詹奕紅，馬琪林，安星凱，魯叢霞，曲紅麗，畢 敏，童綏君

近年來，卒中發(fā)病率逐年上升，認(rèn)知功能障礙是卒中后患者的常見表現(xiàn)之一。據(jù)報道，卒中后有50%～75%的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙［1］，因而選擇合理的藥物來改善卒中后患者的認(rèn)知功能十分重要。研究發(fā)現(xiàn)選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑 (SSRIs)除了有抗抑郁作用外，還能夠作用于神經(jīng)可塑性多個環(huán)節(jié)，促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)［2］。之前一些臨床試驗提示SSRIs可促進(jìn)卒中后運動或認(rèn)知功能恢復(fù)，該作用可能獨立于抑郁狀態(tài)的改善［3－5］。艾司西酞普蘭是選擇性最強(qiáng)的 SSRIs，具有良好的耐受性和依從性。目前，國內(nèi)外對急性缺血性卒中患者早期應(yīng)用艾司西酞普蘭促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)的研究很少，因此，本研究采用隨機(jī)對照研究，觀察艾司西酞普蘭對急性缺血性卒中伴認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能恢復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2011年7月—2013年6月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性缺血性卒中患者為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)首次發(fā)生急性缺血性卒中，經(jīng)臨床及顱腦影像學(xué)檢查證實，診斷依據(jù)第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］;(2)起病5～10 d內(nèi)入組，卒中后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，蒙特利爾認(rèn)知評估量表 (Montreal cognitive assessment，MoCA)評分＜26分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)卒中后出現(xiàn)失語、意識障礙等原因不適合MoCA評價者;(2)入組前1個月已服用抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、精神類藥物或苯二氮卓艸類藥物;(3)其他包括:患者存在威脅生命的器官衰竭、骨骼肌疾病所致的嚴(yán)重殘疾、癌癥、神經(jīng)變性病如帕金森病或阿爾茨海默病。

所有患者試驗前簽署知情同意書，并且本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。最終納入急性缺血性卒中伴認(rèn)知功能障礙患者80例，運用計算機(jī)隨機(jī)數(shù)字生成器產(chǎn)生隨機(jī)序列號，將患者分配到艾司西酞普蘭組和安慰劑組，各40例。參與臨床試驗的患者、陪護(hù)、研究員均不知曉分組情況。

1.2 方法 兩組均給予常規(guī)抗血小板聚集、腦保護(hù)治療和運動康復(fù)訓(xùn)練。艾司西酞普蘭組患者加用鹽酸艾司西酞普蘭 (商品名來士普，10 mg/片，西安楊森制藥有限公司，批準(zhǔn)文號:J20050124)，每日晨口服1片。安慰劑組患者口服與鹽酸艾司西酞普蘭相同外觀和包裝的安慰劑，同樣每日晨口服1片。初次給藥均在卒中發(fā)生后5～10 d，治療90 d。

1.3 評價指標(biāo) 分別在患者入組時、治療90 d時進(jìn)行MoCA、Barthel指數(shù) (Barthel index，BI)、漢密爾頓抑郁量表 (Hamilton depression scale，HAMD)評價。MoCA包含視空間、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶和定向7個指標(biāo)，滿分30分，評分越高表示認(rèn)知功能障礙越輕。BI越高表示日常生活能力越好。HAMD評分越低表示抑郁程度越輕［7］。90 d時評定患者腦卒中后抑郁發(fā)生情況，臨床抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》 (第3版)［8］，并詳細(xì)記錄艾司西酞普蘭的不良反應(yīng)。以上的量表評估均由2位經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)后的神經(jīng)科醫(yī)生實施，并且不知曉患者的治療分組情況，不參與治療。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗;計量資料以 ()表示，組間比較采用t檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究期間，艾司西酞普蘭組有2例患者因不愿繼續(xù)參與試驗而中途退出，2例患者失訪，最終36例患者完成評定。安慰劑組1例患者因心肌梗死而死亡，2例患者失訪，最終37例患者完成評定。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡及危險因素間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 兩組治療前后MoCA評分比較 治療前兩組患者M(jìn)oCA總分及各指標(biāo)評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，艾司西酞普蘭組MoCA總分及注意、語言、延遲回憶評分均高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 兩組治療前后BI及HAMD評分比較 治療前兩組患者的BI、HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后，艾司西酞普蘭組患者的BI高于安慰劑組，而HAMD評分低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意 (P＜0.05，見表 3)。治療后，艾司西酞普蘭組 4例(11.1%)發(fā)生抑郁，安慰劑組15例 (40.5%)發(fā)生抑郁，兩組患者卒中后抑郁發(fā)生率間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.208，P ＜0.05)。

表1 安慰劑組和艾司西酞普蘭組患者一般資料比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between placebo group and escitalopram group

表2 安慰劑組和艾司西酞普蘭組治療前后MoCA評分比較 (，分)Table 2 Comparison of MoCA scores between placebo group and escitalopram group before and after treatment

表2 安慰劑組和艾司西酞普蘭組治療前后MoCA評分比較 (，分)Table 2 Comparison of MoCA scores between placebo group and escitalopram group before and after treatment

注:MoCA=蒙特利爾認(rèn)知評估量表

組別 例數(shù) MoCA總分治療前視空間治療前治療后 治療后命名治療前 治療后注意治療前2.8±0.4 3.4±0.7 4.2±0.6艾司西酞普蘭組 36 21.3±1.7 26.8±1.2 3.8±0.7 4.7±0.4 2.4±0.9 2.7±0.6 3.4±0.7 4.7±0.5 t治療后安慰劑組 37 22.0±1.8 25.4±1.3 4.1±0.9 4.5±0.5 2.4±0.8 1.542 －5.046 1.558 －1.617 －0.050 0.711 －0.548 －4.480 P值 0.128 ＜0.01 0.124 0.110 0.960 0.480 －0.585 ＜0.01組別 語言治療前值0.7 4.7±1.1 5.3±0.7艾司西酞普蘭組 1.6±0.7 2.6±0.5 1.4±0.6 1.6±0.5 3.1±0.6 4.4±0.6 4.5±0.9 5.3±0.7 t治療后安慰劑組 1.7±0.7 2.2±0.5 1.5±0.6 1.7±0.5 3.0±0.6 4.0±治療后抽象治療前 治療后延遲回憶治療前 治療后定向治療前值.779 0.408 －4.122 0.285 0.805 －0.197 －3.100 0.750 0.282 P值 0.684 0.001 0.776 0.423 0.844 0.003 0.456 0

表3 安慰劑組和艾司西酞普蘭組治療前后BI及HAMD評分比較()Table 3 Comparison of BI and HAMD scores between placebo group and escitalopram group before and after treatment

表3 安慰劑組和艾司西酞普蘭組治療前后BI及HAMD評分比較()Table 3 Comparison of BI and HAMD scores between placebo group and escitalopram group before and after treatment

注:BI=Barthel指數(shù)，HAMD=漢密爾頓抑郁量表

組別 例數(shù) BI治療前37 56.0±9.2 69.2±7.8 5.1±1.8 13.9±7.4艾司西酞普蘭組 36 53.1±7.3 74.8±9.3 5.0±1.5 6.1±3.8 t治療后安慰劑組治療后HAMD(分)治療前值0.141 0.007 0.797 ＜0.01 1.489 －2.790 0.257 5.641 P值

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 治療期間兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng);安慰劑組和艾司西酞普蘭組分別有3例 (8.1%)和7例 (19.4%)出現(xiàn)短暫的惡心、腹脹、便秘等胃腸癥狀;9例 (24.3%)和 6例(16.7%)出現(xiàn)失眠;4例 (10.8%)和5例 (13.9%)出現(xiàn)排尿困難，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率〔43.2%(16/37)與50.0%(18/36)〕比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=0.335，P=0.563)。

3 討論

卒中后認(rèn)知功能障礙是導(dǎo)致殘障的一個重要原因，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，也是導(dǎo)致死亡的一個重要預(yù)測因素［9］。研究認(rèn)為卒中后認(rèn)知功能恢復(fù)在發(fā)病后2個月內(nèi)恢復(fù)較快，2個月后繼續(xù)恢復(fù)的可能性小。因此，早期對卒中后認(rèn)知功能障礙的干預(yù)治療可能極大地降低此類疾病的負(fù)擔(dān)。之前有文獻(xiàn)報道SSRIs對老年抑郁患者的認(rèn)知功能有改善作用［10］，早期使用SSRIs治療與額葉灰質(zhì)體積增加有關(guān)［11］。近年來一些臨床研究發(fā)現(xiàn)SSRIs在卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)中起重要作用［12－13］。但是目前國內(nèi)外關(guān)于艾司西肽普蘭是否能促進(jìn)卒中患者認(rèn)知功能恢復(fù)的研究很少，臨床有效性不確切，尚需要進(jìn)一步觀察。

本研究通過設(shè)立隨機(jī)對照試驗，觀察早期使用艾司西酞普蘭對缺血性卒中患者認(rèn)知功能恢復(fù)的影響。結(jié)果顯示，治療90 d后，接受艾司西酞普蘭治療者的MoCA評分高于安慰劑組，尤其是在注意力、語言和延遲回憶方面更為明顯;BI也高于安慰劑組，而HAMD評分及卒中后抑郁發(fā)生率低于安慰劑組。另外，兩組患者藥物耐受性良好，治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。以上均提示早期給予艾司西酞普蘭治療有助于促進(jìn)急性缺血性卒中患者認(rèn)知功能恢復(fù)及日常生活能力的提高，還能改善患者情緒，預(yù)防腦卒中后抑郁的發(fā)生，而且安全性好。

艾司西酞普蘭促進(jìn)缺血性卒中后認(rèn)知功能恢復(fù)的可能機(jī)制包括:(1)神經(jīng)保護(hù)作用，Yulug［14］研究發(fā)現(xiàn)SSRIs可以對腦缺血產(chǎn)生急性神經(jīng)保護(hù)性作用，而且可以抑制炎性遞質(zhì)產(chǎn)生，減少炎性遞質(zhì)對神經(jīng)元的損害［15］。(2)促進(jìn)神經(jīng)功能重塑，SSRIs可通過復(fù)雜的信號級聯(lián)通路發(fā)揮治療作用，引起神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)水平增高，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞前體增殖，軸突芽生，新突觸形成;而且SSRIs可能直接或間接地促進(jìn)海馬神經(jīng)元新生，從而使海馬功能得以恢復(fù)，抑郁的癥狀和認(rèn)知功能障礙也得到緩解［2］。海馬在學(xué)習(xí)記憶和應(yīng)激調(diào)控中起關(guān)鍵作用，研究表明成年海馬神經(jīng)元能不斷地新生，新生的海馬神經(jīng)元可以參與學(xué)習(xí)記憶和突觸可塑性［16］。(3)抗抑郁作用，艾司西酞普蘭作為SSRIs，可通過阻滯5－HT再攝取和釋放，增強(qiáng)其傳遞而發(fā)揮抗抑郁作用，增強(qiáng)患者對治療及康復(fù)的信心與主動性，有利于促進(jìn)神經(jīng)功能的康復(fù)。

總之，早期應(yīng)用艾司西酞普蘭治療急性缺血性卒中，有利于患者認(rèn)知功能的恢復(fù)和日常生活能力的提高，可使抑郁程度明顯減輕，降低卒中后抑郁發(fā)生率，而且患者耐受性良好，不良反應(yīng)少。

1 王艷，唐強(qiáng)，李娟.腦卒中后認(rèn)知功能障礙及治療的研究進(jìn)展［J］.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2008，23(2):182－183.

2 劉霞，Djung Lilya Wati，李雷雷，等.氟西汀促進(jìn)卒中后神經(jīng)功能康復(fù)機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)教育探索，2010，9(11):1578－1580.

3 Jorge RE，Acion L，Moser D，et al.Escitalopram and enhancement of cognitive recovery following stroke ［J］.Arch Gen Psychiatry，2010，67(2):187－196.

4 Chollet F，Tardy J，Albucher JF，et al.Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke(FLAME):a randomised placebo－controlled trial［J］.Lancet Neurol，2011，10(2):123 －130.

5 王雪.腦卒中后抑郁對神經(jīng)功能康復(fù)的影響研究［J］.實用心腦肺血管病雜志，2012，20(6):1023.

6 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)科分會.各類腦血管疾病診斷要點 ［J］.中華神經(jīng)精神科雜志，1996，29(6):379－383.

7 王尚臣，李紅玲，李聰慧，等.多模式方法診斷腦卒中后抑郁的信度和效度檢驗 ［J］.疑難病雜志，2011，10(11):824.

8 中華醫(yī)學(xué)會精神科分會.中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)［M］.3版.濟(jì)南:山東科學(xué)出版社，2001:87－89.

9 Knopman DS，Rocca WA，Cha RH，et al.Survival study of vascular dementia in Rochester［J］.Minnesota Arch Neurol，2003，60(1):85－90.

10 梁業(yè)飛.腦卒中后焦慮狀態(tài)與抑郁狀態(tài)的藥物治療 ［J］.實用心腦肺血管病雜志，2012，20(2):290.

11 Lavretsky H，Roybal DJ，Ballmaier M，et al.Antidepressant exposure may protect against decrement in frontal gray matter volumes in geriatric depression［J］.J Clin Psychiatry，2005，66(8):964－967.

12 林康，陳明磊.老年性缺血性腦卒中后抑郁干預(yù)治療對神經(jīng)功能恢復(fù)的療效分析［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，17(5):618－620.

13 李俊玲，牟凱.中西醫(yī)結(jié)合治療腦卒中后抑郁的療效觀察［J］.實用心腦肺血管病雜志，2013，21(5):57.

14 Yulug B.Neuroprotective treatment strategies for poststroke mood disorders:a minireview on atypical neuroleptic drugs and selective serotonin re－uptake inhibitors［J］.Brin Res Bull，2009，80(3):95－99.

15 Lim CM，Kim SW，Park JY，et al.Fluoxetine affords robust neuroprotection in the postischemic brain via its anti－ inflammatory effect［J］.J Neurosci Res，2009，87(4):1037－1045.

16 Drapeau E，Mayo W，Aurousseau C，et al.Spatial memory performances of aged rats in the water maze predict levels of hippocampal neurogenesis［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2003，100(24):14385－14390.