張靜，趙茹，叢洪良，肖健勇，李作成，張迎怡，胡越成，曹路，李曦銘，鄭君毅，周津

高敏C反應(yīng)蛋白與易損斑塊相關(guān)性的iMAP-血管內(nèi)超聲研究*

張靜，趙茹，叢洪良，肖健勇，李作成，張迎怡，胡越成，曹路，李曦銘，鄭君毅，周津

目的：通過iMAP-血管內(nèi)超聲（iMAP-IVUS）分析動(dòng)脈粥樣硬化斑塊成分，探討高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）與易損斑塊間的相關(guān)性。

方法：連續(xù)篩選于我院心內(nèi)科住院治療，需接受擇期冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影（CAG）或經(jīng)皮冠脈支架置入術(shù)并完成血管內(nèi)超聲（IVUS）的急性冠脈綜合征（ACS）患者189例，所有患者于入院時(shí)檢測hs-CRP，根據(jù)hs-CRP水平將患者分為兩組：低水平組：hs-CRP ≤3 mg/L；高水平組：hs-CRP＞3 mg/L，分析兩組患者CAG及IVUS影像學(xué)結(jié)果。

結(jié)果：①與低水平組患者相比，高水平組患者有更高的白細(xì)胞、肌酐、肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）及B型利鈉肽（BNP）水平（P＜0.05），其hs-CRP及超敏肌鈣蛋白（cTnI）顯著高于低水平組（P＜0.01）。②高水平組患者病變含有較少的鈣化成分（P=0.002）、更多的壞死核心（P＜0.001）及更高的薄纖維帽斑塊（TCFA）發(fā)生率（P=0.003）。③hs-CRP是TCFA的獨(dú)立預(yù)測因子（比值比：2.457，95%CI：1.34～4.49，P=0.003）。

結(jié)論：經(jīng)iMAP-血管內(nèi)超聲證實(shí)，hs-CRP與ACS患者易損斑塊有良好的相關(guān)性，可作為預(yù)測易損斑塊的炎性標(biāo)志物。

高敏C反應(yīng)蛋白；易損斑塊；血管內(nèi)超聲

Methods: A total of 189 ACS patients who received elective CAG, PCI and IVUS in our hospital were analyzed. The hs-CRP level was examined at admission and the patients were divided into 2 groups. Low hs-CRP (≤3 mg/L) group, n=117 and High hs-CRP (>3 mg/L) group, n=72. The CAG, IVUS imaging and hs-CRP levels were compared between 2 groups.

Results: Compared with Low hs-CRP group, the High hs-CRP group presented significantly increased WBC, serum creatinine, creatine kinase MB (CK-MB), BNP and cardiac troponin I (cTnI), all P<0.05. The plaques in High hs-CRP group had less calcif i cation (P=0.002), more necrosis in the core (P＜0.001) and more frequency of thin-cap fi broatheroma (TCFA) (P=0.003). hs-CRP was an independent predictor of TCFA (OR=2.457, 95% CI 1.34-4.49, P=0.003) .

Conclusion: IVUS indicated that hs-CRP is obviously related to vulnerable plaque component in ACS patients and it could be used as the inf l ammatory biomarker for vulnerable plaques.

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:252.)

急性冠狀動(dòng)脈（冠脈）綜合征患者出現(xiàn)急性冠脈事件主要取決于冠脈內(nèi)粥樣斑塊的易損性，而非冠脈病變的狹窄程度。在急性冠脈綜合征發(fā)生過程中，強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷，斑塊的破裂及更為廣泛的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致決定性的臨床后果。許多研究表明C反應(yīng)蛋白的升高與急性冠脈綜合征患者的斑塊破裂有關(guān)。iMAP -血管內(nèi)超聲（iMAP-IVUS）是一種新的血管內(nèi)超聲后處理技術(shù)，能夠提供更多斑塊組成成分及形態(tài)學(xué)信息，識別不同類型的斑塊。已有研究表明C反應(yīng)蛋白與iMAP-IVUS下的壞死核心有良好的相關(guān)性。但由于iMAP-IVUS的軸向分辨率大約為200 μm，不能檢測到≤65 μm的薄纖維帽，因此對于薄纖維帽斑塊（thin-cap fibroatheroma ,TCFA）容易漏診，因此結(jié)合炎癥標(biāo)志物及影像學(xué)技術(shù)提高易損斑塊的檢出率成為近年來國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。本研究的目的即通過iMAP-IVUS對斑塊成分進(jìn)行分析，結(jié)合影像學(xué)探討高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）可否作為反映斑塊易損性的指標(biāo)。

1 資料與方法

對象： 連續(xù)篩選 2011-05至2013-03住院接受擇期冠脈造影（ coronary angiography, CAG）并完成血管內(nèi)超聲檢查的急性冠脈綜合征患者189例，男130例,女59 例,年齡（ 61.69±10.37）歲。所有患者入院時(shí)留取3 ml靜脈血，采用免疫比濁法測定hs-CRP,并根據(jù)hs-CRP水平將患者分為兩組：低水平組：hs-CRP≤3.00 mg/L；高水平組：hs-CRP＞3 mg/L。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合 2007 年中國“不穩(wěn)定性心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死診斷與治療指南”[1]以及2008 年“推薦在我國采用的心肌梗死全球統(tǒng)一定義”[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性感染、左心室射血分?jǐn)?shù)小于35%、心原性休克、嚴(yán)重肝腎功能不全、結(jié)締組織疾病、嚴(yán)重成角或彎曲病變等復(fù)雜病變致超聲導(dǎo)管不能通過者。所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。

冠脈造影檢查及圖像分析：應(yīng)用 Philips FD20單向X線球管心血管攝影機(jī)及數(shù)字成像系統(tǒng),常規(guī)經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈穿刺插入6F造影導(dǎo)管,依次行左、右冠脈造影。罪犯病變及相關(guān)圖像分析由2位有經(jīng)驗(yàn)的心血管介入醫(yī)生共同完成，最后得出一致結(jié)論。

iMAP-IVUS檢查與分析：所有患者在進(jìn)行冠脈造影后進(jìn)行血管內(nèi)超聲檢查，使用美國波士頓科學(xué)公司的iLab 超聲診斷儀以及 Atlantis SR Pro 冠脈超聲成像導(dǎo)管，直徑為3.6F，頻率為40 MHz。自動(dòng)回撤裝置將導(dǎo)管以0.50 mm/s速度回撤，同時(shí)采集影像數(shù)據(jù)，錄盤分析。利用QIvus iMap Basic Viewer 2.1軟件構(gòu)建組織圖像，測定病變血管外彈力膜橫截面積，管腔橫截面積，斑塊負(fù)荷及每種成分在斑塊中所占比例，以評價(jià)靶病變的斑塊性質(zhì)。血管內(nèi)橫斷面積狹窄率超過40%、壞死組織超過10%、且靠近管腔的斑塊定義為TCFA，即易損斑塊。在iMAPIVUS成像中，采用不同的顏色表示不同的斑塊成分：纖維（Fibrotic）斑塊用綠色表示，主要由膠原纖維和代表炎癥反應(yīng)的巨噬細(xì)胞組成，很少或者幾乎沒有脂質(zhì)成分；脂質(zhì)（Lipidic）斑塊用黃色表示，主要由脂質(zhì)聚集物組成,幾乎沒有壞死核心和膽固醇結(jié)晶；壞死（Necrotic）斑塊用紅色表示，主要由壞死細(xì)胞、死亡淋巴細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的殘留物所形成的脂質(zhì)池組成,幾乎沒有膠原纖維，細(xì)胞基質(zhì)紊亂，穩(wěn)定性差，少量鈣化主要是死亡細(xì)胞的殘留物或者是斑塊內(nèi)出血的結(jié)果；鈣化（Calcified）斑塊用藍(lán)色表示，主要由致密的鈣化晶體組成。圖1

圖1 偏心性斑塊iMAP-血管內(nèi)超聲圖像 A：普通血管內(nèi)超聲圖 B：iMAP-血管內(nèi)超聲圖

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；組間采用方差分析；計(jì)量數(shù)據(jù)采用表示，組間均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn)；二分類變量采用Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

一般資料：兩組受試者性別、年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病、甘油三酯、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P＞0.05）；高水平組患者h(yuǎn)s-CRP、白細(xì)胞、肌酐、肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）、B型利鈉肽（BNP）水平及超敏肌鈣蛋白（cTnI）均高于低水平組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表1

表1 兩組患者基本臨床資料

表1 兩組患者基本臨床資料

注：低水平組：高敏C反應(yīng)蛋白≤3.00 mg/L 高水平組：高敏C反應(yīng)蛋白＞3 mg/L

白細(xì)胞計(jì)數(shù)(1012/L)低水平組 117 (78/39) 61.47±10.39 62/52.99 72/61.54 24/20.51 1.15±0.78 7.18±1.77高水平組 72 (52/20) 62.06±10.41 37/51.39 46/63.89 15/20.83 8.90±8.05 8.09±1.67 P值 0.423 0.707 0.830 0.746 0.958 ＜0.001 0.001組別 甘油三酯(mmol/L)組別 例數(shù) (男/女) 年齡(歲)吸煙(例/%)高血壓(例/%)糖尿病(例/%)高敏C反應(yīng)蛋白(mg/L)超敏肌鈣蛋白(ng/ml)低水平組 1.87±1.33 4.40±1.17 2.52±0.91 72.85±19.63 24.92±41.70 71.76±112.29 2.00±7.49高水平組 1.70±0.90 4.50±1.04 2.61±0.80 81.12±18.42 76，21±154.09 149.539±218.85 8.89±15.94 P值 0.313 0.577 0.459 0.004 0.007 0.006 0.001總膽固醇(mmol/L)低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)肌酐(μ mol/L)肌酸激酶MB同工酶(U/L) B型利鈉肽(pg/ml)

兩組患者冠脈造影結(jié)果比較：兩組患者病變支數(shù)、罪犯血管及病變部位比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表2

表2 兩組患者病變支數(shù)、罪犯血管及病變部位比較[例（%）]

兩組患者罪犯血管iMAP-IVUS結(jié)果比較：兩組患者冠脈最狹窄處外彈力膜面積、管腔面積及斑塊負(fù)荷無組織學(xué)差異。高水平組患者較低水平組患者鈣化斑塊少（P=0.002），有更多的壞死核心（P＜0.001）；且有更高的TCFA發(fā)生率（低水平組38% vs 高水平組42%，P=0.003），兩組患者冠脈最小管腔、最小管腔斑塊面積成分比較詳見表3。通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，hs-CRP是TCFA的獨(dú)立預(yù)測因子（比值比2.457，95%可信區(qū)間1.34～4.49，P=0.003）。

表3 兩組患者iMAP-血管內(nèi)超聲比較

表3 兩組患者iMAP-血管內(nèi)超聲比較

注：低水平組：高敏C反應(yīng)蛋白≤3.00 mg/L 高水平組：高敏C反應(yīng)蛋白＞3 mg/L

斑塊負(fù)荷（%）低水平組 117 11.24±1.68 4.45±1.30 61.02±7.25高水平組 72 11.44±1.68 4.33±1.46 62.78±8.30 P值 0.436 0.558 0.127組別 例數(shù)冠脈最小管腔外彈力膜面積（mm2）管腔面積（mm2）壞死斑塊(mm2)低水平組 4.45±0.54 1.42±0.32 0.23±0.17 0.67±0.30高水平組 4.64±0.58 1.40±0.29 0.17±0.11 0.90±0.45 P值 0.030 0.589 0.002 ＜0.001組別冠脈最小管腔斑塊面積成分纖維斑塊(mm2)脂質(zhì)斑塊(mm2)鈣化斑塊(mm2)

3 討論

炎癥與冠脈粥樣硬化關(guān)系的研究始于上個(gè)世紀(jì)90年代，大量的基礎(chǔ)和臨床研究均證實(shí)炎癥在動(dòng)脈硬化的形成、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中起著至關(guān)重要的作用,而易損斑塊的形成與炎癥有明顯關(guān)系[3]。C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,健康人血清中含量極微，炎癥反應(yīng)時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，被激活的單核細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎性細(xì)胞因子，刺激肝臟加速合成CRP[4]。目前，CRP被認(rèn)為是炎癥標(biāo)志物中預(yù)測冠脈事件的最強(qiáng)指標(biāo),可反映斑塊的炎性活動(dòng)情況，預(yù)測斑塊破裂的危險(xiǎn)[5],并可以提高冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子的預(yù)測價(jià)值[6]。

CRP水平與冠脈斑塊的形態(tài)有關(guān)，病理學(xué)研究表明，CRP在斑塊中沉積，隨著斑塊增大，CRP沉積增多，在炎癥細(xì)胞浸潤區(qū)域特別是壞死斑塊邊緣，CRP反應(yīng)強(qiáng)烈[7]。使用高敏感的檢測方法測得的hs-CRP，能全面、靈敏地反映患者的炎癥及組織損傷等的存在和程度,因此是目前臨床反映炎癥狀

態(tài)的最好指標(biāo)。本研究按照患者h(yuǎn)s-CRP水平將患者分為兩組，hs-CRP≤3 mg/L者為低水平組，hs-CRP＞3 mg/L者為高水平組。經(jīng)血管內(nèi)超聲證實(shí)高水平組患者斑塊中鈣化成分較少，壞死核心較多,且有更高的TCFA發(fā)生率。其機(jī)制可能為：CRP在動(dòng)脈粥樣硬化致病過程中沉積在動(dòng)脈壁內(nèi)，并可與其配體結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量終末攻擊復(fù)合物和終末蛋白C5b-9，損傷平滑肌細(xì)胞、促進(jìn)脂質(zhì)沉積[8]，增加斑塊不穩(wěn)定性；CRP還可誘導(dǎo)組織因子表達(dá)[9]，在炎癥介質(zhì)損傷組織時(shí)，組織因子啟動(dòng)外源性凝血途徑產(chǎn)生凝血酶，促進(jìn)血小板聚集，從而導(dǎo)致冠脈血栓形成、冠脈事件發(fā)生[10]；CRP提高人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)纖溶酶原激活物抑制劑-1[11]，后者抑制纖維蛋白溶解，促進(jìn)血栓形成；此外，CRP還可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子表達(dá)，并通過刺激效應(yīng)細(xì)胞合成釋放基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）降解斑塊表面纖維帽等途徑增加斑塊的不穩(wěn)定性[12]。

研究發(fā)現(xiàn)，冠脈病變部位的炎性反應(yīng)先于心血管事件之前，CRP水平與冠脈粥樣硬化的存在和嚴(yán)重性有明顯相關(guān)性[13]。急性冠脈綜合征患者CRP持續(xù)升高預(yù)示著死亡的危險(xiǎn)性增加，所以在臨床中如果發(fā)現(xiàn)患者血清CRP升高應(yīng)引起足夠重視。

血管內(nèi)超聲顯像可準(zhǔn)確地顯示冠脈管腔的大小和形態(tài)、管壁的解剖結(jié)構(gòu)和斑塊的特征。血管內(nèi)超聲與病理研究表明，兩者對斑塊的檢測有很好的相關(guān)性?；谏漕l技術(shù)的血管內(nèi)超聲頻普分析iMAP-IVUS是一種新的血管內(nèi)超聲后處理技術(shù)，它可以提供更多冠脈粥樣硬化斑塊的組成成分和形態(tài)學(xué)信息，根據(jù)不同組織的射頻頻譜數(shù)據(jù)重建圖像，提供類似于病理學(xué)的組織影像，從而識別不同類型的斑塊，為冠心病患者的治療分層提供更好的證據(jù)。

Li等[14]等發(fā)現(xiàn)纖維帽的厚度與血漿生物標(biāo)志物水平呈負(fù)相關(guān)，hs-CRP濃度是TCFA最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測因子。Sánchez-Elvira等[15]通過虛擬組織學(xué)血管內(nèi)超聲及光學(xué)相干斷層成像（OCT）證實(shí)hs-CRP水平較高的患者具有更大面積的壞死核心。本研究結(jié)果提示，高水平組患者有更高的薄纖維帽發(fā)生率（P=0.003），且hs-CRP是TCFA的獨(dú)立預(yù)測因子，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致。

易損斑塊的破裂多無先兆和前驅(qū)癥狀，難以識別。利用高分辨率成像技術(shù)了解局部病變的病理學(xué)情況，再結(jié)合全身標(biāo)記物鑒別及判斷斑塊易損性可能更具臨床意義。由于本研究樣本量小且為回顧性研究，確切結(jié)論仍需大樣本多中心臨床觀察進(jìn)一步證實(shí)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì), 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南. 中華心血管病雜志, 2007, 35: 295-304.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì), 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 推薦在我國采用心肌梗死全球統(tǒng)一定義. 中華心血管病雜志, 2008, 36: 867-869.

[3] 李建軍. 炎癥標(biāo)志物與急性冠狀動(dòng)脈綜合征. 中國循環(huán)雜志, 2012, 27: 163-164.

[4] Gupta NK, de Lemos JA, Ayers CR, et al. The relationship between C-reactive protein and atherosclerosis differs on the basis of body mass index：the Dallas Heart Study. JACC, 2012, 60: 1148-1155.

[5] 劉梅林, 梁文奕. 高敏C-反應(yīng)蛋白在冠心病患者診治中的臨床意義. 中國循環(huán)雜志, 2012, 27: 165-167.

[6] Martins OM, Fonseca VF, Borges I, et al. C-Reactive protein predicts acute myocardial infarction during high-risk noncardiac and vascular surgery. Clinics (Sao Paulo), 2011, 66: 773-776.

[7] Zhang YX, Cliff WJ, Schoefl GI, et al. Coronary creactive protein distribution its relation to development of atheroclerosis. Atherosclerosis, 1999 , 145: 375-379.

[8] Torzewski J, Tovzewski M, Bowyer DE, et al. C-reactive protein frequently colocalizes with the teminal complement complex in the intima of early atherosclerotic cessions of human coronary arteries. Artheriosder Thromb Vasc Biol, 1998, 18: 1386-1392.

[9] Cirillo P, Golino P, Calabrò P, et al. C-reactive protein induces tissue factor expression and promotes smooth muscle and endothelial cell prolifeation. Cardiovasc Res, 2005, 68: 47-55.

[10] Stmkova S . Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulationdependent inflammation and inflammation-dependent. Front Biosci, 2006, 11: 59-80

[11] Devar S, Xu DY, Jiala l1, et a1. C-reactive portein increases plasminogen activator inhibitor-1expression and activity in human aortic endothelial cells: implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis. Circulation, 2003, 107: 398-404.

[12] Gawaz M, Langer H, May AE. Platelets in inflammation and atherogenesis. J Clin Invest, 2005, 115: 3378-3384.

[13] 王顯, 胡大一, 楊士偉, 等. 冠狀動(dòng)脈斑塊形態(tài)學(xué)與血漿炎癥介質(zhì)的關(guān)系. 中華內(nèi)科雜志, 2008, 47: 27-30.

[14] Li QX, Fu QQ, Shi SW, et al. Relationship between plasma inflammatory markers and plaque fibrous cap thickness determined by intravascular optical coherence tomography. Heart, 2010, 96: 196-201.

[15] Sánchez-Elvira G, Coma-Canella I, Artaiz M, et al. Characterization of coronary plaques with combined use of intravascular ultrasound, virtual histology and optical coherence tomography. Heart Int, 2010, 5: e12.

Assessment for the Relationship Between hs-CRP and Vulnerable Plaques in Patients With Acute Coronary Syndrome by Intravascular Ultrasound

ZHANG Jing, ZHAO Ru, CONG Hong-liang, XIAO Jian-yong, LI Zuo-cheng, ZHANG Ying-yi, HU Yue-cheng, CAO Lu, LI Xi-ming, ZHENG Jun-yi, ZHOU Jin.
Graduate School of Tianjin Medical University, Tianjin (300070), China

Objective: To assess the relationship between high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and vulnerable plaques in patients with acute coronary syndrome (ACS) by intravascular ultrasound (IVUS).

High sensitivity C-reactive protein; Vulnerable plaques; Intravascular ultrasound

2013-08-27）

（編輯：梅平）

天津市衛(wèi)生局課題（2010KZ63）

300070 天津市，天津醫(yī)科大學(xué)研究生院 （張靜）；天津市胸科醫(yī)院（趙茹、叢洪良、肖健勇、李作成、張迎怡、胡越成、曹路、李曦銘、鄭君毅、周津）

張靜 碩士研究生 主要從事心血管臨床研究 Email: 472204408@163.com 通訊作者：趙茹 Email：heart6207@sina.com

R541

A

1000-3614（2014）04-0252-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.04.004