郭代紅，陳 超，馬 亮，雍曉蘭，張 梅，付桂英，夏培元，文愛東，朱 曼，徐元杰（.解放軍ADR監(jiān)測

·不良反應調(diào)查·

5所醫(yī)院住院患者ADE警示系統(tǒng)主動監(jiān)測數(shù)據(jù)分析與評價

郭代紅1，陳 超1，馬 亮1，雍曉蘭2，張 梅3，付桂英4，夏培元5，文愛東6，朱 曼1，徐元杰1（1.解放軍ADR監(jiān)測

中心暨解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853；2.成都軍區(qū)成都總醫(yī)院，四川 成都 610083；3.北京軍區(qū)總醫(yī)院，北京 100700；4.解放軍307醫(yī)院，北京 100071；5.第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院，重慶 400038；6.第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院，陜西 西安 710033）

目的：開展重點品種重點事件的多中心主動監(jiān)測研究，探討軍隊醫(yī)院開展ADE主動監(jiān)測、自動警示與評估工作的特點、規(guī)律和相關(guān)因素，深化藥品安全監(jiān)測技術(shù)。方法：由經(jīng)過集中培訓的高年資臨床藥師，收集2014年1 – 6月期間5所擴大試點醫(yī)院運行 “住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)”的預警數(shù)據(jù)，逐例分析確定ADE陽性案例，統(tǒng)一匯總并分類統(tǒng)計。結(jié)果：四種ADE（肝功能異常、腎功能異常、貧血、血小板減少）自動監(jiān)測結(jié)果的陽性預測值分別為（78.93±24.97）%、（46.45±32.81）%、（46.00±36.47）%、（41.27±31.14）%。由于案例排除率過高，未涵蓋多數(shù)用藥患者，相應的ADE發(fā)生率也高。研究者主動試行了22對拓展品種監(jiān)測，主要為多個品種對1個ADE、也有1個品種對多個ADE，拓展品種的陽性預測值普遍高于常規(guī)品種。結(jié)論：該系統(tǒng)實現(xiàn)了“實時監(jiān)測”和“預防為主”的藥品風險控制模式；為大數(shù)據(jù)時代有效防范臨床用藥風險、減少ADE損害提供新的思路；為臨床藥師針對性開展重點品種主動監(jiān)測提供高效實用的技術(shù)支撐工具。

藥品不良事件；主動監(jiān)測；自動預警；重點監(jiān)測

自發(fā)報告藥品不良反應/事件（ADR/ADE）成為常規(guī)工作后，如何按照新版《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》要求，更加有針對性的開展重點品種主動監(jiān)測，是進一步提升用藥安全風險監(jiān)測與防范工作質(zhì)量的關(guān)鍵所在。近年來全軍ADR監(jiān)測中心深化藥品風險信號的自動監(jiān)測技術(shù)，自主研發(fā)“住院患者ADE主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)”[1]，并在解放軍總醫(yī)院使用經(jīng)驗的基礎上進行多中心推廣試用，獲得高效支撐臨床藥師工作的效果。來自5所擴大試點醫(yī)院的試用情況及相關(guān)數(shù)據(jù)分析結(jié)果，為該系統(tǒng)的繼續(xù)完善與推廣提供了樂觀前景，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

本研究統(tǒng)一采用解放軍ADR監(jiān)測中心自主研發(fā)的“住院患者ADE主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)”；也是在前期解放軍總醫(yī)院試用完善的基礎上[2-5]，進一步開展的多中心推廣試用項目。研究人員均為經(jīng)過集中培訓的資深臨床藥師，現(xiàn)場安裝系統(tǒng)后，按期開展數(shù)據(jù)提取、案例分析并提交報告；共計5所醫(yī)院全程參加，分別是成都軍區(qū)總醫(yī)院、北京軍區(qū)總醫(yī)院、解放軍307醫(yī)院、三軍大西南醫(yī)院、四軍大西京醫(yī)院（簡稱成總、北總、307、西南、西京）。

本項目采用真實世界研究方法，追蹤提取納入擴大試點5所醫(yī)院的軍衛(wèi)一號HIS中，2014年1月1日至6月30日期間，通過“住院患者ADE主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)”自動監(jiān)測篩選具有ADE預警信號的案例，由?？婆R床藥師逐一查閱病歷進行分析，計算關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果陽性率，并對本系統(tǒng)的應用進行評價。

納入自動監(jiān)測的ADE種類為“血小板減少”、“貧血”、“肝損傷”、“腎損傷”；相對應的四個關(guān)聯(lián)品種“利奈唑胺”、“吉西他濱”、“阿托伐他汀鈣”、“萬古霉素”為重點監(jiān)測規(guī)定品種。同時鼓勵各試點醫(yī)院臨床藥師充分利用本系統(tǒng)優(yōu)勢，結(jié)合各自用藥特點自行篩選拓展重點監(jiān)測品種。

報告分類標準、關(guān)聯(lián)性評價標準與國家藥品不良反應監(jiān)測報告體系一致。數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理采用Excel系統(tǒng)，計數(shù)資料以例數(shù)和構(gòu)成比進行統(tǒng)計描述，計量資料以（樣本均數(shù)±標準差）進行統(tǒng)計描述。

2 結(jié)果

2.1 規(guī)定品種自動監(jiān)測與評價相關(guān)數(shù)據(jù)

利奈唑胺致血小板減少、吉西他濱致貧血、阿托伐他汀鈣致肝功能異常、萬古霉素致腎功能異常的主動監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總詳見表1 ～ 4。

2.2 拓展品種自動監(jiān)測與評價相關(guān)數(shù)據(jù)

參加擴大試點研究的臨床藥師，在按要求開展規(guī)定品種監(jiān)測基礎上，還結(jié)合各單位用藥情況自行選擇重點品種進行拓展監(jiān)測。有4所醫(yī)院試行了22對拓展品種的監(jiān)測工作，以多個品種對1個ADE為主，也有1個品種對多個ADE，監(jiān)測的結(jié)果各不相同，但總體上陽性預測率高于規(guī)定品種。

多個品種的肝功能異常、腎功能異常、血小板減少、貧血ADE主動監(jiān)測結(jié)果詳見表5 ～ 8。單藥吉西他濱的多ADE主動監(jiān)測結(jié)果見表9。

表1 利奈唑胺致血小板減少的主動監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總Tab 1 Active monitoring data summary of linezolidassociated thrombocytopenia

表2 吉西他濱致貧血的主動監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總Tab 2 Active monitoring data summary of gemcitabineassociated anemia

表3 阿托伐他汀鈣致肝功能異常的主動監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總Tab 3 Active monitoring data summary of atorvastatin calcium-associated abnormal liver function

表4 萬古霉素致腎功能異常的主動監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總Tab 4 Active monitoring data summary of vancomycinassociated abnormal renal function

2.3 四個ADE模塊的主動監(jiān)測陽性率比較

根據(jù)表5 ～ 8中各醫(yī)院主動監(jiān)測數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，陽性預測值以肝功能異常模塊最高，為（78.93±24.97）%，隨后依次為腎功能異常模塊（46.45±32.81）%，血紅蛋白減少模塊（46.00±36.47）%，血小板減少模塊（41.27±31.14）%。病例排除率以貧血模塊最高為98.13%，肝功能異常模塊為97.84%，腎功能異常模塊為85.00%，血小板減少模塊為84.18%。

表5 多個品種的肝功能異常ADE主動監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總Tab 5 Active monitoring data summary of ADE on abnormal liver function induced by multiple varieties of drugs

表6 多個品種的腎功能異常ADE主動監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總Tab 6 Active monitoring data summary of ADE on abnormal renal function induced by multiple varieties of drugs

表7 多個品種的血小板減少ADE主動監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總Tab 7 Active monitoring data summary of ADE on thrombocytopenia induced by multiple varieties of drugs

3 討論

3.1 自動化監(jiān)測預警功能切實提升臨床藥師工作效率

因多種因素制約，近年來雖然?？婆R床藥師的藥學服務技能日趨提升，但數(shù)量短缺非常嚴重[6]，只能針對部分重點患者開展藥學監(jiān)護工作；因此借助信息化手段為臨床藥師提供高效率的技術(shù)支撐工具，減少繁瑣低效的人力浪費極為必要。本項多中心擴大試用研究的順利實施，一方面是基于軍隊醫(yī)院良好的統(tǒng)一信息平臺運行環(huán)境[7-8]；另一方面是本系統(tǒng)針對ADE開展的主動監(jiān)測和預警評估中，提供的風險信號自動識別、評估警示、高危篩選、自訂制改進等實用功能，真正實現(xiàn)了“實時監(jiān)測”、“預防為主”模式，提供了監(jiān)測資源成本效率的最大化[1]。當然，本系統(tǒng)用于HIS中大數(shù)據(jù)的自動監(jiān)測，盡管顯著提升工作效率，終歸還是輔助性工具，必須由專業(yè)人員對預警案例作逐一分析、評價，必要時用藥干預，方能彰顯藥師的專業(yè)水準。參加擴大試點的研究人員均為資深臨床藥師，對本系統(tǒng)的效能表現(xiàn)出充分肯定和使用興趣。不僅按要求完成了規(guī)定品種的監(jiān)測，還結(jié)合各單位用藥情況主動開展了多藥對一ADE、一藥對多ADE的拓展監(jiān)測。相關(guān)結(jié)果進一步驗證本系統(tǒng)不僅是開展藥學監(jiān)護的實用技術(shù)工具，也能使現(xiàn)行自發(fā)報告模式的不足得到彌補。

表8 多個品種的貧血ADE主動監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總Tab 8 Active monitoring data summary of ADE on anemia induced by multiple varieties of drugs

表9 單藥吉西他濱的多ADE主動監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總Tab 9 Active monitoring data summary of multiple ADEs induced by gemcitabine

3.2 規(guī)定品種的主動監(jiān)測結(jié)果分析

匯總數(shù)據(jù)顯示，利奈唑胺致血小板減少、萬古霉素致腎功能異常發(fā)生率處于文獻或說明書記載的發(fā)生率范圍之內(nèi)，吉西他濱致貧血低于文獻報道，阿托伐他汀鈣致肝功能異常的發(fā)生率高于說明書記載。與解放軍總醫(yī)院試運行階段常規(guī)品種相關(guān)數(shù)據(jù)[2-5]比較，除萬古霉素導致腎損害發(fā)生率略高外，其余品種的發(fā)生率及陽性預測值均有不同程度下降。分析其原因，可能與各醫(yī)院用藥人群的高風險因素差異、使用控制條件導致用藥時間差異以及陽性病例評估中存在的主觀差異相關(guān)。此外本系統(tǒng)開發(fā)時本著為臨床藥師開展重點品種、重點ADR的監(jiān)測與預警提供高效率工具的初衷，考慮在設計中需要保證較高的陽性預測值，因而需要排除存在疾病/并用藥品混雜因素的病例；但若用藥人群差異大，就有可能造成排除病例過多，導致各單位監(jiān)測結(jié)果之間的差異較大。使用中還有些品種雖有大量用藥病例但被全排除，多數(shù)是因入院前即使用該藥而被系統(tǒng)認定無用藥前指標被排除，通過重新設定規(guī)則即可得到解決。

3.3 拓展品種的主動監(jiān)測結(jié)果分析

共有4所醫(yī)院各自在常規(guī)品種試用基礎上，成功的獲得了22對拓展品種的主動監(jiān)測工作，主要為多個品種對1個ADE，也有1個品種對多個ADE。從匯總數(shù)據(jù)來看，拓展品種比常規(guī)品種的陽性預測值普遍偏高，22個品種當中，有12種（54.55%）的陽性預測率在50.00%以上。究其原因，拓展品種均為各試點醫(yī)院臨床藥師根據(jù)本單位的用藥情況與監(jiān)測經(jīng)驗選定的品種，較之規(guī)定品種更具風險預警的針對性。而各試點單位主動進行的拓展品種監(jiān)測及其成功開展，顯示本系統(tǒng)對于臨床藥師開展重點監(jiān)測、推動合理用藥工作，可行性強、適用范圍廣，具有切實幫助。此外，本系統(tǒng)目前可選ADE模塊尚少，只有4個，今后將盡快納入更多模塊、搭建綜合用藥風險防控平臺。

3.4 模塊評價

利用本系統(tǒng)開展的主動監(jiān)測結(jié)果表明，陽性預測值以肝功能異常模塊最高，為（78.93±24.97）%，隨后依次為腎功能異常模塊，為（46.45±32.81）%，血紅蛋白減少模塊，為（46.00±36.47）%，血小板減少模塊，為（41.27±31.14）%。但案例的高排除率表現(xiàn)如血紅蛋白減少模塊98.13%，肝功能異常模塊97.84%，腎功能異常模塊85.00%，血小板減少模塊84.18%以及ADE發(fā)生率顯著高于說明書描述現(xiàn)象，需考慮因分母未涵蓋所有用藥患者，不可參照為真實的反映數(shù)據(jù)。在試用期間要求使用統(tǒng)一的排除指標，但系統(tǒng)設置有排除指標的組合選擇授權(quán)，用戶今后自行使用時，可以根據(jù)主動監(jiān)測的具體目標要求進行調(diào)整。

4 結(jié)論

“住院患者ADE主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)”的擴大推廣應用效果表明，采用信息化手段自動監(jiān)測、預警、評估臨床用藥風險信號，能夠較好的彌補現(xiàn)行自發(fā)報告模式的不足，實現(xiàn)“實時監(jiān)測”和“預防為主”的ADE控制模式；為大數(shù)據(jù)時代有效防范用藥風險、搭建臨床用藥風險防控平臺、減少ADE損害提供了新的應用型研發(fā)思路，同時也為臨床藥師結(jié)合藥學監(jiān)護實際需要、針對性開展重點品種主動監(jiān)測提供了高效實用的技術(shù)支撐工具。今后應繼續(xù)拓展系統(tǒng)中的ADE種類，積累更多的使用經(jīng)驗。

[1]陳超，郭代紅，薛萬國，等.住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)的研發(fā)[J].中國藥物警戒，2013，10（7）：411-414，418.

[2]朱曼，陳超，郭代紅，等.萬古霉素相關(guān)腎毒性的主動監(jiān)測研究[J].中國藥物應用與監(jiān)測，2014，11（1）：26-28.

[3]陳超，郭代紅，王東曉，等.利奈唑胺相關(guān)性血小板減少的主動監(jiān)測研究[J].中國藥物應用與監(jiān)測，2014，11（1）：22-25.

[4]裴斐，陳超，郭代紅，等.阿托伐他汀致轉(zhuǎn)氨酶異常升高的主動監(jiān)測研究[J].中國藥物應用與監(jiān)測，2014，11（1）：31-33.

[5]王偉蘭，陳超，郭代紅，等.吉西他濱相關(guān)性貧血的主動監(jiān)測研究[J].中國藥物應用與監(jiān)測，2014，11（1）：29-30.

[6]魏艷紅，邵宏，聶小燕，等.我國臨床藥師工作現(xiàn)狀與分析[J].中國新藥雜志，2011，20（9）：844-848.

[7]史濤，朱詩塔.醫(yī)院藥品不良反應計算機監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展概況[J].中國藥房，2010，21（37）：3546-3547.

[8]黎羅新，徐曉菲，項俊，等.“軍衛(wèi)一號”管理系統(tǒng)研究與應用體會[J].基層醫(yī)學論壇，2012，16（1）：114-115.

Analysis and evaluation of the active monitoring data from fi ve hospitals by ADE warning systems for hospitalized patients

GUO Dai-hong1, CHEN Chao1, MA Liang1, YONG Xiao-lan2, ZHANG Mei3, FU Gui-ying4, XIA Pei-yuan5, WEN Ai-dong6, ZHU Man1, XU Yuan-jie1(1. The PLA Adverse Drug Reaction Monitoring Center & Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. General Hospital of Chengdu Military Command of PLA, Chengdu 610083, China; 3. General Hospital of Beijing Military Command, Beijing 100700, China; 4. The 307th Hospital of PLA, Beijing 100071, China; 5. Southwest Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China; 6. Xijing Hospital, Fourth Military Medical University, Xi'an 710033, China)

Objective:Active monitoring of key categories of medicine and important event were conducted in multicenter military medical institutions. Characteristics of active monitoring, regularity and related factors about the ADE active monitoring were evaluated to improve technology for drug safety monitoring.Methods:The trained senior clinical pharmacists from fi ve pilot hospitals collected the warning data through ADE active monitoring and assessment warning systems for hospitalized patients from January to June in 2014. ADE positive cases were analyzed, classi fi ed and summarized.Results:The active monitoring positive predictive values of the four ADEs (liver damage, kidney damage, anemia, thrombocytopenia) were (78.93 ± 24.97)%, (46.45 ± 32.81)%, (46.00 ± 36.47)%, (41.27 ± 31.14)%, respectively. Because the case ruled out rate was too high and could not cover the majority of patients with medication, the rate of ADE was correspondingly high. The researchers actively monitored twenty-two pairs of expand drugs, mainly multiple drugs correspond to the one ADE, and also the one drug corresponds to multiple ADEs. The result showed that positive predictive value of expand drugs was generally higher than that of conventional drugs.Conclusion:The system has realized the "real-time monitoring" and "prevention fi rst" drug risk control mode, which provides new methods for effective prevention of clinical medicine risk and reducing ADE damage in the age of big data. As a practical tool, this system can help clinical pharmacist to actively monitor key categories of medicine more ef fi ciently.

Adverse drug event; Active monitoring; Automatic warning; Intensive monitoring

R969.3

A

1672 – 8157(2014)06 – 0368 – 04

2014-08-01

2014-10-08）

2014年度全軍后勤科研重點項目：軍隊藥品風險監(jiān)測防控技術(shù)與支撐平臺的研究

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導師，主要從事臨床藥學及藥事管理工作。E-mail：guodh301@163.com