治療，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素均逐漸下降，隨訪1年未再發(fā)生肝功能異常，移植腎功能也一直正常，且未見血糖異常[2]。

3.2 個(gè)體化免疫抑制方案

為預(yù)防腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)，接受腎移植的患者除同卵孿生者間移位之外均應(yīng)終生服用免疫抑制藥。病史分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生排斥反應(yīng)的患者中，有32例診斷為慢性鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNIs）環(huán)孢素中毒，給予環(huán)孢素減量（減少0.2 ～ 1 mg/kg/次）或改服他克莫司（血藥濃度維持在3 ～ 5 μg·L-1），減量3 ～ 5 d監(jiān)測腎功能，血肌酐等生化指標(biāo)很快降至正常。CsA與TAC雖具有相似免疫抑制作用，但兩者之間的替代治療須依據(jù)患者的臨床指征[3]。對于CsA無法控制的難治性排異反應(yīng)、發(fā)生肝臟損害或肝功能不全、難以控制的高血壓或高血脂、嚴(yán)重的多毛癥或齒齦增生、發(fā)生慢性移植腎功能不全，可試用TAC替代CsA。而對于TAC治療引發(fā)移植后糖耐量異?；蛞浦埠笮掳l(fā)糖尿病、相關(guān)末梢神經(jīng)損害表現(xiàn)或并發(fā)癥情況時(shí)，可換用CsA，但本次調(diào)查未發(fā)現(xiàn)因TAC導(dǎo)致高血糖而換用CsA的病例。有2例診斷為慢性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，給予嗎替麥考酚酯加量，13例診斷為急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，給予激素沖擊治療后嗎替麥考酚酯和環(huán)孢素加量，以上患者血肌酐逐漸下降，排斥反應(yīng)好轉(zhuǎn)。4例患者乙肝復(fù)發(fā)，給予恩替卡韋聯(lián)合保肝藥物治療，并調(diào)整CsA為TAC，患者肝功能均恢復(fù)正常。

有21例CsA濃度超過正常范圍，但腎功能正常，減量后，血肌酐反而有所上升，因此恢復(fù)原劑量，術(shù)后2年漸減量為1.5 mg·kg-1·d-1維持3 ～ 6個(gè)月未見異常。CsA血藥濃度監(jiān)測為指導(dǎo)臨床用藥的客觀指標(biāo)，但需考慮到患者吸收、代謝、飲食及其他藥物相互作用等多種因素影響，個(gè)體差異較大，因此我院臨床結(jié)合血藥濃度監(jiān)測及其他檢驗(yàn)指標(biāo)、病理生理狀態(tài)等進(jìn)行個(gè)體化的CsA劑量調(diào)整，以保證移植腎的長期存活。

3.3 感染治療

抽查的500份病歷中，感染病例228例，CRF及腎移植術(shù)后的發(fā)病率分別為27.55%和46.23%。感染是引起腎移植患者死亡和移植腎失去功能的主要原因。腎移植受者感染的發(fā)病有明顯的時(shí)間性，移植術(shù)后1個(gè)月內(nèi)多為革蘭陰性桿菌所致，移植后1 ～ 6個(gè)月則以病毒性和機(jī)會性感染為主[4]。本組調(diào)查181例腎移植患者中發(fā)生肺部感染82例，占術(shù)后感染發(fā)生概率55.78%。聯(lián)合用藥時(shí)，我院臨床使用較多的免疫抑制劑CsA與抗感染藥物之間的相互作用值得關(guān)注。藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，更昔洛韋、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥、喹諾酮類藥物可使患者體內(nèi)CsA的血藥濃度升高，而利福平、奈韋拉平可使CsA血藥濃度降低。所以使用抗感染藥物時(shí)，應(yīng)根據(jù)CsA血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)及時(shí)調(diào)整CsA的給藥劑量。對于透析患者，需考慮到透析對藥物的清除作用，當(dāng)透析清除/總體清除≥25% ～ 30%，就需在透析后補(bǔ)用劑量，如哌拉西林、頭孢呋辛、頭孢哌酮等，補(bǔ)用劑量應(yīng)為根據(jù)患者肌酐清除率計(jì)算的維持劑量，而不是正常成人的常用量。有1例老年透析患者發(fā)生肺部感染，醫(yī)囑給予頭孢吡肟1 g，bid，透析后加用1 g/次，4 d后出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，考慮為頭孢吡肟過量所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，臨床藥師建議醫(yī)生當(dāng)肌酐清除率為11 ～ 59 mL·min-1時(shí)給藥劑量每次應(yīng)為0.5 ～ 2 g，qd；＜ 11 mL·min-1時(shí)給藥劑量每次應(yīng)為0.25 ～ 1 g，qd。醫(yī)生采納藥師建議，將頭孢吡肟改為每次1 g，qd，透析后補(bǔ)用0.5 g，患者肺部感染得到有效控制，未再出現(xiàn)異常。

3.4 高血壓治療

高血壓是CRF及腎移植術(shù)后常見并發(fā)癥。因CCB、ACEI、ARB及血管擴(kuò)張藥在降壓的同時(shí)可改善腎血流量和腎功能，是我院臨床廣泛應(yīng)用于CRF及腎移植術(shù)后合并高血壓的最佳治療藥物。但當(dāng)患者有效血容量不足時(shí)，應(yīng)用ACEI/ARB易出現(xiàn)腎臟灌注不足，尤其合并使用非甾體抗炎藥時(shí)更易出現(xiàn)腎功能急性下降，因此腎病患者應(yīng)在糾正有效血容量后再使用這類藥物。對于使用CsA的腎移植患者，由于CCB和ACEI/ARB可抑制CsA代謝，使其血藥濃度升高，應(yīng)依據(jù)CsA血藥濃度監(jiān)測情況適當(dāng)減量。而對于極高危的高血壓患者，還可以聯(lián)用β-受體拮抗劑和（或）血管擴(kuò)張藥等，也可選用復(fù)方制劑如氯沙坦氫氯噻嗪片。但須注意，CsA可抑制腎臟尿酸排泄，與呋塞米等利尿藥聯(lián)用可使腎小管重吸收尿酸增加而誘發(fā)痛風(fēng)[5]。并且當(dāng)患者嚴(yán)重水腫時(shí)，大量水分在組織間隙，有效循環(huán)血量不足，此時(shí)直接使用袢利尿劑效果并不理想，只會進(jìn)一步導(dǎo)致血容量下降甚至引發(fā)血栓，因此對于此類患者應(yīng)在有效擴(kuò)容后方可使用袢利尿劑。

3.5 貧血治療

貧血是CRF及腎移植術(shù)后均有可能發(fā)生的并發(fā)癥。當(dāng)血紅蛋白＜ 100 ～ 110 g·L-1時(shí)，患者即可開始使用重組人促紅素（rhEPO）治療，但在應(yīng)用rhEPO時(shí)應(yīng)同時(shí)補(bǔ)充鐵劑。本結(jié)果顯示，我院腎病科大多選用口服多糖鐵膠囊（75%）。而趙晉媛等[6]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈補(bǔ)鐵治療腎性貧血效果優(yōu)于口服補(bǔ)鐵，并且胃腸道、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低。但結(jié)合臨床實(shí)際，腎病患者多數(shù)需要控制液體入量，因此醫(yī)生盡量減少輸液，能口服就不靜滴；且長期治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，口服藥物費(fèi)用相對較便宜，患者易于接受。

3.6 藥物相互作用

本次調(diào)查顯示CsA在我院臨床廣泛應(yīng)用于腎移植術(shù)后抗排斥和難治性腎病綜合征。腎病患者并發(fā)癥較多，常需多種藥物聯(lián)合使用，因此藥物之間相互作用是臨床藥師的監(jiān)護(hù)重點(diǎn)。質(zhì)子泵抑制劑可與CsA競爭代謝酶，使CsA代謝減少；胃動(dòng)力藥可使CsA迅速進(jìn)入小腸，增加其吸收；H2受體抑制劑、抗真菌藥、糖皮質(zhì)激素抑制肝藥酶，從而抑制CsA代謝，上述諸藥通過不同作用的機(jī)制均使CsA血藥濃度升高；而阿卡波糖引起的腹脹可減少CsA吸收；利福平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，加速CsA代謝，兩者造成CsA血藥濃度度降低[7]。在使用以上藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測CsA的血藥濃度，及時(shí)調(diào)整治療方案，適時(shí)增加或減少劑量，以減少毒性反應(yīng)的發(fā)生。CsA與他汀類藥物合用易致他汀類藥物血藥濃度升高，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察他汀類藥物的肝毒性和肌毒性[8]。查閱本次抽查的500份病歷醫(yī)囑在臨床合理用藥系統(tǒng)中的監(jiān)測情況，未發(fā)現(xiàn)不合理聯(lián)合用藥，表明我院腎病科治療用藥基本合理。

3.7 用藥教育

腎病科疾病治療方案復(fù)雜，因此臨床藥師應(yīng)重視患者用藥監(jiān)護(hù)和用藥教育，提高患者依從性、治療信心和自我監(jiān)測能力。使用激素過程中應(yīng)告知患者突然停藥或藥量驟減的危害，提示出現(xiàn)返酸、黑便、眼睛異常等不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即就診；針對腎移植患者，使其了解預(yù)防感染、定時(shí)復(fù)查、按血藥濃度調(diào)整免疫抑制劑劑量的重要性，針對其個(gè)體情況、藥物的藥代動(dòng)力學(xué)及相互作用進(jìn)行合理配伍。

臨床醫(yī)務(wù)人員要掌握并總結(jié)用藥經(jīng)驗(yàn)，了解藥物的適應(yīng)證及不良反應(yīng)，尤其應(yīng)密切關(guān)注免疫抑制劑的使用，隨時(shí)根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥劑量，以制定合理、安全、有效的治療方案，為確?；颊哂盟幇踩峁┍Ｕ?。

[1]蔡文利，李海霞，邢利，等.腎移植后重癥肝炎19例分析[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15（5）：913-915.

[2]余愛榮，辛華雯，吳笑春，等.環(huán)孢素和他克莫司對腎移植后發(fā)生糖尿病的影響研究[J].中國藥師，2011，14（4）：521-523.

[3]王學(xué)彬，章玥，王卓，等．腎移植受者因環(huán)孢素所致藥源性疾病而轉(zhuǎn)換為他克莫司的回顧性研究[J].世界臨床藥物，2014，35（1）：20-24，41.

[4]孫啟全.腎移植受者術(shù)前病毒感染狀態(tài)的評估與處理[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2011，20（5）：453-454.

[5]肖海靜.腎移植后不同免疫抑制劑抗排斥反應(yīng)的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)[J].中國組織工程研究，2012，16（18）：3383-3386.

[6]趙晉媛，袁利，徐貴華，等.靜脈注射右旋糖酐氫氧化鐵對血透患者腎性貧血的療效觀察[J].中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志，2006，3（10）：168-169.

[7]牟燕，李元媛，林琳，等.合并用藥對環(huán)孢素A血藥濃度的影響[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2006，3（1）：20-22.

[8]黃欣，王尊松，厲國，等.腎病綜合癥患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2011，8（2）：94-96.

Analysis of medication rationality in 500 nephritic inpatients

LI Dong1, HU Hui1, FENG Wen-feng2, LIU Juan3(1. Department of Pharmacy, No. 474 Hospital of PLA, Urumqi 830013, China; 2. Department of Nephropathy, No. 474 Hospital of PLA, Urumqi 830013, China; 3. Intensive Care Unit, No. 474 Hospital of PLA, Urumqi 830013, China)

Objective:To understand the rationality of the drug use in nephritic inpatients, for providing reference about rational drug use in clinic.Methods:A total of 500 medical records in nephritic inpatients from 2011 to 2013 were retrospectively analyzed in respect of the basic situation of the patients, distribution of disease, the variety of medicine, etc.Results:The medicines used for nephropathy were mainly in immunosuppressants (23.27%), antihypertensive drugs (39.20%), anti-infectious agents (14.22%). There was no unreasonable combination of drugs.Conclusion:Medication in nephritic department was generally rational, pharmaceutical care still needs to be enhanced to ensure the safety of drug use.

Nephritis department; Rational drug use; Prescription analysis

R969.3

A

1672 – 8157(2014)06 – 0376 – 04

2014-08-14

2014-10-27）

李冬，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)及新藥研發(fā)工作。E-mail：lidong495263@126.com